Recombinat FGF21-Fc fusion Protein(Ampsource Biopharma)

作者：西北哽 医药板块似乎又找到一点感觉。原本好多人都在说，6月季度末机构调仓，恰巧选中低估的医药板块，这才在前几天拉起一轮。 但到了今天，市场口风完全变了，喊出的新口号是： ▌“上半年光宗，下半年药祖！” 在一片涨势之中，此前并不引人关注的海南海药冲上了医药热度榜的头名：7天5板，从股价历史底部走出了一轮反弹。 6月24日，海南海药放了消息：肝纤维化创新药氟非尼酮胶囊完成II期临床试验，III期研究正按计划推进。 此前海南海药披露过，氟非尼酮III期临床大致在2025年下半年启动。扳扳手指头算算日子，现在应当是能看到一些结果了。24日异波消息发布前，海南海药的股价在近3年的底部连续拉起两个涨停，表明当时应该有资金在押注。 （海南海药近期股价走势） 氟非尼酮胶囊这个品种海南海药是与中南大学联合开发的1.1类新药，属于国外肺纤维化新药吡非尼同的me-better品种，改做肝纤维化适应症。这个管线其实难度很大，因为目前世界上还没有公认的、能治疗肝纤维化的药物。 如果海南海药率先突破，那将是世界级的品种。 去年2月，氟非尼酮被CDE纳入突破性治疗名单。按照一般原则，获得突破性疗法认定后可以在II期临床完成后申请“附条件上市”。海南海药在公告中还未提到要NDA，多少令人有点意外。不过，氟非尼酮这个品种还是相当可圈可点的。 还有没有人记得，去年医药板块疯涨的几家公司：做乙肝新药的广生堂、做血友病新药的舒泰神、做痛风新药的一品红……比起biotech企业砸重金追逐的抗癌、自免赛道，这些新药没有那么多临床数据的可解读，没有那么多统计学要学。但是它们有个共同的特点： ▌圈外资金看得懂！ 如今的海南海药，让人联想起去年那一批医药龙头。 1、 肝纤维化是肝硬化的前奏。目前的医疗条件，一旦进展到肝硬化神仙难治。所以必须在纤维化阶段就把进展控制住，甚至逆转肝纤维化。 当然，这只是理想状况。其实现在没有任何一种药能100%逆转肝纤维化，一些常规的疗法能实现40%的患者纤维化程度减轻，就已经很不错了。 最难办的是，两类不同的肝纤维化：病毒感染和肥胖，治疗方案还不一样。 很多人知道肥胖会导致脂肪肝。其实轻度的脂肪肝是可逆的，但如果进展到严重且进行性的脂肪肝，也就是MSAH，就是肝不可逆转的损伤了。2016年时，名古屋大学川岛启挥做过研究，全球范围内MSAH发病率是3-5%。 脂肪肝导致的纤维化分为F0到F4五个级别：F0基本没有，F1是最轻度的，F4直接就是肝硬化。确诊MASH时，80%-90%的患者已经是F1级别的肝纤维化；25%左右的MASH患者会在15年内进展到肝硬化。 按照20%的MASH患者进展为成F2、F3级别的肝纤维化推算，中国亟需治疗的MASH患者总数大约1400万人。 （摘自MDPI特刊《慢性肝病》，2024年6月，AI翻译） 不算少了是吧？但是，乙肝感染导致的肝纤维化问题更严重。 中国乙肝病毒感染者大约7000万。乙肝目前是无法治愈的疾病，其中约四分之一将进展为肝纤维化，也就是说， ▌乙肝相关的肝纤维化患者约2000万。 而且，两种肝纤维化面临完全不同的治疗环境： MASH属于“富贵病”，虽然患者人数略少一些，但药企间新药研发竞争激烈。除了几款GLP-1药物之外，还有不少全新靶点药物在研，如众生药业的ZSP1601是一款PDE抑制剂；正大天晴的TQA2225是一款长效FGF21融合蛋白；海思科的HSK31679则是THR-β激动剂。 创新药企投入重金，从不同角度研发MASH药物，背后动因不难理解。