A PHASE II, MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PARALLEL-GROUP, EFFICACY, AND SAFETY STUDY OF MTAU9937A IN PATIENTS WITH MODERATE ALZHEIMER’S DISEASE

开始日期2019-05-30

申办/合作机构-

JPRN-jRCT2080224616

/ Completed临床1期

A Phase I Clinical Study of RO7105705 in Japanese Male Healthy Volunteers and Patients with Alzheimer's Disease

开始日期2019-04-15

申办/合作机构

Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

NCT03828747

/ Completed临床2期

A Phase II, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Efficacy, and Safety Study of MTAU9937A in Patients With Moderate Alzheimer's Disease

This Phase II, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study will evaluate the clinical efficacy, safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of semorinemab in patients with moderate AD. The study consists of a screening period, a double-blind treatment period, an optional open-label extension (OLE) period, and a safety follow-up period. There may be up to two study cohorts.

开始日期2019-01-25

申办/合作机构

Genentech, Inc.

100 项与 Semorinemab 相关的临床结果

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100 项与 Semorinemab 相关的转化医学

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100 项与 Semorinemab 相关的专利（医药）

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项与 Semorinemab 相关的文献（医药）

2024-12-01·Alzheimers & Dementia

Pharmacodynamic effects of semorinemab on plasma and CSF biomarkers of Alzheimer's disease pathophysiology

Article

作者: Jenny Jiang ; Casper C. Hoogenraad ; Stephen P. Schauer ; Julie Lee ; Ryan Ceniceros ; Gwendlyn Kollmorgen ; Kristin R. Wildsmith ; Sandra M. Sanabria Bohórquez ; Veronica Anania ; Anna Bayfield ; Cecilia Monteiro ; Lee A. Honigberg ; Jennifer Hoffman ; Felix L. Yeh ; Norbert Wild ; Edmond Teng ; Vidya Ramakrishnan ; Balazs Toth ; Michael Dolton

Abstract:

INTRODUCTION:

Semorinemab, an anti‐tau monoclonal antibody, was assessed in two Phase II trials for Alzheimer's disease (AD). Plasma and cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers provided insights into the drug's potential mechanism of action.

METHODS:

Qualified assays were used to measure biomarkers of tau, amyloidosis, glial activity, neuroinflammation, synaptic function, and neurodegeneration from participant samples in Tauriel (NCT03289143) and Lauriet (NCT03828747) Phase II trials.

RESULTS:

Plasma phosphorylated Tau 181 (pTau181) and CSF chitinase‐3‐like protein 1 (YKL‐40) increased following semorinemab treatment in both studies. In Lauriet, increasing plasma glial fibrillary protein (GFAP) concentrations stabilized with semorinemab, while this was not observed in Tauriel. Other AD pathophysiology biomarkers showed no consistent response to semorinemab.

DISCUSSION:

Increases in CSF YKL‐40 suggest that semorinemab may stimulate microglia activation in the presence of AD‐associated Tau pathology, but not in healthy controls. Stabilization of plasma GFAP in Lauriet indicates a possible impact on reactive gliosis in mild‐to‐moderate AD.Trial Registration: Tauriel ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03289143. Lauriet ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03828747. Phase 1 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02820896.

Highlights:

AD pathophysiology biomarkers were measured to assess the mechanism of action.Semorinemab increased CSF YKL‐40 in participants with AD but not in healthy controls.Semorinemab possibly stabilized plasma GFAP in the Lauriet trial.Semorinemab treatment may activate microglia and moderate reactive gliosis.

2024-12-01·Alzheimers & Dementia

Delivery of mRNA encoding an anti‐tau monoclonal antibody and engineered scFv intrabody results in functional antibody expression in neurons

Article

作者: Vella, Laura J ; Hung, Ya Hui ; Caruso, Alayna C ; Yong, Alicia ; Lester, Madeleine ; Wongsodirdjo, Patricia ; Nisbet, Rebecca M

Abstract:

Background:

Monoclonal antibodies have emerged as a leading therapeutic agent for the treatment of disease, including Alzheimer’s disease. Such antibodies, however, are expensive and timely to produce and require frequent dosing regimens to ensure disease‐modifying effects. Synthetic in vitro‐transcribed mRNA encoding antibodies presents a promising alternative to conventional passive immunotherapy and overcomes the need to generate recombinant antibodies.

