Semorinemab

一、基本信息 项目 内容 标题 The evolving landscape   of Alzheimer’s disease therapy: From Aβ to tau（阿尔茨海默病治疗的演变格局：从 β 淀粉样蛋白到 tau 蛋白） 作者 Jean-Philippe Courade、Henrik Zetterberg、Günter U. Höglinger、Ilse Dewachter 单位 1. 瑞士普费菲孔 Discoveric bio alpha；2. 瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院精神病学与神经化学系等（详见原文） 通讯作者 Ilse Dewachter，邮箱：ilse.dewachter@uhasselt.be 发表期刊 Cell（《细胞》）2025 年 12 月 24 日，第 188 卷 DOI https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.033 二、摘要 阿尔茨海默病（AD）治疗研究正经历显著演变。本文中，我们重点阐述 tau 靶向治疗的新兴成果—— 这些疗法具有疾病修饰潜力，表现为基于正电子发射断层扫描（PET）的 tau 聚集减慢，且出现认知改善的早期迹象。我们概述了数十年间 β 淀粉样蛋白（Aβ）试验的迭代优化如何为近期获批的抗 Aβ 疗法奠定基础，并加速下一代试验的优化进程。我们总结了第一代 tau 免疫治疗的关键经验教训，以及这些经验如何为 tau 试验的早期成果铺路（尽管仍面临诸多挑战）。最后，我们探讨了将临床结果反向转化为人类 tau 病理生物学基础研究的见解，并概述了 AD 治疗开发的挑战与未来方向，包括联合治疗及 Aβ/tau 之外的靶点。综上，本文为下一代 AD 及tau 疗法的开发提供了框架，旨在实现更高效的疾病阻断干预。 三、引言 本文首先概述阿尔茨海默病研究与治疗领域的近期突破，这些突破开启了该疾病治疗的新时代。其中包括美国食品药品监督管理局（FDA）近期批准的抗 β 淀粉样蛋白（Aβ）疗法 —— 仑卡奈单抗（lecanemab）和多纳单抗（donanemab），这两项批准源于数十年的挫折与 Aβ 试验优化的逐步成功。tau 试验的新兴结果紧随Aβ 疗法的突破，显示出 tau 聚集减慢（通过 tau PET 检测）和认知改善的早期迹象。尽管这些试验未达到主要终点，且需在未来多项大型试验中验证，但这些结果首次在人类中证实了生物学层面的疾病阻断，为 tau 治疗药物迈出了重要一步。本文综合分析 tau 试验结果与 Aβ 试验的经验教训，提供了疗法优化的路线图；同时结合 tau 病理生物学的基础研究见解，探讨了仍存的挑战。展望未来，我们还讨论了 Aβ-tau 联合治疗的潜力及其他靶点的治疗策略，为加速下一代 AD 及 tau 疗法的开发提供指导。 四、阿尔茨海默病治疗的演变：从 Aβ 到 tau 1. 阿尔茨海默病与其他 tau 蛋白病 阿尔茨海默病是最常见的 tau 蛋白病和痴呆类型，存在巨大的未满足医疗需求。全球范围内，在 5700 万痴呆病例中，AD 约占3200 万例 [1-3]，预计到 2050 年将增至 1.53 亿例，给健康和社会经济带来重大挑战 [2]。AD 脑的特征是存在Aβ 病理（A）、tau 病理（T）和神经退行性变（N），这些病理标志构成了AD 的临床 - 生物学框架 [10,11]（图 1）。 Aβ 和 tau 均为关键治疗靶点。越来越多的证据支持 Aβ 在 AD 中的起始作用，而 tau 被认为在Aβ 下游的神经退行性过程中起执行作用，且可能具有独立于 Aβ 的功能 [5-8,13-19]。事实上，tau 病理与症状进展密切相关[18-24]。除 AD 外，进行性 tau 聚集也是一系列神经退行性疾病的特征，包括进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD），这些疾病属于原发性 tau 蛋白病，同样存在未满足的医疗需求 [16,25,26]。MAPT基因常染色体显性突变导致的遗传性 tau 蛋白病，明确证实 tau 是tau 蛋白病神经退行性过程中的致病性驱动因子 [16,17,25-31]。 2. 抗 Aβ 免疫治疗：近期突破性成功 靶向 Aβ 的治疗策略（包括抗Aβ 免疫治疗）一直是研究热点，旨在抑制 AD 致病过程的启动 [5,14,32-38]。Aβ 靶向疗法经历了漫长的“失败” 阶段，这常常让人对潜在的淀粉样蛋白级联假说产生质疑 [35,36]。这一优化历程最终促成了 AD 治疗的近期突破——FDA 批准了抗 Aβ 免疫疗法仑卡奈单抗和多纳单抗 [33,34,37,39-43]。两种药物均能以剂量依赖性方式显著清除 Aβ 斑块（近乎完全清除），同时适度减缓认知衰退 [33,34,40,41]。 在 3 期随机安慰剂对照CLARITY AD 试验中，抗 Aβ 免疫疗法仑卡奈单抗显著减少 Aβ 斑块、改善生物标志物水平，并使早期 AD 患者的认知衰退减慢 27%（图 1 和图2）[41]。仑卡奈单抗于 2023 年 6 月首先获得加速批准，随后获得完全 FDA 批准。同样，多纳单抗的 TRAILBLAZER-ALZ 2 3 期试验也取得了积极结果，显示 Aβ 清除快速高效，总体疾病进展（以临床痴呆评定量表总分，CDR-SB 衡量）减少 29%，在tau 水平低至中等的患者中最高减少 40%（图 1 和图2）[40]。这些结果凸显了 Aβ 靶向免疫治疗的疗效，但尚未实现完全的临床疾病阻断 [33,34,40,41]。 3. 抗 Aβ 临床试验的经验教训 Aβ 靶向疗法的长期迭代优化不仅促成了 FDA 批准的药物，还为加速 AD 治疗开发提供了框架。历经数十年的挫折与逐步成功，终于实现了 Aβ 病理的近乎完全清除—— 将高 Aβ PET 值（70-120 centiloids）降至正常或低水平（低于 24 centiloids），同时实现了显著但适度的临床疗效，目前仑卡奈单抗和多纳单抗已作为 FDA 批准疗法达成这一目标（图 1 和图2）[33,40,41]。1999 年，首次在临床前模型中证实抗 Aβ 免疫治疗可清除 Aβ 斑块 [43]。能稳定模拟AD 病理的临床前模型为这一突破提供了关键基础。在不同模型中一致证实的临床前证据之后，抗 Aβ 免疫治疗试验中的患者首次实现了 Aβ 病理清除，显示出AD 的生物学减慢（最初为主动免疫试验，后来为被动免疫试验）[37,39,44,45]（图 1 和图2）。 然而，这一里程碑并未立即带来临床症状的有效阻断 [37,39,44,45]，且伴随严重不良反应 [37,39]。部分 AD 患者在Aβ42 主动免疫后出现亚急性脑膜脑炎 [46,47]，促使研究人员更深入地探索被动免疫疗法，认为其更安全 [48]。然而，包括仑卡奈单抗和多纳单抗在内的被动免疫疗法也并非完全无副作用，部分患者会出现 Aβ 相关影像异常（ARIA），需要密切监测、风险缓解和患者筛选 [33,34,40,41,48]。此外，尽管有生物学减慢的迹象，但最初缺乏临床效果，凸显了靶向策略和试验设计进一步优化的必要性。 多项抗 Aβ 被动免疫策略已在临床试验中测试，并取得了逐步成功。这包括测试靶向不同 Aβ 表位（各种N 端或中段表位）、对不同大小聚集体（包括但不限于巴匹珠单抗、索拉珠单抗、克仑珠单抗、甘特珠单抗、阿杜卡单抗、仑卡奈单抗和多纳单抗）具有不同亲和力的多种抗体 [33,34,44,45,48]，逐步深入了解抗体作用机制（MoA）并优化试验（图2，详见 Boxer 等人的综述 [33,34,40-42]）。未能达到主要终点不仅源于非最佳表位或靶向策略，还与多种因素相关，包括治疗启动过晚、患者筛选非最佳（基于临床终点而非生物标志物）、患者异质性、忽视 tau 晚期状态作为疾病进展的独立驱动因素。此外，Aβ 清除不足（未达到临床获益阈值）和不良反应导致试验终止，也可能是 Aβ 试验缺乏临床获益的原因 [33,34]。 然而，这些早期试验失败为基于 ATN 病理[7-11] 的 AD 生物学框架定义和突破性生物标志物开发 [4,8,22-24,49-57] 铺平了道路，使 AD 过程的生物学监测成为可能。特别是 AD 和 tau 蛋白病生物标志物（即 Aβ 和tau PET、脑脊液和血液生物标志物 [7,49-63]）的开发，为观察脑内 AD 过程提供了前所未有的窗口。这种生物学监测和生物标志物的进步对 AD 试验的变革至关重要，主要体现在四个方面：（1）加速靶向策略优化（N端表位 / Aβ 聚集体构象、免疫球蛋白 G（IgG）亚型和作用机制），并关联临床结果与靶点结合；（2）优化患者分层，基于 tau 负荷、共病病理、合并症、遗传学（如载脂蛋白 E（APOE）基因型）、疾病阶段和进展速度确定最佳干预窗口；（3）提供治疗疗效的快速敏感测量，定义实现临床获益所需的生物学修饰阈值和给药方案 [32-34]；（4）通过生物标志物指导的高风险不良反应患者分层，平衡安全性和疗效（详见 Boxer 等人 [33]、Jucker和 Walker [34]、Brody 和 Holtzman [48] 的综述）。