肥胖率增长后，MASH发病率自然会提高，这一领域增量市场空间很大。 相对而言，开发乙肝相关纤维化新药的企业就很少了。目前常用中药+抗病毒药物的疗法。福瑞医疗的复方鳖甲软肝片去年销售额2.88亿元，百洋医药的扶正化瘀片去年可能已经超过7亿元。这两款是目前治疗肝纤维化的常用药。 （抗乙肝纤维化药物市场份额，数据来源：药智网） 海南海药正在开展III期临床的氟非尼酮胶囊，就是治疗乙肝相关纤维化的创新化药，目前市面上还没有类似创新药物上市。海南海药这个品种应当说是 ▌一只脚踏在“神药”进阶之路上！ 2、 接下来的问题就是：海南海药的氟非尼酮胶囊能不能接得住这泼天富贵？ 2024年8月时，海南海药曾披露氟非尼酮胶囊的II期中期数据。当时临床试验应当才进行到一半，但独立数据监查委员会就建议停止受试者入组。没别的原因，只是因为 ▌数据太好！ 2025年5月25日，海南海药公布的投资者关系活动记录表显示：氟非尼酮II期临床中期分析入组156人，经48周后纤维化Ishak评分减少至少1分的患者占55.6%，也就是逆转率达到55.6%。 这里的Ishak评分类似于评价MASH肝纤维化所用的metavir评分体系，也就是F几的那个。只不过Ishak标准更细化一些，大意是差不多的。 当时的55.6%指的是所有参与临床试验患者的整体逆转率，其中包括了约一半的安慰剂组患者。临床上仅用抗病毒药物也会一定几率的纤维化逆转，大约25%左右。所以，做个简单的算术题就能知道，如果单独统计氟非尼酮组的逆转率， ▌可能会高达80%以上！ 难怪数据监查委员会当时直接喊停，认为试验不用再做了。 逆转率80%左右是个什么概念呢？这么对比：复方鳖甲软肝片官方记载的数据，联用恩替卡韦治疗1年半，逆转率为55.9%；5年累积逆转率76.7%。扶正化瘀系列产品也做过类似研究，单药治疗6个月逆转率52%；联用恩替卡韦48周逆转率64.6%。 这两款中成药已经是国内抗肝纤维化的王牌产品，逆转率也算比较可观了，能想象，如果临床上有疗效更好的药物会是怎样的市场局面。 乙肝丙肝等肝传染病一向是中国最关注的疾病。2018年时，吉利德的“丙肝神药”丙通沙甚至在没有进入国家医保的情况下，直接被列入基本药物目录，迅速在全国基层推广使用。可见中国肝传染病防治的急迫情势。 氟非尼酮已经获得突破性疗法资格，又是填补临床空白的品种，上市过程和市场推广或许也会和丙通沙一样“不走寻常路”。 当然，这个赛道不可能只有海南海药一家在抢。 北京有一家专门从事器官纤维化创新药开发的康蒂尼药业，在纳斯达克上市。去年美国肝病学年会上，康蒂尼披露了自研的乙肝肝纤维化新药羟尼酮III期临床顶线结果：经52周治疗，逆转率为52.85%。这是目前披露III期临床结果的乙肝抗纤维化创新药最好数据。 如果海南海药的氟非尼酮III期能拿出更好的疗效数据，理应获得学界和市场更多关注。 至于乙肝抗纤维化创新药的市场预期，在这里就不按计算器了，有兴趣的读者可以自行推算。总之这个治疗领域足够大，是支撑得起一款明星药物的，值得期待。返回搜狐，查看更多

摘要：历经数十年探索与多次失败，代谢相关脂肪性肝炎（MASH/NASH）治疗领域终于迎来历史性突破。随着首款创新药获批上市，一个曾被视作“研发黑洞”的百亿美元市场正被点燃。本文将深入解析这一疾病背后的巨大临床需求、颠覆性疗法的科学原理，以及国内外药企竞相角逐的新格局。一、从“无药可治”到“首款获批”：MASH/NASH治疗迎来分水岭 长期以来，代谢相关脂肪性肝炎（MASH，原称NASH）因其复杂的发病机制和缺乏有效的治疗手段，被视为肝病领域的“沉默杀手”和药物研发的“黑洞”。