Method:

In vitro‐transcribed (IVT) mRNA encoding a tau specific antibody as a full‐sized IgG and as a single chain variable fragment (scFv) was synthesised. Human neuroblastoma SH‐SY5Y cells and mouse primary hippocampal neurons were transfected with the IVT mRNA and antibody translation and ability to bind tau was assessed.

Result:

Transfection of mammalian cells with IVT synthesised mRNA results in the translation of a secreted tau‐specific IgG and an intracellular scFv intrabody. Importantly, both antibody formats engage tau, with the intrabody engaging tau directly within the cell cytoplasm.

Conclusion:

IVT synthesised mRNA can be used to generate both functional full‐length IgG antibodies and scFv intrabodies targeting tau. Our study highlights the utility of mRNA as an inexpensive and versatile delivery platform for antibody therapeutics.

2024-11-01·Alzheimers & Dementia

CSF complement proteins are elevated in prodromal to moderate Alzheimer's disease patients and are not altered by the anti‐tau antibody semorinemab

Article

作者: Julie Lee ; Gwendlyn Kollmorgen ; Emilia Calderon ; Johnny Gutierrez ; Anne Biever ; Jesse E. Hanson ; Cecilia Monteiro ; Rajini Nagaraj ; Balazs Toth ; Stephen P. Schauer ; Jennifer Hoffman ; Cosme Sandoval ; Felix L. Yeh ; Sandra M. Sanabria Bohórquez ; Edmond Teng

Abstract:

INTRODUCTION:

Growing evidence suggests a role for neuroinflammation in Alzheimer's disease (AD). We investigated complement pathway activity in AD patient cerebrospinal fluid (CSF) and evaluated its modulation by the anti‐tau antibody semorinemab.

METHODS:

Immunoassays were applied to measure CSF complement proteins C4, factor B (FB), C3 and their cleavage fragments C4a, C3a, and factor Bb (Bb) in AD patients and a separate cognitively unimpaired (CU) cohort.

RESULTS:

All measured CSF complement proteins were increased in AD versus CU subjects, with C4a displaying the most robust increase. Finally, semorinemab did not have a significant pharmacodynamic effect on CSF complement proteins.

DISCUSSION:

Elevated levels of CSF C4a, C4, C3a, C3, Bb, and FB are consistent with complement activation in AD brains. Despite showing a reduction in CSF soluble tau species, semorinemab did not impact complement protein levels or activity. Further studies are needed to determine the value of complement proteins as neuroinflammation biomarkers in AD.

Highlights:

Cerebrospinal fluid (CSF) complement proteins C4a, C3a, Bb, C4, C3, and factor B levels were increased in Alzheimer's disease (AD) patients compared to a separate cognitively unimpaired (CU) cohort.Baseline CSF complement protein levels were correlated with neuro‐axonal degeneration and glial activation biomarkers in AD patients.The investigational anti‐tau antibody semorinemab did not impact CSF complement protein levels or activity relative to the placebo arm.