利用生物学读数并优化生物学阻断以实现临床疗效，是开发具有临床效果的获批疗法（仑卡奈单抗和多纳单抗）的关键（图 2），最终实现了显著但尚未完全的疾病阻断。 4. 从 Aβ 到 tau 治疗 尽管抗 Aβ 免疫治疗能在大多数人中在12-18 个月内几乎完全清除 Aβ 病理，但它们仅能部分使 tau 生物标志物（如脑脊液和血浆 tau、tau PET）正常化 [40,41]。一种可能的解释是，tau 病理可能变得独立于Aβ，或发展出独立于 Aβ 的特性，正如在原发性 tau 蛋白病中所证实的那样，tau病理在脑内的传播不依赖于 Aβ[30,31]。因此，清除初始 Aβ 触发因素可能不足以阻断AD 中的 tau 传播，凸显了抗 tau 治疗的必要性，尤其是考虑到有效（最好是完全）阻断疾病进展的未满足临床需求。 tau 治疗是否能成功用于 AD 仍有待观察，但有多项证据支持 tau 作为 tau 蛋白病的关键驱动因子和靶点。这些证据包括：（1）tau 蛋白病中的tau 基因突变表明，tau 功能障碍足以驱动神经退行性症状 [16,21,25,26]；（2）所有tau 蛋白病均以进行性时空 tau 聚集为特征，且与症状及症状进展相关 [3-11,13-19]；（3）tau病理在细胞间的传播作为潜在的可靶向过程，参与致病过程 [12,64-66]。尽管仍存在一些悬而未决的问题和挑战，但 tau 靶向是一种直接的方法，近期新兴数据支持其潜在可行性和安全性。 抗 Aβ 试验的经验教训为加速试验优化提供了经过验证的路线图，旨在开发临床疗效更强、副作用更少的疗法。该路线图包括通过持续优化靶向策略和试验设计，在（1）临床前验证、（2）患者生物学阻断验证、（3）提高临床疗效和（4）获批疗法（基于生物学或临床疗效）之间反复迭代（图 2），这一路线图目前对tau 靶向治疗同样有用。 五、tau 治疗 1. tau 病理生物学与 tau 治疗：挑战与机遇 tau 是一种微管结合蛋白，主要在成人脑的神经元中表达，在胶质细胞中表达有限，存在 6 种不同亚型，其差异在于 N 端结构域的插入片段数量（0、1 或2 个）和微管结合区（MTBR）的重复结构域数量（3 或4 个）[25-29,67,68]（图 3）。作为一种内在无序蛋白，tau 发挥生理功能，而在病理条件下，tau 聚集与 tau 蛋白病中的进行性神经退行性变和临床症状密切相关 [24-28]。 在 tau 蛋白病中，tau单体聚集形成多种寡聚体和原纤维，不同 tau 蛋白病的 tau 聚集具有不同的分子和结构特征 [69,71,72]，但在其聚集核心中均包含一个较大的 MTBR 区域。模板化 tau 播种（即预聚集的 tau 诱导生理状态的未折叠tau 快速聚集）显著加速 tau 聚集。tau 播种体的细胞间传递为tau 蛋白病中 tau 病理的快速进行性发展提供了令人信服的机制（图 3）。临床前模型的体外和体内研究已证实 tau 病理的模板化播种和细胞间传播 [64,65,73-75]，越来越多的人类证据支持这一观点，但临床验证仍缺失 [76-79]。下文将详细讨论这一过程，包括预聚集 tau 的细胞外阶段，这在 tau 免疫治疗中可能具有重要意义。 tau 经历多种翻译后修饰（PTMs），包括磷酸化、糖基化、乙酰化以及截短 [16,25,28,29]（图3）。磷酸化是 tau 蛋白病中研究广泛的重要翻译后修饰，导致 tau 与微管分离并促进 tau 聚集。tau也可被切割并主要以 N 端片段形式从神经元分泌，这些片段可在生物体液中检测到，但不易聚集 [80]。相反，包含 MTBR 区域的 tau 片段可能错误折叠并播种缠结病理，也可作为 MTBR tau 片段释放，尽管在生物体液中含量较低，但可被检测到 [49,58,63]。包含 MTBR 的 tau（全长或片段）可作为tau 聚集的底物，这一过程也涉及包含 N 端和 C 端序列的全长tau，而全长 tau 似乎较少从神经元释放 [80]。除纤维状tau 聚集体外，寡聚体 tau 形式被认为是疾病过程中的毒性物质 [81,82]。此外，基于致病性翻译后修饰靶向 tau 可能不影响生理功能正常的 tau，但也可能仅靶向部分病理性 tau，而遗漏其他毒性亚群。在被动免疫治疗中，截短 tau 物种特别受关注，因为表位选择可能决定靶向全部或部分 tau 池（图 3）。 因此，tau 是一种复杂分子，形成多种tau 物种和多态性（3R/4R、翻译后修饰、结构和聚集状态），在 tau 蛋白病中具有生理和病理作用。尽管特征性 tau 聚集物主要在细胞内积累（与细胞外 Aβ 斑块相反），但在细胞内和细胞外均检测到多种 tau 形式。这些 tau 形式可能对生理和致病过程（包括进行性 tau 病理和 / 或 tau 相关神经退行性变）有不同贡献，这些过程不一定相同，仍需详细研究 [28,29]。基于这一病理生物学特征，tau 靶向治疗面临特定的挑战和机遇。 2. tau 治疗：患者中的概念验证 已开发并正在探索多种阻断病理性 tau 进展及其在神经退行性tau 蛋白病中执行作用的策略 [15,17,27,70,83-86]。在临床前阶段，小分子和生物学方法正处于不同开发阶段，包括通过反义寡核苷酸（ASO）和小干扰 RNA（siRNA）治疗降低 tau 表达、改变tau 翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化、糖基化和截短）、主动 tau 疫苗接种、被动 tau 免疫治疗、通过蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）促进 tau 降解、tau 聚集抑制以及O - 糖基转移酶抑制剂 [15,17,27,61,70,83-86]。tau 靶向ASO 和 “第二代” tau 免疫治疗的新兴结果显示出疾病修饰作用的早期迹象，表现为 PET 评估的 tau 病理进展减慢和认知改善的早期迹象。 tau 靶向 ASO 作为治疗策略的概念验证首先在临床前模型中证实，显示 tau 病理减少和tau 蛋白病诱导的神经退行性变改变减少 [87,88]，且无主要副作用。在小鼠 tau 蛋白病模型中，也开发并测试了降低 tau 表达的 siRNA 方法 [89]。tau ASO 治疗的开发基于并受到 ASO 靶向突变型 SOD1 在遗传性肌萎缩侧索硬化症（ALS）中早期成功的鼓舞，该疗法显示治疗诱导的脑脊液和血浆神经丝轻链（NFL）浓度降低（NFL是神经退行性变强度的既定生物标志物，预计可转化为临床获益）。基于此，FDA 批准了托夫森（tofersen）用于突变型 SOD1 ALS [90,91]。ASO 或微RNA 基疗法在其他神经退行性疾病（亨廷顿病（基于腺相关病毒（AAV）的基因治疗）[92] 或脊髓性肌萎缩症[93,94]）中也显示出有希望的临床结果。 多项旨在降低 tau 表达的ASO 基临床试验正在进行中（AD 中的 BIIB080、AD 和PSP 中的 NIO752、AD 中的LY3954068）。tau 靶向 ASO BIIB080 的 1b 期试验（NCT03186989）取得了极具吸引力和前景的结果，目前正在 2 期临床研究（CELIA 研究：NCT05399888）中进行评估。在 1b 期研究中，46名轻度 AD 参与者接受了 36 周的多剂量递增试验，随后进行 64 或 71 周的开放标签长期扩展，BIIB080 以剂量依赖性方式降低脑脊液中的可溶性总 tau 和磷酸化 tau（p-tau），并减少 tau PET 检测的聚集性 tau 病理。与安慰剂组相比，BIIB080组在 25 周时 tau PET 显示 tau 聚集减少（n=13），且在 BIIB080 组中，所有评估区域在 100 周时与基线相比均显示tau 聚集减少（n=12）[95,96]。BIIB080 组的结果与认知结局的有利趋势相关 [95,96]（Alzforum ADPD 2023、CTAD 2023 [97]）；BIIB080 于 2025 年 4 月获得FDA 快速通道资格。tau 靶向 ASO 疗法BIIB080 成功实现 tau 病理的生物学减慢，是一项重要突破，让人联想到 Aβ 领域的进展（图 1 和图2），但仍需后续研究验证。 在第一代 tau 免疫治疗未显示临床疗效之后，第二代被动 tau 免疫治疗也出现了有希望的结果 [98]（Alzforum）[99-101]。在这些最新试验中，被动 tau 免疫治疗药物贝普拉纳单抗（bepranemab）现在成功减慢了tau 病理进展（tau PET；治疗 80 周后，与安慰剂相比，tau聚集减慢 33%-58%）和认知衰退（阿尔茨海默病评估量表 - 认知亚量表 14 项版本（ADAS-Cog14）；与安慰剂相比，减少 21%-25%），作为次要终点（TOGETHER 试验，n=466：Alzforum）[98-101]。