然而，这一局面在2024年被彻底打破。 2024年3月14日，美国FDA加速批准了Madrigal Pharmaceuticals公司的Resmetirom（商品名：Rezdiffra）上市，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎成人患者。这是全球首款获批专门治疗MASH的创新药物，标志着该领域从“无药可治”正式迈入“有药可医”的新时代。二、认识MASH/NASH：一个被严重低估的全球健康负担 MASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中更严重的阶段，其病理特征包括超过5%的肝细胞脂肪变性、合并小叶炎症和肝细胞气球样变性，可伴或不伴肝纤维化。该疾病难以自发缓解，并可能逐步进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝细胞癌。 诊断金标准与巨大需求缺口： 目前，确诊MASH仍需依赖有创的肝脏活检，以在组织学上证实脂肪变性、炎症和肝细胞膨胀1。尽管存在FIB-4指数等无创筛查模型，但准确诊断仍是临床挑战。这背后对应的是一个极其庞大的患者群体。 惊人的流行病学数据： 据弗若斯特沙利文报告预测：全球 ：NASH患病人数将从2020年的3.5亿人增长至2030年的4.9亿人。中国 ：患病人数将从2020年的约3870万人增长至2030年的5550万人。 与之对应的市场规模更是呈现指数级增长潜力：全球 NASH药物市场规模预计将从2020年的19亿美元飙升至2030年的322亿美元。中国 相关市场规模预计将从2020年的7亿元增长至2030年的355亿元。三、研发破冰：多靶点疗法竞相涌现，打破研发僵局 MASH的发病机制涉及肝脏脂肪代谢、炎症和纤维化等多个复杂过程，因此药物研发也主要围绕这些通路展开。过去几年，多个靶点药物接连传出积极临床数据，彻底扭转了该领域的悲观情绪。1. 先行者的挫折：奥贝胆酸的两次“闯关”失败 作为MASH研发领域的元老，Intercept公司的奥贝胆酸（FXR激动剂）曾备受瞩目。但其研发历程坎坷：2019年 ：基于中期分析数据首次提交上市申请，因疗效获益不确定和明显的安全性问题（如高剂量组瘙痒发生率高达51%）被FDA拒绝。2023年 ：再次提交申请后，FDA发出完整回应函（CRL）再次拒绝，要求提供更长期的临床结果数据1。这一案例凸显了MASH药物研发对疗效和安全性平衡的极高要求。2. 破局者：THR-β激动剂率先撞线 甲状腺激素受体β（THR-β）在肝脏中高表达，能调节脂代谢、促进脂肪酸分解和改善线粒体功能，是针对MASH的理想靶点1。 Resmetirom（Rezdiffra） 的成功获批，正是基于其III期MAESTRO-NASH研究的积极数据。该药物是一款口服THR-β选择性激动剂，其获批标签显示，针对F2/F3期患者，无需活检即可使用，每日口服一次，且无黑框警告，年治疗费用约为47,400美元。它的成功验证了THR-β靶点的治疗潜力。3. 后来者的强劲攻势：GLP-1类药物跨界“降维打击” 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在减肥和糖尿病领域大获成功后，正在MASH领域展现出惊人潜力。2022-2023年，多项临床研究捷报频传： 药物（公司） 靶点机制 关键临床数据亮点司美格鲁肽 （诺和诺德） GLP-1R激动剂 II期研究显示，治疗48周后，49% 的患者肝脏脂肪变性减少≥30%，显著高于安慰剂组（13%）。