项与 Semorinemab 相关的新闻（医药）

2025-11-29

·阿尔茨海默病研究

强生终止posdinemab 2b期试验，抗tau抗体治疗AD再遇挫折

关键词: AD,posdinemab,抗tau抗体,磷酸化tau,临床试验失败Keyword: AD, posdinemab, anti-tau antibody, phosphorylated tau, clinical trial failure 新闻发生时间: 2025年11月21日美国强生公司于2025年11月21日宣布,其抗tau单克隆抗体posdinemab(JNJ-63733657)在2b期临床试验AUτonomy的计划内数据审查中未能达到主要疗效终点,公司决定终止该研究[1]。独立数据监察委员会审查显示,posdinemab未能在综合阿尔茨海默病评定量表(iADRS)评分上实现统计学显著改善,无法有效减缓早期阿尔茨海默病患者的临床衰退[1][2]。这是继罗氏semorinemab、艾伯维tilavonemab等抗tau抗体失败后,tau靶向免疫疗法遭遇的又一重大挫折。 AUτonomy试验于2021年1月启动,采用随机、双盲、安慰剂对照设计,纳入约523名经生物标志物确诊的早期AD患者,包括临床前期阿尔茨海默病、轻度认知障碍和轻度痴呆患者[2]。试验主要终点为104周时iADRS总分较基线的变化,次要终点包括临床痴呆评定量表总和、ADAS-Cog13认知评分以及tau和淀粉样蛋白PET成像等生物标志物指标。受试者接受静脉输注posdinemab治疗,但最终数据显示该抗体无法转化为临床获益。 Posdinemab是一种人源化IgG1单克隆抗体,特异性靶向tau蛋白脯氨酸富集区的磷酸化217位苏氨酸(pT217),这是与阿尔茨海默病神经原纤维缠结密切相关的病理性磷酸化位点[3]。该抗体采用"中域靶向"策略,旨在结合并清除细胞外的病理性磷酸化tau,阻止其在神经元间传播和聚集。此前1期临床试验数据显示,posdinemab可降低脑脊液中的游离pT217水平,并在血浆中检测到药物-tau复合物,证实了靶点结合的有效性[3]。2024年1月,该药物获得美国FDA快速通道资格认定,被视为有前景的tau靶向候选药物。然而,生物标志物的积极变化最终未能转化为临床症状改善,这一结果与多个抗tau抗体试验失败的模式一致。 Posdinemab的失败凸显了抗tau免疫疗法面临的核心挑战。Tau蛋白病理复杂多样,涉及多种磷酸化位点、构象异构体和聚集形式,单一抗体可能难以覆盖所有病理性tau种类。细胞内tau可能是更关键的治疗靶点,但目前的单克隆抗体主要针对细胞外tau,对细胞内tau的清除能力有限。此外,tau病理在AD进程中出现相对较晚,在疾病早期阶段干预tau可能无法有效逆转已经发生的神经元损伤。部分专家认为,未来tau疗法可能需要与抗淀粉样蛋白药物联用,采用"先清淀粉样蛋白、再靶向tau"的序贯治疗策略。尽管posdinemab试验失败,强生在阿尔茨海默病领域的tau策略布局并未完全停止。公司目前仍在推进与瑞士AC Immune合作开发的JNJ-2056,这是一款针对磷酸化tau的主动免疫疫苗,其2b期RETAIN试验已于2024年启动,目标人群为临床前期阿尔茨海默病患者[4]。与被动免疫的单克隆抗体不同,主动免疫通过诱导患者自身免疫系统产生抗tau抗体,具有更长效、给药频次更低和成本更经济的潜在优势。相关内容: 抗tau抗体免疫疗法在过去数年经历了一系列临床失败。2023年,罗氏的semorinemab在两项2期试验(Tauriel和Lauriet)中未能显著改善早期AD患者的认知功能,罗氏随后终止了该项目[5]。艾伯维的tilavonemab在2期试验中同样未达主要终点,尽管高剂量组显示轻微的生物标志物改善。2024年,UCB的bepranemab在2期试验中减缓了tau PET信号累积,但未能减缓临床衰退,标志着tau PET作为替代终点的有效性仍需进一步验证。强生在2024年7月阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上展示了来自AUτonomy试验的筛查数据和血浆pT217生物标志物研究结果,强调血浆pT217作为早期tau病理指标的临床应用价值。