尽管在整个研究人群中未达到主要终点，但该试验首次显示 tau 靶向试验中 tau 病理的生物学减慢（tau PET）与显著、适度的认知获益（ADAS-Cog14）相关（图 1 和图2）。 同样，第二代 tau 抗体E2814 减慢了 PET 成像检测的 tau 病理进展（尽管仅在少数患者中），并在更大样本中降低了与 tau PET 密切相关的 tau 片段（MTBR-tau243）的脑脊液浓度。预计 2025 年底将获得其他第二代 tau 抗体的2 期数据（E2814/etalanetug、posdinemab、BMS-986446、MK-2214），这些数据将为未来试验开发提供新见解，包括确定最佳靶向策略、基于生物标志物的最佳患者选择、终点等，下文将进一步讨论。 综上，这些结果现在提供了 tau 靶向ASO 疗法和被动 tau 免疫治疗对 tau 病理进行生物学疾病修饰的证据（贝普拉纳单抗、E2814、BIIB080）以及新兴的功能获益证据（贝普拉纳单抗）。尽管未来需要在多项大型临床试验中验证这些结果，但它们为 tau 试验优化和开发更有效的疗法铺平了道路。 3. 抗 tau 免疫治疗：tau 靶向与临床试验设计的优化 tau 免疫治疗试验的近期成果建立在通过优化靶向疗效和试验设计获得的治疗开发经验之上。尽管 tau 聚集物的细胞内积累带来了额外挑战，但在临床前模型中，tau 免疫治疗已被成功且可重复地证实能阻断 tau 病理 [27,102-107]。这促成了多项 tau 免疫治疗试验的开展，包括被动和主动（如 AADvac-1、JNJ-64042056（ACI-35））免疫治疗 [27,102-106,108,109]。本文重点关注被动 tau 免疫治疗试验的进展。值得注意的是，抗 tau 抗体的作用机制可能存在显著差异，靶向不同的 tau 相关致病过程和形式。根据靶向策略和作用位点，作用机制可能包括阻断 tau 切割、翻译后修饰和错误折叠（伴侣样作用）、阻断寡聚体 tau、刺激小胶质细胞吞噬作用（调理作用）、干扰 tau 播种和细胞间 tau 传播（细胞外释放和摄取）、阻断 tau 的细胞内作用（图 3）。 （1）第一代抗 tau 免疫治疗：tau 的 N 端靶向 第一代被动 tau 免疫治疗仅靶向或部分靶向tau 的 N 端结构域（图 3），包括替拉万单抗（tilavonemab）、戈苏拉单抗（gosuranemab）、塞莫瑞单抗（semorinemab）、扎戈替单抗（zagotenemab）[85]。然而，它们的结合亲和力（戈苏拉单抗为 0.1 nM；塞莫瑞单抗为 3.8 nM；替拉万单抗为 20 nM）和药代动力学特征（戈苏拉单抗和替拉万单抗的半衰期 > 550 小时；塞莫瑞单抗为 400 小时）存在显著差异。这些差异导致相同剂量下脑内的靶点结合程度不同 [110]。此外，大多数第一代 tau 抗体（戈苏拉单抗[111]、塞莫瑞单抗 [112]、替拉万单抗 [113]）为 IgG4 亚型，而扎戈替单抗（注册编号 NCT03518073）为 IgG1 亚型。IgG1 与Fcγ 受体的结合亲和力高于 IgG4，导致外周巨噬细胞或中枢神经系统小胶质细胞对抗体 - 抗原复合物的吞噬作用更强，同时伴随促炎细胞因子释放。研究表明，具有 IgG1 或 Fc 突变导致完全缺乏Fcγ 受体结合的 tau 抗体均可能有效，表明效应功能并非疗效所必需 [114]，而 IgG1 可能增强效应功能和细胞内摄取 [105,115]。然而，IgG1 可能导致促炎细胞因子释放，增加神经炎症风险 [114]。因此，除了抗体靶向的 tau 表位外，IgG亚型的选择也很重要 [27]。 遗憾的是，第一代 tau 试验未达到终点。替拉万单抗（N 端氨基酸 25-30）在 PSP 中无效，其相对较弱的亲和力可能需要更高剂量才能实现脑内的高靶点结合 [113]。该试验的患者选择基于临床指标，未通过生物标志物证实 tau 病理。塞莫瑞单抗（N 端氨基酸6-23）在 AD 中无效，其较短的半衰期和中等亲和力也可能需要更高剂量才能实现高靶点结合 [112]。患者选择包括临床评估和通过 PET 或脑脊液生物标志物证实的Aβ 病理阳性，但不包括 tau 病理生物标志物。尽管戈苏拉单抗（N 端氨基酸 15-24）具有更高的亲和力、更长的半衰期和脑脊液中的靶点结合，但在 PSP 或 AD 中未显示对临床结局或影像生物标志物的积极影响 [111,116]，导致结论认为靶向 tau 的N 端表位在 PSP 中可能无效。在 AD 试验中，患者选择基于临床缺陷和 Aβ PET 扫描阳性，但不基于tau 病理。尽管扎戈替单抗（N 端氨基酸 7-9）具有亚纳摩尔亲和力，但在早期症状性 AD 的 2 期试验中对 tau PET 无影响 [117,118]。有趣的是，该试验中的患者选择基于 PET 成像显示的中等脑 tau 水平。 综上，第一代被动 tau 免疫治疗未对tau 病理产生影响，也未在临床终点上显示疗效。最直接的解释可能与 tau 的 N 端表位选择有关，因为所有第一代抗 tau 抗体均靶向该蛋白区域。考虑到与 MTBR 表位相比，N 端表位对抗体更易接近、免疫原性更高、可能对 tau 的生理功能干扰更小，且生物体液中富含包含 N 端区域的截短tau，因此 N 端 tau 靶向是最初追求的直接且合理的策略。然而，后来在人脑和脑脊液中发现了多种截短形式，包括包含 N 端 tau 或MTBR 的 tau 片段 [62,63,119-121]。此外，N 端片段不易聚集，且在使用人类死后提取物的体外和体内研究中，靶向 N 端的tau 抗体在抑制 tau 病理的播种和传播方面效果较差 [103,107]。因此，目前的数据表明，tau 截短后，靶向不含MTBR 的 tau 片段可能无法有效预防 tau 病理的播种和传播[62,63,74,75,122-125]。 （2）第二代抗 tau 免疫治疗：靶向与抗体设计的优化 有鉴于此，第二代被动 tau 免疫治疗转而关注更靠近聚集和播种易感 MTBR 区域的表位，这些表位具有阻断 tau 病理传播和播种的潜力 [62,63,74,75,103,107,122-125]（图 3）。 这一代抗体包括 BIIB076 [126]、贝普拉纳单抗、E2814、BMS986448（PRX005）、波司迪单抗（posdinemab，JNJ-63733657）、Lu AF87908、MK-2214、APNmAb005、ADEL-Y01、VY-TAU01（可能现称为 VY7523）（图 1 和图3）。与第一代疗法一样，这些抗体彼此差异显著，一种抗体的结果不一定适用于其他抗体。 其中一些抗体靶向特定的 tau 翻译后修饰，如磷酸化（波司迪单抗靶向 p217、Lu AF87908 靶向 p396 和 404、MK-2214靶向 p413、ADEL-Y01 靶向乙酰化 K280），这些修饰可能增加对特定病理性 tau 形式的结合，而不影响生理 tau。APNmAb005 结合 tau 寡聚体中的构象表位，因此与单体胞质 tau 相比，更易结合人脑提取物中突触体和不溶性部分的 tau [127]。BIIB076 靶向 tau 的中段结构域[128]。两种抗体均能在临床前模型中阻断 tau 播种和 tau 病理传播。最后，VY-TAU01结合 C 端表位。 此外，大多数第二代 tau 抗体现在为IgG1 亚型（BIIB076、E2814、BMS986448、Lu AF87908、APNmAb005、波司迪单抗、ADEL-Y01），与 IgG4（贝普拉纳单抗、VY-TAU01）相比具有更强的效应功能，但相反，如果与抗 Aβ 抗体联合使用，可能增加神经炎症和 ARIA 风险。在这方面，必须注意免疫治疗的作用机制对于 Aβ 和 tau 可能存在很大差异。对于Aβ，强大的效应功能（IgG1）对疗效至关重要，因为通过 Fcγ 受体参与小胶质细胞是吞噬细胞外 Aβ 聚集物的关键。其效果由抗体血药峰浓度（Cmax）驱动，即一旦靶器官（脑）达到足够的抗体浓度，小胶质细胞就会主动吞噬聚集的 Aβ。持续存在高抗体浓度可能对斑块清除并非必需，具有快速脑穿透但半衰期较短的药代动力学特征可能更为合适 [129]。然而，对于 tau，临床前研究表明，无论是否具有效应功能，抗 tau 抗体均可能有效[114]。其作用机制可能与阻断结合位点有关，此外还可能涉及小胶质细胞的调理作用和吞噬摄取。 这些试验目前处于不同阶段，部分已终止临床开发。例如，BIIB076 完成了 1 期试验（NCT03056729），并基于脑脊液中段 tau 减少显示出靶点结合（输注后 1 周），但最高剂量下的副作用导致试验终止。Lu AF87908 曾处于临床开发阶段（NCT0414986），但已不再列入灵北制药的产品组合；其退出原因尚不明确。