替尔泊肽 （礼来） GIP/GLP-1双受体激动剂 II期SYNERGY-NASH研究显示，最高剂量组 73.9% 的患者实现MASH消退且纤维化无恶化（安慰剂组13%）。Retatrutide （礼来） GIP/GLP-1/GCG三靶点激动剂 NAFLD亚组研究显示，8mg和12mg剂量治疗下，患者平均相对肝脏减脂率 >80%，>85% 的患者肝脏脂肪变性消失。Efinopegdutide （默沙东） GLP-1/GCGR双重激动剂 IIa期头对头研究显示，24周后肝脏脂肪水平降低 72.7%，优于司美格鲁肽的42.3%。4. 其他重要潜力靶点FGF21类似物 ：Akero公司的Efruxifermin在IIb期研究中显示出优异的抗纤维化效果，96周数据积极。PPAR激动剂 ：Inventiva公司的Lanifibranor（泛PPAR激动剂）已获FDA突破性疗法认定，并与正大天晴达成合作1。印度已有同类药物Saroglitazar获批。FASN抑制剂 ：歌礼制药的ASC40（Denifanstat）在IIb期研究中达到双重主要终点，计划2024年下半年启动III期临床。四、中国力量：本土药企全面布局，竞逐黄金赛道 面对巨大的市场潜力，中国药企早已积极布局，研发管线覆盖多个主流及新兴靶点。 公司 重点在研药物 靶点/机制 研发阶段（中国） 特点/进展中国生物制药/正大天晴 拉尼兰诺 (Lanifibranor) PPARα/γ/δ激动剂 III期临床 从Inventiva授权引进，布局全球III期 AP025 (TQA2225) FGF21-Fc融合蛋白 II期临床 全球首款进入临床的全人源长效FGF21融合蛋白歌礼制药 ASC40 (Denifanstat) FASN抑制剂 II期临床（全球IIb完成） IIb期达到主要终点，抗纤维化效果显著 ASC41 THR-β激动剂 II期临床 12周治疗使肝脏脂肪平均减少68.2%，降脂效果显著众生药业 ZSP1601 PDE抑制剂 III期临床 已进入III期阶段海思科 HSK31679 THR-β激动剂 II期临床 进入二期临床阶段 此外，包括信达生物、恒瑞医药、博瑞医药等在内的多家公司也在开发GLP-1相关多靶点药物，意图在这一热门赛道分一杯羹五、未来展望：联合疗法与精准医疗成趋势 首款药物的获批仅仅是故事的开始。当前MASH治疗领域呈现以下趋势：联合疗法成探索方向 ：鉴于MASH的多重病理机制，不同作用机制的药物联用（如代谢调节剂+抗纤维化药物）有望实现协同增效，并可能减少单药高剂量带来的副作用。例如，Inventiva正在探索Lanifibranor与SGLT2抑制剂的联合疗法。无创诊断技术至关重要 ：随着药物获批，如何精准、无创地诊断和分期患者，并监测疗效，将成为市场放量的关键。这为无创检测技术（如弹性超声、生物标志物）带来了发展机遇。市场竞争日趋激烈 ：随着THR-β、GLP-1、FGF21等多个路径被验证，未来几年将有更多药物上市，市场竞争格局将快速形成，疗效、安全性、便利性和价格将成为核心竞争要素。 结语 从屡屡受挫到首药获批，MASH/NASH治疗领域终于迎来了黎明。这不仅为全球数亿患者带来了新的希望，也开启了一个规模高达数百亿美元的全球医药市场新蓝海。随着国内外药企在多个技术路径上的持续深耕，未来有望涌现出更多疗效更优、安全性更好的治疗方案，最终改变这一慢性肝病的治疗范式。对于生物医药行业而言，一条新的黄金赛道已然铺就，竞逐的号角刚刚吹响。 免责声明：本文内容基于公开的券商研究报告整理分析，旨在进行行业信息交流，不构成任何投资建议。市场有风险，决策需谨慎。