该数据显示,AUτonomy试验中黑人/非裔美国参与者的筛查失败率最高,主要由于临床标准不符,凸显了AD临床试验中的种族差异问题。这些数据当时被视为试验可能成功的积极信号,但最终临床结果未能如预期。相关介绍: 强生公司(Johnson & Johnson): 美国跨国医疗保健巨头,成立于1886年,总部位于新泽西州新布伦瑞克。旗下杨森制药(Janssen Pharmaceuticals)是全球领先的创新药研发企业,在神经科学、免疫学、肿瘤学等领域拥有深厚积累。强生在阿尔茨海默病领域的布局涵盖疾病修饰疗法(posdinemab、JNJ-2056)、早期诊断(血浆pT217生物标志物检测)和症状管理。 AC Immune SA: 瑞士临床阶段生物技术公司,专注于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的精准医学。公司核心技术平台包括抗体发现、小分子聚集抑制剂和主动免疫疫苗。2015年,AC Immune与强生达成战略合作,共同开发针对磷酸化tau的主动免疫疗法JNJ-2056,该项目目前处于2b期临床阶段,针对临床前期AD人群。磷酸化tau 217(pT217): Tau蛋白在217位苏氨酸的磷酸化修饰,是阿尔茨海默病病理早期的关键事件之一。血浆pT217水平升高在认知症状出现前数年即可检测到,是目前最有前景的血液生物标志物之一,其检测准确性可与脑脊液和PET成像相媲美。参考文献 [1] Johnson & Johnson. "Johnson & Johnson Statement on the Auτonomy Study." Media Center Press Release, November 21, 2025. https://www.jnj.com/media-center/press-releases/johnson-johnson-statement-on-the-auτonomy-study [2] ClinicalTrials.gov. "A Study of JNJ-63733657 in Participants With Early Alzheimer's Disease (Auτonomy)." NCT04619420. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04619420 [3] Galpern W, et al. "Posdinemab, a Monoclonal Antibody Targeting Phosphorylated Tau217, for Early Alzheimer Disease: A Phase 1 Study." Neurology vol. 100, no. 17 (2023): e1800-e1812. doi:10.1212/WNL.0000000000207113 [4] AC Immune SA. "Johnson & Johnson and AC Immune Announce Dosing of First Participants in Phase 2b Clinical Trial of ACI-35.030 Vaccine for Alzheimer's Disease." Press Release, 2024. https://www.acimmune.com/ [5] "Roche stops Alzheimer's antibody trials after semorinemab fails." BioPharma Dive, September 2023. https://www.biopharmadive.com/news/roche-alzheimers-semorinemab-trial-failure/ 本文内容来自公开信息及研究文献，不代表临床建议。如需投稿、转载、商务合作后台留言，回复有一定延迟敬请谅解。辅助编辑：腾讯元宝or（GPT、Gemini、Claude等）