部分抗体正处于早期临床试验阶段，如 VY-TAU01/VY7523（NCT06874621）、MK2214（NCT05466422）、APNmAb005（NCT05344989）、ADEL-Y01（NCT06247345），但尚未获得关于安全性、药代动力学、脑脊液靶点结合和疗效的数据。其他一些抗体已完成 1 期试验，安全性和靶点结合被认为足以进入 2 期机制验证试验，包括 E2814（NCT04231513、NCT04971733、NCT05269394、NCT06602258、NCT01760005）、BMS986446（NCT06084598、NCT06268886）、波司迪单抗（NCT05407818、NCT03689153、NCT04619420、NCT03375697）。 针对 MTBR 内或附近表位的两种抗体已出现初步结果。第二代抗体 E2814（Alzforum 1、Alzforum 2）在 7 名常染色体显性遗传AD 患者中显示出早期和晚期 tau 病理生物标志物的减少，这些患者存在轻至中度认知障碍，在 6 至 26 个月期间接受了递增剂量的E2814（750-4500 mg）治疗。与 DIAN 观察性研究数据相比，两年治疗使脑脊液 p-tau217 和 tau-MTBR 水平分别降低 50% 和75%（Wildsmith 等人，CTAD24）。该研究的局限性包括样本量小、非盲法设计和缺乏安慰剂组。有趣的是，少数患者病情稳定，tau PET 显示 tau 减少趋势。这些数据共同支持在有限数量的患者中实现了靶点结合和 tau 病理进展减慢（tau PET 和 tau MTBR）。目前，E2814 也在与抗 Aβ 疗法联合测试，预计2027-2028 年将获得结果，下文将进一步讨论。 贝普拉纳单抗是另一种第二代、靶向 MTBR 区域的 tau 抗体，在AD 中具有 2 期数据（TOGETHER 试验，n=466，CTAD 2024，Alzforum）[98,103,107]。在一项 2 期双盲、安慰剂对照试验中，贝普拉纳单抗的高剂量（90 mg/kg）和低剂量（45 mg/kg）在整个试验人群中显著减慢了次要认知终点（ADAS-Cog14）和 tau 病理终点（tau PET 检测）（Alzforum）[98]。这是tau 抗体首次在认知和病理终点上显示出效果。然而，在整个人群中，主要终点 CDR-SB 的效果未达到统计学显著性，但在基线 tau 水平低或 APOE4 阴性的受试者的预先指定亚组分析中具有统计学显著性。最值得关注的是，该临床试验中的预先指定亚组分析基于以下假设：（1）基线 tau 负荷低至中等但经证实的患者比 tau 负荷高的患者获益更多；（2）APOE4 携带者可能与非携带者反应不同。这些发现可能有助于在未来试验中选择更可能对 tau 免疫治疗产生反应的患者。 贝普拉纳单抗的作用机制基于并被证实能在临床前模型中阻止 tau 播种的细胞间传播。作为一种低效应功能抗体（IgG4），贝普拉纳单抗对 tau PET 和 ADAS-Cog14 的影响表明，强大的效应功能并非人类 tau 抗体作用机制所必需，这与临床前数据一致 [114]。鉴于贝普拉纳单抗主要结合细胞外释放的 tau 播种物种 [103,107]，其效果预计由血药谷浓度（Ctrough）驱动，即靶器官（脑）需要高且稳定的抗体浓度来捕获从细胞释放的播种物种，这有利于具有更长、稳定半衰期的药代动力学特征。值得注意的是，多种旨在增加 tau 的细胞内靶向及其致病作用以阻断 tau 蛋白病的有前景的免疫治疗方法也处于不同开发阶段（如胞内抗体、脂质体抗体给药等）[27,86,104,115,130,131]。 这些新兴结果表明，用于鉴定贝普拉纳单抗和相关 tau 免疫治疗策略的筛选试验至少可部分转化为临床效果，并为最佳 tau 靶向表位（包含 MTBR 的结构域以及贝普拉纳单抗 / E2814）和抗体特征（IgG 亚型和药代动力学）提供了见解（图 3）。此外，正在进行的多项试验在人类中的有效性结果可能进一步提供关于最佳 tau 靶向策略以及 tau 的精确致病形式及其在tau 病理进展和 tau 诱导的神经退行性过程中的作用的关键见解。 （3）第二代抗 tau 免疫治疗：临床试验设计的优化 临床试验设计是一个重要问题，至少在一定程度上可能导致了第一代抗 tau 免疫治疗的失败（图 3）。然而，采用Aβ 试验提供的框架有助于确定 tau 试验最佳设计的关键参数（图 1 和图2）。 在安全性和不良反应方面，与抗 Aβ 免疫治疗相比，tau免疫治疗似乎具有更好的安全性特征。目前尚未有任何 tau 抗体被报道出现 ARIA，更广泛地说，除了高剂量的 BIIB076 外，在非人灵长类动物毒性研究以及健康志愿者、AD 或PSP 患者的 1 期或 2 期研究中，使用多种tau 抗体均未发现主要安全性问题。 在患者选择方面，使用 PET / 脑脊液和 / 或血液生物标志物对于选择更可能对治疗产生反应的患者、定义试验疗效、设定转化为功能结局的生物学效应阈值以及缩短招募时间至关重要。贝普拉纳单抗 2 期预先指定亚组分析的成功结果表明，选择 Aβ 阳性但基线 tau 病理低至中等或APOE4 阴性（通常 tau 病理相对较低）的患者对于 tau 治疗抗体至关重要。这一策略目前也在其他试验中使用。在 tau 抗体BMS986446 的 TargetTau-1 试验中，tau 病理的存在是纳入标准的一部分。此外，在测试 p217 特异性 tau 抗体波司迪单抗的AUTONOMY 试验中，纳入标准包括血浆 p-tau217 阳性，随后 tau PET 水平为中等（不高也不低）。 在 AD 和原发性tau 蛋白病中，可获得与 tau 和 Aβ 相关的多种生物标志物。对于 tau，可在体液中测量不同的 tau 形式，以了解不同的病理情况。例如，磷酸化 tau 可能更能反映 Aβ 病理，而MTBR 和 “总” tau 与 tau 病理相关，尽管后者的使用需谨慎，因为并非所有 tau 物种都能通过抗体或质谱法检测到。血液生物标志物，如血浆磷酸化 tau（如p-tau-217）用于 Aβ 相关 tau 磷酸化[59]，以及 eMTBR-tau243 用于 tau 缠结病理[58]，应有助于通过侵入性更低、成本更低且在更多中心易于获得的检测方法，更简便快速地选择 Aβ 病理阳性且 tau 病理低至中等的患者。此外，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和NFL，以及其他指示胶质增生、神经退行性变和突触功能障碍的补充标志物（如脑脊液神经颗粒素），可与功能读数结合使用 [132]。对于 tau PET，可使用基线值降低、tau 病理进展速度和/ 或向不同脑区的进展情况作为指标。总体而言，在患者选择中使用并持续优化血液和脑脊液生物标志物以及 PET 成像 [23,55,63] 至关重要。 显然，对于所有这些生物标志物（成像或生物体液），还需要确定转化为症状减慢效应所需的生物学效应阈值。因此，在不同的抗 Aβ 试验中，Aβ 斑块清除的生物学效应增强与认知衰退减慢相关 [32,33]。将 Aβ 病理降低至24 centiloids 以下（PET 检测，约减少 70%）被认为是临床疗效所必需的。重要的是，AD 与原发性 tau 蛋白病中 tau 的临床疗效所需的生物学效应阈值可能不同。 除患者选择外，影响试验结局的另一个问题是患者排除。目前，患者并未基于 α- 突触核蛋白（aSyn）病理的存在而被排除，α-突触核蛋白病理是约 30% 临床诊断为 AD 的患者的共病病理[133]。α- 突触核蛋白本身可诱导认知缺陷，路易体痴呆在临床上可能被误诊为 AD，且会影响 AD 的临床轨迹[134]。临床诊断为 AD 且存在 α- 突触核蛋白的患者可能对tau 抗体无反应，这会增加临床试验的变异性并导致疗效缺失。基于排除非 AD 患者或具有高共病和 / 或共病病理（驱动认知缺陷和症状进展）的 AD 患者进行优化的患者分层，可改善临床试验设计和结局。其他因素可能包括 APOE 基因型、tau 病理阶段、tau蛋白病类型、单一疗法或联合疗法。这种排除在 tau 治疗验证的初始阶段尤为重要，而未来的联合疗法可能能够治疗具有共病病理（如 α- 突触核蛋白和 TDP43 等）的患者或不同亚组患者。 终点选择对于在临床试验中证明有效的疾病修饰至关重要。最合适的临床终点在很大程度上取决于试验阶段、目标人群和监管策略。CDR-SB 和 iADRS（整合 AD 评定量表）是目前的首选终点，分别在仑卡奈单抗和多纳单抗试验中使用 [40,41]。CDR-SB 被监管机构广泛接受并认可为主要终点，因其能广泛评估认知和功能。CDR-SB 评估六个领域，在早期 AD 中敏感，在早期症状阶段（AD导致的轻度认知障碍和轻度 AD 痴呆）显示出动态范围。然而，它可能存在评估者间变异性，且颗粒度有限。