免疫疗法临床2期临床1期快速通道临床结果

2025-11-26

·知乎专栏

AD药物研发遭遇“黑色一周”——强生与诺和诺德接连折戟！Tau靶点路在何方？

对于阿尔茨海默病（AD）的新药研发领域而言，过去的这几天堪称“至暗时刻”。坏消息接踵而至：先是诺和诺德（Novo Nordisk）宣布其备受瞩目的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）在治疗早期AD的3期临床研究（evoke和evoke+）中未能优于安慰剂，宣告失败；几乎同时，强生（J&J）也正式发布消息，确认其抗Tau抗体Posdinemab（JNJ-63733657）在2期研究（Autonomy）中未能达到主要终点。两大巨头、两个不同机制的热门管线接连受挫，如同给AD研发赛道浇了两盆冷水。特别是Posdinemab的失败，再次将近年来屡战屡败的Tau靶点推上了风口浪尖。回顾过去几年，Tau靶点抗体的研发之路尸横遍野。从N端片段到中段结构域（Mid-domain），单克隆抗体似乎总是难以通过临床疗效的验证。然而，在失败的阴霾之下，卫材（Eisai）的Etalanetug（E2814）和渤健（Biogen）的BIIB080却因获得FDA的快速通道资格（Fast Track Designation）而保留了一线希望。一、连环受挫：Tau抗体的“滑铁卢”J&J的Posdinemab是一种针对Tau蛋白中段结构域（Mid-domain）的单克隆抗体。Autonomy研究（NCT04619420）旨在评估该药物延缓早期AD患者临床衰退的能力，主要终点为iADRS（综合阿尔茨海默病评定量表）评分的变化。遗憾的是，中期分析显示该药物未能达到统计学显著性，导致研究终止。这并非孤例，Posdinemab的失败与一年前UCB的同类药物Bepranemab的命运如出一辙。Bepranemab同样靶向Tau的中段区域，同样在2期研究中遭遇滑铁卢，最终导致罗氏（Roche）终止了与其高达1.2亿美元的合作。若将时间轴拉长，我们看到的是一份沉重的失败清单：N端抗体的全面溃败（2021年前后）：Gosuranemab (Biogen/BIIB092)：靶向胞外N端Tau片段（eTau）。在针对进行性核上性麻痹（PSP）和早期AD的TANGO研究中，均未能改善CDR-SB评分，甚至在某些认知指标（如ADAS-Cog13）上表现不如安慰剂。 Semorinemab (Roche/Genentech)：同样靶向N端。虽然在LAURIET研究中在ADAS-Cog11这一次要终点上显示出43.6%的衰退延缓（主要由记忆域驱动），但在功能性终点（ADCS-ADL）和另一项2期研究（TAURIEL）中均未获益，且无法减少Tau PET检测到的病理蓄积。 Tilavonemab (AbbVie)：同样针对N端，在早期AD和PSP研究中均告失败。从N端到中段结构域的尝试接连失利，提示我们：仅仅清除胞外的特定Tau片段，可能不足以阻断AD复杂的病理进程。二、一线生机：MTBR靶点与ASO疗法的崛起尽管阴云密布，但近期FDA授予两款新型Tau疗法“快速通道资格”，为该领域保留了火种。这两款药物在机制上与上述失败的抗体有着显著差异。1. 靶向微管结合区（MTBR）：Etalanetug (E2814)卫材的Etalanetug不仅仅是另一个单抗，它特异性地结合Tau蛋白的微管结合区（MTBR）。科学逻辑：越来越多的证据表明，MTBR是Tau蛋白发生聚集和“播种”的核心区域。MTBR片段（如MTBR-tau243）在AD患者脑脊液中特异性升高，且与神经纤维缠结（NFTs）的形成紧密相关。临床潜力：通过特异性清除具有播种能力的MTBR片段，Etalanetug旨在切断Tau病理在神经元间传播的链条。目前该药正在DIAN-TU Tau NexGen（针对显性遗传AD）和针对散发性AD的2期研究中进行评估。 2. 从源头阻断：BIIB080 (反义寡核苷酸)渤健的BIIB080（IONIS-MAPTRx）代表了一种全新的策略——反义寡核苷酸（ASO）。科学逻辑：与抗体试图在胞外“清扫”垃圾不同，BIIB080直接靶向MAPT mRNA，通过基因沉默机制减少所有形式Tau蛋白的合成（包括胞内和胞外）。积极信号： 1b期研究结果显示，BIIB080不仅显著降低了脑脊液中的总Tau和磷酸化Tau水平，更重要的是，它实现了Tau PET信号在全脑范围内的剂量依赖性降低，并在CDR-SB等认知量表上展现出积极趋势。这是首个显示出能逆转或显著降低脑内Tau病理沉积的药物。