iADRS 是 ADAS-Cog 和阿尔茨海默病协作研究 - 工具性日常生活活动能力量表（ADCS-iADL）的复合指标，提供认知和功能衰退的综合视图，已用于验证多纳单抗和近期的抗 Aβ 试验。iADRS对变化的敏感性增强，在早期 AD 和轻度认知障碍中具有良好的信噪比，但尽管势头日益增强，仍缺乏长期的监管认可。两种终点均适用于疾病修饰治疗试验，但均非 AD 特异性，也不能直接证实 “疾病修饰”，这需要额外的生物标志物证据（如 Aβ 或 tau PET、脑脊液或血液标志物）。因此，最大化 AD 试验成功的当前最佳实践可能包括使用 CDR-SB 或 iADRS，并辅以生物标志物证据以表明疾病修饰。此外，最好还包括次要指标，如 CGIC/CaGIC（临床 / 护理者整体变化印象）、生活质量和护理者负担。 总之，靶向表位、IgG 亚型、翻译后修饰和药代动力学特征是 tau 抗体的重要设计特征。此外，关键的试验设计考虑因素包括使用靶点结合和靶向疗效的生物标志物、转化为临床疗效的生物标志物阈值、患者选择（谁和何时）、排除标准以及终点选择，这些对于证明有效的疾病修饰至关重要。 六、反向转化 tau 免疫治疗试验：tau 病理传播及其机制的临床验证 先前的研究在临床前 tau 蛋白病模型中证实了tau 错误折叠和病理的播种与传播概念[12,25,64-66,73-76,123,135,136]。错误折叠 tau 的细胞外释放及其随后的摄取，会播种受体细胞内生理状态的细胞内 tau 聚集。这一过程绕过了 tau 聚集的长期延迟期，加速tau 病理在脑内功能连接区域的传播（图 3 和图 4）[12,25,64-66,73-76,123,135-139]。越来越多的证据表明，AD 和原发性tau 蛋白病患者的人脑中存在具有播种和传播能力的 tau 形式和 tau 播种体，支持这些概念[12,34,64-66,73-75,79,140]。在人类 tau 蛋白病患者中，成像数据、功能连接性、疾病进展速度和 tau 播种体分析进一步支持 tau 病理的传播及其对进行性tau 病理和疾病进展的贡献[30,31,51,78,79,141-143]。 然而，人类 AD 脑内tau 病理传播的临床证据现在来自贝普拉纳单抗对 tau PET 的影响，以及 E2814 对 tau PET/MTBR-tau243 的影响，这两种抗体均设计用于在临床前模型中靶向具有播种能力的 tau 及其传播。目前的试验结果因此支持 tau 播种体介导的 tau 病理传播作为人类AD 进行性发展的临床验证促成机制。 从机制上讲，多种细胞和亚细胞机制可促成脑内病理性 tau 的传播 [28,144,145]。已确定的 tau 播种体释放机制包括外泌体、隧道纳米管、非经典分泌、细胞外囊泡和多泡体释放 [28,146]。相反，已确定的 tau 播种体细胞摄取的不同分子机制包括通过 MTBR 区域与低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）的相互作用 [28,146-148]。 在贝普拉纳单抗和 E2814 试验中，大多数抗体预计存在于细胞外区室，靶向细胞外可自由获得的具有播种能力的 tau，而无法（或有限地）接触隧道纳米管或细胞外囊泡中的 tau。这些试验中进行性 tau 病理的成功减慢表明，相当一部分具有播种能力的 tau 在脑实质中可自由获得[28,105,115]。值得注意的是，已发现抗体内化到神经元并随后转移到细胞质的机制，增强细胞内递送正被作为治疗策略追求，代表了靶向非自由获得的播种体或细胞内 tau 的有趣替代或补充方法 [104,115,130,149,150]。然而，对于贝普拉纳单抗而言，神经元细胞质中的水平取决于其摄取和随后的溶酶体膜破裂，预计低于细胞外抗体水平。 这些抗体均靶向并结合 MTBR 区域，临床前模型显示该区域对于 tau 播种是必需的，这表明靶向包含 MTBR 的 tau 形式并干扰 tau 播种是一种有前景的治疗策略。然而，这些见解的巩固需要在未来试验中证实疾病修饰作用。尚未实现完全的疾病阻断也表明需要进一步优化。 近期研究发现不同 tau 蛋白病中成熟tau 聚集物的结构存在异同 [71,72,151]。因此，可能需要为不同的 tau 蛋白病开发靶向不同tau 菌株的 tau 抗体 [71,72,151]。低温电子显微镜研究表明，tau 聚集物的核心结构由MTBR 结构域的一个亚片段（R3 和 R4）组成，而特定构象因tau 蛋白病类型而异（图 4）[124,125]。然而，MTBR tau 结构域的共同参与再次强调了其在 tau 聚集中的关键作用。尽管进行性 tau 病理与疾病进展密切相关 [18-24]，但驱动临床症状的神经退行性过程的执行性 tau 多态性仍未确定。完全成熟的 tau 聚集物可能并非主要罪魁祸首，而寡聚体和中间可溶性 tau 聚集物可能是毒性物种[81,82]。第二代 tau 免疫治疗的即将到来的试验结果有望阐明特定 tau 形式及其各自对神经退行性过程的贡献。 七、联合治疗 随着抗 Aβ 免疫治疗的商业化应用，现在可以在临床试验中探索抗 tau 和抗Aβ 策略的联合治疗。靶向起始和执行机制的 AD 联合治疗可能提供更有效的疗法。目前，E2814 正与仑卡奈单抗在症状前 DIAN-TU 队列中联合测试，预计 2028 年将获得结果。另一项 E2814 与仑卡奈单抗在早期症状性轻度认知障碍患者中的联合试验于 2024 年启动，预计 2027 年获得结果。由于不同脑区存在不同阶段的病理，Aβ 和 tau 联合治疗可同时靶向疾病过程的不同阶段。联合治疗具有吸引人的前景，但也带来了额外的固有问题或挑战：是否能实现协同或互补效应？联合试验对不良反应（ARIA、神经炎症）有何影响？这些试验应如何设计和评估？每种治疗的理想时机是什么？是否应首先基于生物标志物疗效评估各个靶点的疗效，以及如何评估它们对功能 / 临床结局的各自贡献？尽管这并非本文的重点，但联合试验设计和评估代表了极具吸引力的前景，需要深入且具有批判性的建设性思考和优化。 此外，除了 Aβ（A）和 tau（T）及其联合治疗外，AD 治疗的替代靶点也在被深入探索 [70,83,84,132]，作为生物学框架的关键组成部分。神经炎症（涉及 TREM2、APOE 等）作为致病过程的重要组成部分 [152-156]，现在已被纳入AD 的生物学定义，以 A (I) TN 框架为代表 [11,19,152-156]。在该框架中，“I” 代表炎症，正被作为AD 和原发性 tau 蛋白病的靶点深入探索，以开发更有效的疾病阻断疗法。最后，驱动神经退行性过程的其他标志过程 [19]（在 ATN 框架中以N 为代表）也在被深入研究用于治疗开发，包括突触和神经元网络功能障碍、异常蛋白稳态（自噬 / 溶酶体功能障碍）、细胞骨架异常（如神经丝）、能量稳态改变、DNA/RNA 缺陷以及神经元死亡 [70,83,84,132,157]。 八、经验教训、挑战与未来方向 我们强调了近期标志着 AD 治疗转折点的临床进展。抗Aβ 疗法（仑卡奈单抗和多纳单抗）首次显示出基于 Aβ 清除（基于 PET）的疾病修饰证据，伴随显著、适度的临床获益，并获得监管机构批准。第二代 tau 抗体贝普拉纳单抗和tau 靶向 ASO BIIB080 的试验紧随其后，首次提供了临床证据表明减慢 tau 病理是可行的（通过 PET 成像显示），且出现认知改善的早期迹象（贝普拉纳单抗）。这些后者结果代表了 tau 靶向干预在人类中具有疾病修饰潜力的概念验证。尽管未来需要在多项大型 tau 试验中验证疾病修饰结果，且仍面临诸多挑战，但这些研究为 tau 试验优化奠定了基础，旨在实现更有效的试验。 这一进展建立在数十年的 Aβ 试验迭代之上，这些试验开创了疾病修饰试验的监管和生物学框架。该框架基于 AD 的生物学定义，结合成像和生物标志物创新，实现了经验证的生物标志物终点、靶点结合作为疗效的先决条件以及可接受的临床结局（CDR-SB 和 iADRS）。Aβ 的经验还阐明了成功生物制剂的关键参数：适当的表位靶向、抗体亚型和亲和力以及药代动力学。此外，确定了实现临床获益所需的生物学变化阈值，这对于成功至关重要。这些见解推动了更合理的试验设计，包括基于生物标志物的患者选择 / 排除和疾病分期。 tau 领域现在已利用这些基础。从第一代 tau 抗体中获得的经验指导了第二代候选药物向更靠近 MTBR（tau 聚集和传播的节点）的表位优化。对亲和力、亚型和药代动力学特性的理解确保了脑内（或其密切相关的可测量区室 —— 脑脊液）足够的靶点结合，从而对 tau 病理产生可测量的生物学效应（tau PET）。重要的是，tau 靶向疗法无 ARIA，这与Aβ 免疫治疗形成鲜明对比，支持更广泛的安全边际。多项 tau 靶向试验正在进行中，将关键提供更多见解和疗效数据。 在临床上，这些发现有助于将有价值的知识反向转化为人类 tau 生物学。贝普拉纳单抗 / E2814 对 tau 病理（tau PET/MTBR tau）和认知（贝普拉纳单抗）的影响表明，细胞外游离 tau（隧道纳米管或囊泡外）的跨突触传播在人类中发生，促进 tau 病理进展，且具有治疗可靶向性。目前的结果支持包含 MTBR 区域的形式的参与，且 IgG4 抗体的疗效支持临床前数据显示的强大效应功能对于 tau 免疫治疗可能并非必需。综上，现有数据验证了用于贝普拉纳单抗和 BIIB080 的临床前筛选流程更能预测临床转化潜力。值得注意的是，尽管机制尚未完全明确，但近期结果表明近期试验的安全性和早期疗效。未来的试验对于验证以及优化 tau 疗法以提高疗效至关重要。尽管机制理解对于有效疗法并非必需，但它可以指导创新、更有效的疗法开发。 未来的开发将基于这些机制和试验设计见解。第三代 tau 疗法将受益于更精细的患者分层，选择 tau 负荷低至中等的个体（在不可逆神经退行性变（高 tau 病理）发生前），并考虑 APOE4 状态（APOE4 纯合子对贝普拉纳单抗的反应较差）。试验优化将依赖定量 tau PET 和体液生物标志物来监测靶点结合、tau 病理进展、传播或清除。考虑到 AD 人群的规模（需要低剂量），给药策略必须在疗效与可制造性和全球可及性之间取得平衡。迄今为止，安全性结果仍然良好，为长期治疗奠定了坚实基础。 仍面临多项挑战。共病病理的影响、干预时机以及实现临床获益所需的生物学效应阈值尚未完全明确。tau 和 Aβ 的相互作用也引发了关于治疗顺序和联合治疗的关键问题，特别是考虑到高效应 Aβ 抗体的ARIA 风险。此外，tau 的精确毒性物种和神经元损伤机制仍未完全表征，但阐明这些机制可能为小分子疗法开辟道路，小分子疗法可能更具可扩展性和成本效益。未来 tau 试验中当前疾病修饰结果的验证至关重要。Aβ 和 tau 试验的优化正在进行中。其他通路，包括神经炎症、APOE/TREM2 信号传导以及驱动神经退行性过程的通路（即其标志），代表了有前景的靶点。这些努力共同促进了更有效的疾病阻断疗法的开发，尽管目前尚未实现完全的疾病阻断。 因此，阿尔茨海默病领域已超越了 “Aβ 与tau” 的二元观点。tau 和 Aβ 是更广泛的神经退行性级联事件中的相互作用驱动因子，需要多模式和机制驱动的疾病修饰疗法。针对 Aβ 和 tau 以及其他靶点的单靶点和多靶点疗法的优化将带来更有效的 AD 疗法。生物标志物、适应性试验设计以及从临床到分子见解的反向转化方面的进展，正加速实现真正的疾病修饰。 尽管抱有谨慎的乐观态度，我们承认目前尚无任何治疗能够充分阻断患者的疾病进展，且仍面临诸多重要挑战。然而，当前各项进展的融合可能为 AD 和相关 tau 蛋白病提供充满希望的道路，使其从一种每天影响数百万人的不可阻挡的疾病转变为未来可治疗的疾病。

“妈，我是谁？” 当熟悉的问候换来茫然的眼神；当曾经利落的双手连纽扣都扣不上；当朝夕相处的亲人变成需要全程照料的 “陌生人”—— 阿尔茨海默病（AD）这个被称为 “脑海中橡皮擦” 的疾病，正以惊人的速度吞噬着千万家庭的幸福。作为全球最常见的痴呆症类型，AD 不仅让患者逐渐丧失认知功能，更给社会带来沉重的负担：目前全球 5700 万痴呆症患者中，AD 占比超半数，预计 2050 年这一数字将飙升至 1.53 亿，成为 21 世纪最严峻的公共卫生挑战之一。 几十年来，科学家们从未停止过与 AD 的博弈。从最初对病因的懵懂探索，到如今精准靶向的药物研发，治疗方向经历了一场关键转折： 从专注 “拆除路障” 的 Aβ 蛋白疗法，到直击 “核心破坏者” 的 tau 蛋白疗法，双靶点协同作战的新格局 ，正为攻克 AD 打开一扇新大门。这篇文章将用通俗的语言和生动的比喻，带您走进这场波澜壮阔的 “大脑保卫战”，看懂 AD 治疗的科研前沿与未来希望。 一、AD 的 “双重致命陷阱”：Aβ 与 tau 的连环破坏 要理解 AD 治疗的演变，首先得弄明白：我们的大脑里到底发生了什么？AD 患者的大脑，就像一座原本井然有序的 “神经城市”，却被两个 “破坏者” 搅得天翻地覆 —— Aβ 斑块 和 tau 缠结 ，它们联手制造了一场不可逆的 “城市瘫痪”。 （一）Aβ 蛋白：神经城市的 “路障制造者” 我们的大脑由千亿个神经元组成，这些神经元就像城市里的 “通信塔”，通过细长的神经纤维（类似通信电缆）传递信号，维系记忆、思维、行动等所有功能。Aβ 蛋白原本是神经城市里的 “普通居民”，负责一些基础的生理功能，但在 AD 患者体内，它却突然 “黑化”，变成了到处堆积的 “建筑垃圾”。 这些异常的 Aβ 蛋白不再安分守己，而是抱团聚集，在神经元外部形成坚硬的淀粉样斑块。它们就像横亘在城市街道上的 “垃圾山”，不仅堵塞了神经元之间的信号传递通道，让 “通信塔” 无法正常交流，还会引发连锁反应：激活大脑里的 “免疫警察”（小胶质细胞），引发过度炎症，就像一场失控的 “城市暴动”，反而破坏了正常的神经组织，让更多 “通信塔” 陷入生存危机。 更隐蔽的是，这些 “垃圾山” 可能在 AD 症状出现前十几年就开始悄悄堆积。很多人直到记忆力明显下降时才去就医，此时大脑里的 “路障” 已经堆积成山，神经损伤早已不可逆。 （二）tau 蛋白：通信塔的 “结构摧毁者” 如果说 Aβ 是 AD 发病的 “导火索”，那 tau 蛋白就是点燃后极具破坏力的 “炸药包”。tau 蛋白的正常身份，是神经 “通信塔” 里的 “钢结构工程师”—— 它能牢牢绑定在神经纤维上，维持 “通信电缆” 的稳定和弹性，让信号传递畅通无阻。 但当 Aβ“垃圾山” 在城市里蔓延时，会释放出有害信号，诱导 tau 蛋白发生 “变异”：它会被过度磷酸化，就像工程师突然 “叛逃”，脱离神经纤维，不再履行稳定结构的职责。这些 “叛逃” 的 tau 蛋白会相互勾结，在神经元内部形成扭曲的神经原纤维缠结，就像 “通信塔” 内部的钢结构被腐蚀、坍塌，直接导致 “通信塔”（神经元）功能瘫痪，最终走向死亡。 更可怕的是，tau 蛋白的破坏具有 “传染性”。一个 “通信塔” 里的异常 tau，会通过细胞间的连接 “扩散” 到周边的 “通信塔”，诱导更多正常 tau 蛋白 “叛逃”，形成连锁反应。这种扩散路径，恰好与 AD 患者认知衰退的进程完全吻合：从负责记忆的海马体开始，逐渐蔓延到整个大脑皮层，让患者从记忆力下降，逐步发展到思维迟钝、语言障碍、行动不便，最终完全丧失生活自理能力。 （三）ATN 框架：解码 AD 的 “生物学地图” 基于对 Aβ 和 tau 的深入研究，科学家们提出了 AD 的 “ATN 框架”，就像绘制出了 AD 发病的 “生物学地图”： A 代表 Aβ 病理（“路障”），T 代表 tau 病理（“结构坍塌”），N 代表神经退行性变（“城市瘫痪”） 。这三个指标成为诊断和治疗 AD 的核心依据 —— 只有同时检测到 Aβ 和 tau 的异常，才能确诊为 AD；而治疗的核心，就是阻断这两个 “破坏者” 的行动，阻止神经城市的进一步崩塌。 二、Aβ 疗法：三十年闯关，终于打通 “拆障之路” 提到 AD 治疗，就不能不提 Aβ 靶点的探索历程。这是一场耗时近三十年、充满挫折与坚持的 “闯关游戏”，科学家们一次次碰壁，又一次次重新出发，终于在 2023 年迎来了历史性的突破。 （一）从假说出发：锁定 “路障” 为突破口 上世纪 90 年代，“ 淀粉样蛋白级联假说（ the Amyloid Cascade Hypothesis ）” 横空出世，为 AD 治疗指明了第一个方向：Aβ 蛋白的异常聚集是 AD 发病的始动因素，就像城市瘫痪的根源是 “垃圾山” 堵塞道路，只要能清除这些 “路障”，就能延缓甚至阻止疾病进展。 这个假说点燃了全球药企的研发热情，无数 Aβ 靶向药物进入实验室。早期的策略很直接：要么用疫苗激活免疫系统，让 “免疫警察” 主动清理 Aβ 斑块；要么用抗体药物，像 “专门清理垃圾的机器人” 一样，精准识别并清除 Aβ。 但现实很快给了科学家们一记重拳。2002 年，一款充满希望的 Aβ 疫苗在人体试验中出现严重副作用：部分患者的大脑引发剧烈炎症，就像 “免疫警察” 在清理垃圾时失控，反而摧毁了正常的 “城市建筑”，试验被迫紧急叫停。此后十几年里，数十款 Aβ 抗体药物在临床试验中折戟沉沙，有的无法有效清除斑块，有的疗效微弱，有的副作用难以忍受。 一次次失败让学界陷入反思：是 “拆障” 的思路错了，还是 “闯关方式” 不对？经过反复分析，科学家们发现了关键问题： 一是 “时机太晚” —— 很多试验纳入的是中晚期患者，此时神经城市已经大面积瘫痪，即使拆了 “路障” 也无济于事； 二是 “靶向不准 ”—— 早期药物针对的是已经成型的大型 Aβ 斑块，这些斑块毒性较低，而真正有害的是尚未聚集的 Aβ 寡聚体； 三是 “筛选混乱 ”—— 没有精准的生物标志物，把 AD 患者和其他痴呆症患者混在一起，自然无法体现疗效。 （二）终获突破：两款 “拆障机器人” 获批上市 在无数次调整与优化后，Aβ 疗法终于在 2023 年迎来了 “通关时刻”。两款重磅抗体药物相继获批，成为 AD 治疗史上的里程碑。 