目前2期CELIA研究正在进行中。三、深度解析：Tau靶点研发为何如此艰难？J&J的失败再次将Tau靶点的复杂性摆上台面。为何Aβ（β-淀粉样蛋白）靶点已迎来仑卡奈单抗和多奈单抗的批准，而Tau研发却步履维艰？1. 靶点表位的选择早期的失败者（Semorinemab, Gosuranemab）多靶向N端。现在的研究认为，N端片段可能只是Tau代谢的副产物，而非驱动病理传播的“种子”。相比之下，MTBR（微管结合区）构成了神经纤维缠结的核心骨架。J&J和UCB的中段抗体虽然避开了N端，但可能仍未能精确阻断最具毒性的“播种”核心。选择正确的表位（如MTBR）可能是成败的关键。2. 胞内 vs 胞外Tau蛋白主要存在于神经元胞内。抗体药物作为大分子，极难穿透血脑屏障进入神经元内部，主要依赖于清除胞外游离的Tau 来阻断其在细胞间的 “类似朊病毒样”传播。悖论：如果AD晚期的病情恶化主要由胞内Tau的自身复制驱动，而非细胞间传播，那么抗体疗法的天花板将非常有限。 ASO的优势：这解释了为何ASO（BIIB080）表现出更强的潜力——它能进入细胞内部，从源头减少Tau蛋白的产生。 3. 介入时机的选择J&J的Autonomy研究针对的是“早期AD”。然而，Tau病理的扩散往往发生在Aβ沉积之后、认知症状明显恶化之时。在Tau病理尚未广泛扩散时使用抗体，是否能像Aβ抗体那样获益？或者说，抗Tau疗法是否更适合与抗Aβ疗法联用，在斑块被清除后防止神经变性？四、展望：AD治疗的未来拼图Posdinemab的失败虽然令人沮丧，但它帮助我们排除了错误的答案。未来的AD治疗格局将更加立体：联合治疗是必然趋势：随着抗Aβ单抗成为标准疗法（SOC），未来的试验设计将更多采用 “Aβ清除+Tau抑制” 的组合拳。卫材的Tau NexGen试验正是采用了Lecanemab（抗Aβ）与Etalanetug（抗Tau）联用的设计。精准的生物标志物： Etalanetug的研究强调了MTBR-tau243和p-tau217作为生物标志物的重要性。能够精准反映“Tau播种活性”的标志物将大大提高临床试验的成功率。模态的多元化：除了单抗，ASO（反义寡核苷酸）、小分子抑制剂甚至主动免疫（疫苗）（如J&J仍在推进的JNJ-2056）将成为探索的新方向。结语J&J Posdinemab的折戟沉沙是科学探索付出的沉重代价。它告诉我们，简单的“清除”逻辑在复杂的Tau蛋白面前行不通。随着Etalanetug对MTBR的精准打击和BIIB080对基因层面的干预进入深水区，我们仍有理由相信，攻克Tau病理的“至暗时刻”终将过去。对于临床和研发人员而言，保持谨慎乐观，密切关注表位特异性和胞内干预技术的进展，是当下的最佳策略。参考文献：GLP-1 Semaglutide Fails to Outperform Placebo in Phase 3 EVOKE Trial of Alzheimer Disease. NeurologyLive, Nov 25, 2025.J&J's anti-tau antibody posdinemab flops in phase 2. Fierce Biotech, Nov 24, 2025.Study Details: A Study of JNJ-63733657 in Participants With Early Alzheimer's Disease (Autonomy). NCT04619420.Anti-MTBR Tau Antibody Etalanetug Given FDA Fast Track Designation. NeurologyLive, Sep 16, 2025.Biogen’s Investigational Tau-Targeting Therapy BIIB080 Receives FDA Fast Track Designation. Biogen Press Release, April 2, 2025.免责声明：本文内容仅供参考，不构成任何医疗建议、诊断或治疗方案。文中涉及的药物（如Posdinemab, Etalanetug, BIIB080, Semaglutide等）大部分处于临床试验阶段，尚未在所有国家/地区获批上市。由于医药研发的快速更新，相关信息可能存在滞后。关键词： #Tau蛋白# #阿尔茨海默病# #Posdinemab# #司美格鲁肽# #Etalanetug# #BIIB080# #药物研发# #神经退行性疾病# #临床试验失败#