第一款是 lecanemab（仑卡奈单抗），它就像一款 “高效拆障机器人”，能精准识别并结合 Aβ 蛋白的关键位点，不仅能清除大型斑块，还能捕捉游离的 Aβ 寡聚体。在 III 期临床试验（CLARITY AD 试验）中，它展现出了惊人的实力：让早期 AD 患者的 Aβ 斑块几乎完全清除，认知衰退速度减缓 27%—— 这意味着患者能多保持近一年的正常生活能力，对家庭来说意义非凡。2023 年 6 月，它获得美国 FDA 完全批准，成为首款被证实能修饰 AD 病程的药物。 紧随其后的 donanemab（多奈单抗），则是一款 “快速清障机器人”。它的清除效率更高，能在更短时间内把大脑中的 Aβ 斑块降到正常水平。III 期临床试验（TRAILBLAZER-ALZ 2 试验）显示，它能让患者的疾病进展整体减缓 29%，而在 tau 蛋白水平较低的患者中，效果更是达到 40%—— 这再次印证了 “早期干预” 的重要性。 这两款药物的成功，标志着 AD 治疗从 “缓解症状” 的 “消防员模式” ，正式迈入 “清除病因” 的 “城市修复模式”，为后续治疗奠定了坚实基础。 阿尔茨海默病中 Aβ（淀粉样 β）蛋白异常聚集形成斑块的全过程，以及三款 Aβ 靶向药物的干预阶段 ，可以通俗理解为 “‘变形蛋白’抱团成‘脑内垃圾’的步骤，以及不同药物的‘拦截时机’”： 1. Aβ 蛋白的 “聚集成斑” 过程（从左到右的 5 个步骤） 把 Aβ 蛋白比作 “大脑里的零件”，这个过程是 “零件变形→抱团→长成有害结构” 的过程： 步骤 1 ：错误折叠的 Aβ 蛋白（Misfolded amyloid-beta proteins） 原本正常的 Aβ 蛋白发生 “变形”，成了有问题的 “坏零件”。 步骤 2 ：形成有毒寡聚体（toxic oligomer） 几个 “坏零件” 抱在一起，形成小的聚集体 —— 这是早期的有毒结构，会干扰大脑神经元的正常功能。 步骤 3 ：长成有毒原纤维（toxic protofibril） 更多 “坏零件” 加入聚集体，小寡聚体变成更长的 “原纤维”，毒性更强。 步骤 4 ：形成淀粉样纤维（amyloid fibril） 原纤维继续 “长大”，变成更粗更长的淀粉样纤维。 步骤 5 ：形成淀粉样斑块（amyloid plaque） 这些纤维互相缠绕，最终在大脑里形成 “淀粉样斑块”—— 这是阿尔茨海默病的核心病理特征之一，会破坏神经元、引发认知衰退。 2. 三款 Aβ 靶向药物的 “拦截时机” 这三款药物是针对 Aβ 聚集的 不同阶段进行干预 ，阻止其形成有害结构 / 斑块： Lecanemab ：干预 “寡聚体→原纤维→淀粉样纤维” 阶段，阻止小聚集体长成更大的有毒结构。 Donanemab ：主要干预 “淀粉样纤维→淀粉样斑块” 阶段，阻止纤维缠成最终的斑块。 Aducanumab ：覆盖的阶段更广，从 “寡聚体” 到 “淀粉样斑块” 的多个环节都能干预，拦截范围更宽。 （三）Aβ 疗法的 “闯关秘籍”：为后续治疗铺路 Aβ 疗法三十年的 “闯关历程”，不仅带来了两款获批药物，更总结出一套宝贵的 “秘籍”，为 tau 疗法的快速发展铺平了道路。 第一招是 “精准筛选队友” 。两款药物的临床试验都采用了严格的生物标志物筛选：通过脑部 PET 扫描检测 Aβ 斑块（确认是 “拆障” 的目标人群），只选择早期 AD 患者入组。这就像闯关时只带合适的队友，避免因 “队伍混杂” 影响战斗力。 第二招是 “ 实时监测进度” 。临床试验中，科学家们通过监测脑脊液和血液中的生物标志物（如 Aβ42 蛋白水平），以及脑部 PET 扫描结果，实时判断 “拆障” 效果。就像闯关时安装了 “进度条”，能及时调整策略，避免做无用功。 第三招是 “ 优化武器设计” 。成功的 Aβ 抗体都具备高度特异性，能精准识别致病的 Aβ 蛋白，不伤害正常蛋白；同时优化了给药剂量和方式，在疗效和安全性之间找到平衡 —— 既保证 “拆障” 力度，又减少脑部水肿等副作用。 这些 “秘籍”，让后续的 tau 疗法少走了很多弯路，实现了 “后发先至” 的快速突破。 三、tau 疗法：直击核心，瘫痪 “破坏者” 的致命一击 虽然 Aβ 疗法取得了历史性突破，但科学家们很快发现一个新问题：即使把 “路障”（Aβ 斑块）清理干净，部分患者的认知功能仍在缓慢下降。原来，此时 “通信塔” 内部的 “结构破坏者”（tau 缠结）已经失控，正在独立制造灾难。于是，tau 蛋白成为 AD 治疗的下一个核心靶点，一场 “精准斩首” 行动正式打响。 （一）tau 蛋白：比 Aβ 更致命的 “核心破坏者” 如果说 Aβ 是 AD 发病的 “导火索”，那 tau 就是真正导致 “城市瘫痪” 的 “核心破坏者”。研究发现，tau 缠结的数量和分布，与 AD 患者的认知衰退程度高度相关 ——tau 缠结越多，患者的记忆力、思维能力下降越明显；而 Aβ 斑块的数量，反而和症状轻重没有直接关联。 更关键的是，tau 蛋白的破坏具有 “自主性”。在某些不依赖 Aβ 的 “原发性 tau 病”（如进行性核上性麻痹）中，tau 蛋白仅凭一己之力就能导致严重的神经损伤和认知障碍。这意味着，即使没有 Aβ“路障”，tau “破坏者” 也能独立发动攻击。 针对 tau 的治疗策略，核心思路是 “釜底抽薪”： 要么阻止 tau 蛋白 “叛逃”（异常聚集），要么清除已经 “叛逃” 的 tau，要么阻断其 “扩散” 路径。 目前研发中的 tau 药物主要分为两大类，就像两套不同的 “反恐装备”。 （二）tau 疗法的 “神兵利器”：从实验室到临床的突破 借助 Aβ 疗法积累的 “闯关秘籍”，tau 疗法在短短几年内就取得了突破性进展，多款 “神兵利器” 在临床试验中崭露头角。 第一类：反义寡核苷酸药物 BIIB080——“源头切断器” 这款药物的作用机制非常直接：从基因层面阻止 tau 蛋白的合成。它就像一个 “基因开关”，能精准识别并沉默编码 tau 蛋白的基因，减少大脑中 tau 蛋白的总量 —— 相当于从源头切断 “破坏者” 的兵源，让 tau 缠结无法形成。 在 I 期临床试验中，46 名早期 AD 患者接受治疗后，效果显著：脑脊液中的 tau 蛋白水平大幅下降，脑部 tau PET 扫描显示，tau 缠结的聚集速度明显减慢，部分患者甚至出现了认知功能改善的趋势。基于这些积极结果，美国 FDA 在 2025 年 4 月授予其快速通道资格，加速其研发进程，有望成为首款 tau 靶向的反义寡核苷酸药物。 第二类：抗体药物 bepranemab——“精准狙击枪” 这款药物是 tau 疗法的 “明星选手”，它就像一把 “精准狙击枪”，专门瞄准 tau 蛋白的 “致命弱点”—— 微管结合区。这个区域是 tau 蛋白异常聚集和扩散的核心，一旦被抗体绑定，tau 就无法形成缠结，也不能扩散到其他神经元。 在 II 期临床试验（TOGETHER 试验）中，bepranemab 展现出了强大的 “狙击能力”：接受治疗的患者，tau 缠结聚集速度减缓了 33%-58%，认知功能下降速度减少了 21%-25%。虽然在整体人群中未达到主要临床终点，但在 tau 水平较低、不携带 APOE4 风险基因的患者亚组中，疗效非常显著 —— 这再次印证了 “精准筛选” 的重要性。 另一款 tau 抗体药物 E2814 也表现不俗，它能降低患者脑脊液中与 tau 聚集相关的生物标志物（如 MTBR-tau243）水平，部分患者的脑部 tau 聚集得到有效控制，为 tau 疗法再添有力证据。 值得一提的是，tau 疗法的 “安全性” 表现优异。与 Aβ 抗体可能引发的脑部水肿等副作用不同，目前几款 tau 药物在临床试验中均未出现严重安全问题，这为后续的联合治疗奠定了良好基础。 抗 tau 抗体的 “作战逻辑”（作用机制） tau 蛋白原本是大脑神经元的 “结构支架”，但在 AD 中会 “失控抱团”—— 这个过程分 4 步： 从单个 “tau 单体”，聚成小团（寡聚体），再长成纤维，最终缠成 tau 缠结； 这些异常 tau 还会 “扩散传染”，导致更多神经元出问题，甚至坏死。 抗 tau 抗体的作用，就是当 “拦截者”： 阻止 tau 从 “单体→寡聚体→纤维” 的聚集过程（图里红色叉的位置）； 辅助大脑的 “免疫细胞（小胶质细胞）” 清理已经异常的 tau，减少它对神经元的破坏。 （三）tau 疗法的 “成功密码”：站在巨人肩膀上的创新 tau 疗法能快速突破，离不开 Aβ 疗法的 “经验传承”，但它并非简单复制，而是进行了关键创新，形成了自己的 “成功密码”。 密码一：双靶点筛选，精准锁定目标 tau 疗法的临床试验采用 “双重筛选标准”：既通过 Aβ PET 扫描确认是 AD 患者，又通过 tau PET 扫描评估 tau 聚集程度，只选择 tau 水平处于低 - 中度的早期患者入组。这就像 “反恐行动” 中，不仅要确认是目标区域，还要评估 “恐怖分子” 的数量，确保 “狙击” 能发挥最大效果。 