2025-11-25

·今日头条

这场战争花了7000亿美元，人类败的一塌糊涂

> 医学界的登月梦想一次次破灭，阿尔茨海默病治疗研究的墓碑上刻满了全球顶尖药企的名字。强生公司今年11月24日宣布，其备受期待的抗tau阿尔茨海默病候选药posdinemab在二期临床试验中折戟沉沙，**未能显著减缓500多名早期患者的临床衰退**。这款曾被寄予厚望的“50亿美金级”药物，**核心疗效指标未达统计学意义**，被迫提前终止试验。而这仅仅是阿尔茨海默病药物研发失败长卷中的最新一幕。数十年来，各大药企已在这个领域投入了惊人的7000亿美元，却收获了一个又一个令人心碎的结果。 ## 01 折戟沉沙：失败药物的长长名阿尔茨海默病的研究之路堪称医药研发的“坟场”，**几乎每家大型药企都在此留下过败绩**。就在强生公布posdinemab失败的三天前，诺和诺德于11月21日宣布，其备受关注的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）在阿尔茨海默病的两项大型三期试验中未能延缓疾病进展。 **诺和诺德被迫暂停了将试验延长一年的计划**。今年3月28日，礼来公司的阿尔茨海默病药物Kisunla（donanemab）遭遇欧盟监管机构的拒绝批准。欧洲药品管理局认为，该药物的益处无法抵消其可能导致致命脑出血的风险。监管机构特别提到，**有三名接受该药物治疗的患者死亡**。默沙东也在不久前自愿终止了口服阿尔茨海默病新药MK-1942的两项二期试验，原因是试验数据显示该药物可能与肝毒性有关。回顾近几年的失败案例，UCB公司的抗tau抗体bepranemab在去年11月左右未能改善早期阿尔茨海默病患者的认知和功能。同样，**罗氏去年退回了与AC Immune合作的semorinemab**，礼来则在2021年放弃了抗tau抗体zagotenemab。 ## 02 靶点困局：当科学假说遭遇现实这一连串的失败背后，是科学家们对阿尔茨海默病复杂机制的束手无策。 **主流研究围绕两大蛋白——β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白**展开，但针对这两个靶点的药物纷纷在临床试验中失败。强生公司研发的posdinemab采用了一种“首开先例的精准方法”来选择患者。他们开发了专有的p-tau217血液生物标志物作为预筛选工具。公司希望招募大脑中tau蛋白含量“恰到好处”的患者——既要有足够的tau蛋白以便测量疾病进展和干预效果，又不能多到无法阻止tau蛋白扩散的程度。然而，**即使采用这种精准医学策略，研究仍未能突破疗效瓶颈**。阿尔茨海默病协会研究负责人Rebecca Edelmayer博士指出：“我们需要对阿尔茨海默病有更全面的理解，包括它是如何开始的，如何在大脑中传播，以及为何有些人有更強的恢复力。” ## 03 复杂病因：超越简单假说的困境阿尔茨海默病的复杂性远超科学界早期的想象。 **淀粉样蛋白假说已主导研究领域近三十年**，但针对这一靶点的药物却屡战屡败。一篇发表于2025年2月的文章指出，失败的试验促使科学家们思考“淀粉样蛋白级联假说”可能不正确或不足以完全解释散发性阿尔茨海默病的发病机制。 **治疗时机也是关键因素**。研究表明，抗淀粉样蛋白治疗必须在疾病过程的早期进行，即在AD病理导致的严重神经退行性变建立之前。在痴呆阶段，清除淀粉样蛋白可能为时已晚，无法带来任何临床改善。此外，tau蛋白病理与Aβ病理之间存在着复杂的相互作用，形成了“双靶点困境”。大量研究表明，Aβ的异常沉积与tau病理密切相关。 Aβ寡聚体可通过多种途径促进tau蛋白的异常磷酸化，而病理性的tau蛋白又能放大Aβ的毒性效应，两者相互作用，形成恶性循环，加速神经退行性进程。 ## 04 未来之路：在失败中寻找希望尽管失败接踵而至，主要制药公司仍未完全放弃阿尔茨海默病的研发。 **强生公司尽管posdinemab折戟，但仍在推进另一款tau靶向疗法**——JNJ-2056，这是一种tau主动免疫疗法，已进入二期临床。整个行业也在调整方向。例如，Biogen正在研发一款针对tau的反义寡核苷酸（ASO），已进入二期。该公司研发负责人指出，此前抗tau抗体失败，可能是因为只针对细胞外的tau蛋白；而他们的新疗法瞄准细胞内tau，试图从机制上突破。 **默克、Voyager Therapeutics等公司也仍在推进抗tau抗体项目**，只是步伐明显更谨慎。阿尔茨海默病药物发现基金会首席科学官Giorgio La Corte在评论诺和诺德药物失败时表示：“科学就是这样，我们测试假设，有时它们被证明是正确的，有时则不是。每一次的数据发布，无论结果如何，都是拼图的一部分。” --- 科学作家Catherine Shapiro曾言：“在阿尔茨海默病的研究中，我们一次又一次地发现，大脑比我们想象