密码二：专属生物标志物，实时监测疗效 除了传统的认知功能量表，tau 疗法引入了专属的 “疗效监测工具”：tau PET 扫描能直接观察 tau 缠结的变化，脑脊液中的 MTBR-tau243 片段能特异性反映 tau 聚集情况。这些生物标志物就像 “反恐行动” 中的 “实时监控”，能快速判断 “狙击” 是否有效，大大缩短了临床试验周期。 密码三：优化靶点设计，直击核心弱点 早期的 tau 抗体靶向 tau 蛋白的 N 端区域，效果不佳 —— 就像狙击时打错了部位。后来科学家们调整方向，将 靶点聚焦在 tau 蛋白的微管结合区 ，这个与聚集和扩散直接相关的核心区域，从而显著提升了 “狙击” 精度和效果。 tau 疗法的 “世代升级”（靶点差异） tau 疗法的 “世代升级”（靶点差异） tau 蛋白像一条 “长链”，分 N 端、中间域、C 端 —— 不同世代的抗 tau 疗法，瞄准的 “链段” 不一样： 第一代疗法（绿色背景） ：瞄准 tau 的 “N 端区域”（比如 Semorinemab），但效果较弱； 第二代疗法（紫色 / 蓝色背景） ：瞄准 tau 的 “中间域（尤其是 MTBR 区）”（比如 Bepranemab、E2814）—— 这个区域是 tau“抱团聚集、扩散” 的核心，所以第二代疗法的针对性更强； 部分第二代疗法还会瞄准 “tau 的化学修饰（PTM）”，精准打击 “变异后更毒的 tau”。 这些创新，让 tau 疗法在短短几年内就实现了 Aβ 疗法几十年才达到的高度，成为 AD 治疗的 “后起之秀”。 四、联合疗法与未来：多兵种协同，打赢大脑保卫战 随着 Aβ 和 tau 疗法各自取得突破，科学家们意识到，AD 就像一个 “复杂的犯罪集团”，仅凭单一 “兵种” 难以彻底击溃。要打赢这场大脑保卫战，需要 “多兵种协同作战”—— 联合疗法成为 AD 治疗的必然趋势，而精准医疗、多靶点探索则为未来指明了方向。 （一）Aβ+tau 联合治疗：1+1>2 的协同效应 目前，首款 Aβ 与 tau 联合治疗的临床试验已经启动：研究者将 tau 抗体药物 E2814 与 Aβ 抗体药物 lecanemab 联合使用，用于治疗早期 AD 患者，预计 2027-2028 年将公布结果。这种联合治疗，就像 “拆障部队” 和 “狙击部队” 协同作战，分工明确又相互配合。 为什么要联合？因为 Aβ 和 tau 的 “破坏行为” 是相互促进的：Aβ 斑块会诱导 tau 蛋白 “叛逃”，而 tau 缠结会反过来加重 Aβ 的毒性。单独针对其中一个靶点，只能阻断部分 “犯罪路径”；而联合治疗能同时切断 “始动因素”（Aβ）和 “执行因素”（tau），实现协同增效。 临床试验的设计思路很清晰： 先用 Aβ 抗体快速清除 “路障”，减少对 tau 的诱导；再用 tau 抗体 “狙击” 已经出现的异常 tau，阻止其聚集和扩散。 对于 tau 水平较高的患者，这种联合治疗可能比单一疗法更有效，有望进一步延缓甚至阻止认知衰退。 （二）超越 Aβ 和 tau：打击 “帮凶”，扩大战果 除了 Aβ 和 tau 这两个 “主犯”，AD 发病过程中还有很多 “帮凶”，它们共同加剧了大脑损伤。科学家们正积极探索这些 “帮凶” 的靶点，希望通过 “多靶点协同”，扩大治疗战果。 神经炎症：失控的 “免疫暴动” 当 Aβ 和 tau 引发 “破坏” 时，大脑中的 “免疫警察”（小胶质细胞）会被激活，但它们常常 “反应过度”，引发大规模炎症 —— 就像一场失控的 “城市暴动”，不仅没清除 “罪犯”，反而伤害了正常的 “市民”（神经元）。目前，针对炎症相关靶点（如 TREM2、APOE）的药物已经进入临床试验，有望与 Aβ/tau 疗法联合使用，平息 “免疫暴动”，保护正常神经组织。 其他致病蛋白：隐藏的 “同伙” AD 患者的大脑中，除了 Aβ 和 tau，还可能存在其他异常聚集的蛋白（如 α- 突触核蛋白），它们就像 “犯罪集团的同伙”，共同加剧神经损伤。针对这些蛋白的药物研发也在推进中，未来可能形成 “主犯 + 同伙” 的多靶点治疗方案 ，全面打击 AD 的致病机制。 （三）精准医疗：为每个人定制 “保卫方案” 随着生物标志物技术的发展，AD 治疗正从 “一刀切” 走向 “精准化”，就像为每个人定制专属的 “大脑保卫方案”。未来，医生可能会通过简单的血液检测、脑部扫描，为每位患者绘制 “病理画像”：Aβ 斑块水平、tau 聚集部位和程度、炎症水平、基因风险（如是否携带 APOE4 基因）等。 根据这份画像，医生会制定个性化治疗方案： 对于 Aβ 主导型患者，优先使用 Aβ 抗体，快速清除 “路障”； 对于 tau 主导型患者，重点使用 tau 疗法，“狙击” 核心破坏者； 对于炎症明显的患者，加入抗炎药物，平息 “免疫暴动”； 对于高危人群，甚至可以进行预防性治疗，提前加固 “神经城市” 的防御。 这种精准医疗模式，能最大限度提高治疗效果，减少不必要的药物使用，降低副作用风险，让 AD 治疗更高效、更安全。 Aβ/tau 疗法核心信息对比表： 对比维度 Aβ 疗法（淀粉样蛋白靶向） tau 疗法（tau 蛋白靶向） 靶点病理特征 细胞外 Aβ 蛋白异常聚集形成淀粉样斑块 神经元内 tau 蛋白异常磷酸化形成神经原纤维缠结 核心作用阶段 AD 早期病理（症状出现前 10 + 年已开始积累） AD 中晚期病理（推动认知衰退的直接执行者） 代表药物 仑卡奈单抗（Lecanemab）、多奈单抗（Donanemab）、阿杜卡单抗（Aducanumab） BIIB080（反义寡核苷酸）、贝普拉纳单抗（Bepranemab）、E2814（抗体） 研发进展 已获 FDA 完全批准（疾病修饰疗法） 处于临床 2-3 期，部分获 FDA 快速通道资格（未获批） 疗效核心证据 1. 清除大脑 Aβ 斑块（Aβ-PET 验证） 2. 早期 AD 患者认知衰退延缓 27%-29% 1. 减少 tau 聚集速度（tau-PET 验证） 2. 早期 AD 亚组（tau 低 / 无 APOE4）认知衰退延缓 21%-25%（整体未达主要临床终点） 主要副作用 脑部水肿、微出血（与 Aβ 清除速度相关） 暂未发现严重副作用（安全性表现更优） 患者筛选依据 需通过 Aβ-PET 确认 Aβ 斑块阳性的早期 AD 患者 需通过 Aβ-PET（确诊 AD）+ tau-PET（tau 低 - 中度聚集）的早期 AD 患者 （四）早期筛查：守住大脑保卫战的 “第一道防线” 无论治疗技术如何进步，“早发现、早干预” 始终是 AD 治疗的关键。就像城市防御，在 “敌人” 刚出现时就采取行动，远比等到 “城市沦陷” 后再修复更容易。 未来，AD 早期筛查可能会成为常规体检的一部分：通过血液检测就能检测 Aβ 和 tau 相关的生物标志物，快速判断是否存在 AD 风险；对于高危人群（如有家族史者），可进一步通过脑部 PET 扫描确认。一旦发现异常，及时启动预防性治疗，就能延缓甚至避免症状出现，让 AD 从 “不可逆疾病” 转变为 “可防可控的慢性疾病”。 五、总结：从绝望到希望，AD 治疗的新时代已来 回首 AD 治疗的探索之路，充满了挫折与坚持。从最初对病因的茫然，到 Aβ 假说的提出；从一次次临床试验的失败，到两款 Aβ 抗体药物的获批；从 tau 靶点的崛起，到联合疗法的探索 —— 科学家们用了近三十年时间，终于打破了 AD “无药可治” 的僵局，让这场大脑保卫战看到了胜利的曙光。 如今，tau 疗法的突破具有里程碑意义：它不仅为 AD 治疗提供了新的有效手段，更验证了 “疾病修饰治疗” 的可行性。Aβ 与 tau 双靶点协同、联合疗法进阶、精准医疗落地，正重塑 AD 治疗的格局。 当然，我们也要清醒地认识到，目前的进展还只是 “万里长征第一步”：现有药物只能延缓疾病进展，无法彻底治愈 AD；中晚期患者的治疗仍面临巨大挑战；药物的价格和可及性也需要进一步优化。但不可否认的是，AD 治疗的 “坚冰” 已经被打破，科研突破的速度正在加快。 对于普通大众而言，这场科研革命带来的不仅是希望，更是行动的指引：保持健康的生活方式（规律运动、均衡饮食、坚持社交、持续学习），能有效降低 AD 发病风险；关注家人的认知变化，及时进行早期筛查，是守护大脑健康的关键。 AD 治疗的新时代已经到来。虽然攻克这种复杂疾病还需要时间，但每一次科研突破，都在拉近我们与胜利的距离。相信在不久的将来，随着更多靶点药物的研发、联合疗法的优化、早期筛查技术的普及，我们终将彻底打赢这场大脑保卫战，让 “脑海中的橡皮擦” 不再肆虐，让更多家庭免受 AD 的困扰，让每个人都能拥有健康的大脑和幸福的晚年。 Courade JP, Zetterberg H, Höglinger GU, Dewachter I. The evolving landscape of Alzheimer's disease therapy: From Aβ to tau. Cell. 2025 Dec 24;188(26):7337-7354. doi: 10.1016/j.cell.2025.11.033. PMID: 41448139.