100 项与 Semorinemab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11687	-	-	DB15234

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床2期	美国	Genentech, Inc.	2017-10-04
阿尔茨海默症	临床2期	澳大利亚	Genentech, Inc.	2017-10-04
阿尔茨海默症	临床2期	比利时	Genentech, Inc.	2017-10-04
阿尔茨海默症	临床2期	加拿大	Genentech, Inc.	2017-10-04
阿尔茨海默症	临床2期	丹麦	Genentech, Inc.	2017-10-04
阿尔茨海默症	临床2期	法国	Genentech, Inc.	2017-10-04
阿尔茨海默症	临床2期	德国	Genentech, Inc.	2017-10-04
阿尔茨海默症	临床2期	意大利	Genentech, Inc.	2017-10-04
阿尔茨海默症	临床2期	荷兰	Genentech, Inc.	2017-10-04
阿尔茨海默症	临床2期	波兰	Genentech, Inc.	2017-10-04

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03828747 (Lauriet, Pubmed \| Neurology)	临床2期	阿尔茨海默症 tau pathology	238	Semorinemab 4,500 mg IV	觸衊鏇醖廠醖願鑰糧顧(夢糧窪憲鏇壓夢餘願餘) = 網獵夢鏇簾齋淵廠鏇鏇壓鏇選窪製鹹顧製範餘 (淵膚餘醖鹽遞觸鹽窪繭, -4.56 ~ -1.21)	不佳	2023-10-03
				Placebo	-
NCT03828747 (Tauriel;Lauriet;Phase 1 \| Lauriet, CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	272	Semorinemab+[18F]GTP1 (Semorinemab)	觸選鏇構觸蓋糧糧醖構(艱艱願顧構繭築構膚繭) = 網遞積襯衊襯淵製鬱鹽憲壓願網膚窪繭衊選鬱 (鬱網遞築淵蓋壓鑰襯廠, 0.533) 更多	-	2022-10-03
				Placebo+[18F]GTP1 (Placebo)	觸選鏇構觸蓋糧糧醖構(艱艱願顧構繭築構膚繭) = 繭顧網積網鏇憲遞選壓憲壓願網膚窪繭衊選鬱 (鬱網遞築淵蓋壓鑰襯廠, 0.589) 更多
NCT03289143 (Tauriel;Lauriet;Phase 1, CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	457	Placebo (Placebo Double Blind Period)	淵淵膚廠選網鑰糧顧窪(餘襯窪廠遞製範廠顧選) = 蓋鬱鹽積繭觸願鏇餘遞範簾積鏇窪糧鹽構夢製 (憲遞衊壓艱築顧願簾網, 0.226) 更多	-	2022-03-16
				Semorinemab (Dose 1 Semorinemab Double Blind Period)	淵淵膚廠選網鑰糧顧窪(餘襯窪廠遞製範廠顧選) = 鬱齋餘簾廠壓積範齋衊範簾積鏇窪糧鹽構夢製 (憲遞衊壓艱築顧願簾網, 0.268) 更多
NCT03828747 (Lauriet, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	阿尔茨海默症	272	[18F]GTP-1+Semorinemab	齋願夢蓋憲製憲範獵鹹(膚衊網築齋襯選餘窪壓) = 42.2% reduction in the rate of cognitive decline with semorinemab compared to placebo 淵夢簾鑰醖願繭糧鹹蓋 (網簾獵廠襯鑰鏇蓋膚範 ) 更多	积极	2021-11-10
				[18F]GTP-1+Placebo
NCT03289143 (PipelineReview) 人工标引	临床2期	阿尔茨海默症	457	semorinemab	憲鑰顧選餘築糧積廠衊(膚簾廠窪築觸糧餘繭憲) = in early (prodromal to mild) Alzheimer’s disease (AD) which show that semorinemab did not meet its primary efficacy endpoint of reducing decline on Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) compared to placebo. 獵顧壓襯憲衊蓋壓鏇繭 (鹹鹹廠選範夢蓋築淵選 ) 更多	不佳	2020-09-23
				Placebo