医药一哥的重磅BD再次刷新医药圈：今日，恒瑞发布公告，与GSK达成协议，GSK用5亿首付款＋120亿里程碑付款拿到了恒瑞的PDE3/4抑制剂的海外授权和另外11项临床前资产的海外授权选择权。注意，在这笔交易之中，5亿美元首付款专门针对恒瑞的PDE3/4抑制剂，前有默沙东天价收购Verona，后有GSK重金BD从恒瑞BD管线。医药一哥这次打了个样，让国内的药企们看到了呼吸道领域药物的价值究竟有多大。01呼吸道两大疾病：哮喘和COPD要说呼吸道疾病，最大的市场资产是两个适应症，一个是哮喘，一个是COPD（慢性阻塞性肺病）。哮喘方面，它的机制可以分为Th2细胞高水平哮喘和Th2细胞低水平哮喘，这里我们讨论的哮喘适应症大多数是第一种。大概过程如下图所示，一种是过敏原对呼吸道的刺激，通过DC细胞呈递激活Th2细胞，产生入图所示的IL-4，IL-13，IL-5等细胞因子，传导到B细胞，进而传导到肥大细胞，进而激活平滑肌。而污染物，病毒等也能通过诱导上皮细胞释放IL-33，TSLP,IL-25等细胞因子，这些细胞因子激活ILC2细胞，产生IL-4等细胞因子，重复上述过程。（图片来源：Current Understanding of Asthma Pathogenesis and Biomarkers）从这个机制之上，现在的生物大分子制剂治疗哮喘是一个不错的趋势，各大针对细胞因子的靶点八仙过海，各显神通。其中最为著名的重磅炸弹就是再生元/赛诺菲的度普利尤单抗了，靶向IL-4Rα，2024年销售额超过了140亿美元。然后就是TSLP单抗，安进/阿斯利康开发的TSLP单抗Tezepelumab（特泽利尤单抗）是目前唯一获批的同靶点单品，2021年12月获FDA批准上市，用于治疗年龄≥12岁的严重哮喘儿童患者和成人患者。2024年其销售额首次突破10亿美元，达到了12.19亿美元。然后就是COPD了，氧化应激参与多种炎症状态的发生发展，是COPD的重要致病因素。烟雾或粉尘刺激患者导致肺细胞损伤，过多的黏液分泌和中性粒细胞的聚集产生大量的活性氧（ROS），ROS使抗蛋白酶失去氧化失活作用，肺组织结构遭到破坏。也就是说，它的对症治疗也是炎症对症治疗的一种。它的治疗方式目前也出现了生物制剂治疗和吸入式粉剂和生物制剂两种治疗方式的分化。后者比较知名的是COPD的单抗——美泊利珠单抗，一款靶向IL-5细胞因子的单抗，其2024年销售额达到了22.83亿美元。除此之外，阿斯利康的TSLP单抗——Tezepelumab也在探索COPD适应症，目前已经完成了临床II期试验，正在开展III期临床。而吸入式粉剂的治疗，之前的主流药物是支气管扩张剂，之后的主流靶点，就是今天的主角——PDE抑制剂了，PDEi可以阻断对cAMP和cGMP的降解，从而达到放松肌肉和抗氧化、抗炎的效果。verona的潜力单品Ensifentrine阻断PDE3/4，对PDE3的亲合度是PDE4的3440倍，阻断PDE3主要作用是肌肉放松，对症治疗，阻断PDE4的主要作用是抗炎，对因治疗。根据Jeffery的调研报告，医生们Ensifentrine预期将占据超过20%的市场份额，如果真的有这么多市场份额，理论上意味着其销售额峰值将超过200亿美元（而市场普遍预期该药的峰值为25-30亿美元）。02哮喘药的未来哮喘药物其实是一个较为容易出现重磅炸弹的领域，因为就目前的情况来看，阿斯利康的Tezepelumab上市才不到三年销售额就超过了10亿美元。此外，从TSLP单抗这个靶点，包括之前众多的靶点也可以看出，哮喘适应症的靶点和众多炎症适应症的靶点是互通的，能做哮喘适应症，一般特异性皮炎，荨麻疹等适应症都可以做。可不止是IL因子相关靶点的管线是这样，像Tezepelumab也正在拓展过敏、慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎等多个适应症。而度普利尤单抗更不用说，其适应症目前已经包括特应性皮炎，哮喘，鼻息肉，自发性荨麻疹等。那么哮喘药的未来在哪里呢？一方面是给药频次上。特泽利尤单抗的给药频次是四周一次，而恒瑞的SHR-1905（TSLP单抗）给药频次达到了6个月一次。该次BD交易相信大家也不陌生，它被Aiolos Bio低价BD了过去，随后Aiolos Bio又被GSK高价收购，辗转几手还是回到了呼吸科药物巨头GSK手里。另一条管线代表是科伦博泰和和铂共同研发的HBM9378——它的半衰期超过特泽利尤单抗2-3倍，目前也已经BD给了海外药企Windward bio。而另一方面，就是现在已经卷起来的双靶点生物制剂了，国内BD也已经开始打样。2024年7月，康诺亚把两款双靶点抗体授权给海外药企Belenos，根据协议，康诺亚将收到1500万美元预付款、1.7亿美元里程碑金额，以及特定比例的销售分成。此外，康诺亚全资附属公司一桥香港将获得Belenos约30.01%的股权。其中，CM512这一管线就是靶向TSLP和IL-13的双抗。此外，信达的相关双抗——IBI3002可以说是目前该领域最被赋予期待的双抗，它靶向TSLP和IL-4Rα两个最热门的大靶点，出海金额预期可以被打的非常之高。目前就等临床II期数据的读出了。03COPD的未来COPD的未来趋势之一毫无疑问是PDE3/4吸入式制剂。Ensifentrine的两项重复性三期临床试验——ENHANCE-1 和 ENHANCE-2足以证明它的疗效。主要终点如图所示，相比于安慰剂均实现了非常差异化的疗效，P值均＜0.001。（FEV1：秒用力呼气量）（图片来源：doi：10.1164/rccm.202306-0944OC）它被默沙东以100亿美元收购，足以证明它的价值，按照4倍PS估算，该管线的销售峰值至少是能达到25亿美元的。而本次恒瑞的巨额BD，可以说是对该靶点价值的再一次验证。目前中国国内也并不是只有恒瑞一家做这个靶点的，最典型的，中生制药的PDE3/4抑制剂进度是比恒瑞更快的，恒瑞的管线仅仅在临床I期，而中生制药的管线已经进展到了临床II期。除此之外，海思科也在该靶点有所布局，其HSK39004吸入混悬液和吸入粉雾剂两种剂型均已进入临床Ⅱ期阶段。除了PDE3/4类型的吸入制剂之外，自然也少不了生物制剂的身影。事实上，大多数布局了哮喘的生物制剂单抗都布局COPD适应症，最典型的就是TSLP相关的单抗和双抗。这里我们说一个不一样的靶点——IL-33，这个靶点的通路具体参见哮喘那张图，和TSLP的位置是并列的。但这个靶点目前并不算很理想。最近也有相关的新闻：2025年5月30日，赛诺菲公布IL-33抗体Itepekimab治疗COPD的两项三期临床最新数据，AERIFY-1达到主要终点中至重度恶化的显著改善，AERIFY-2则没有达到这一主要终点。前者三期临床针对的是戒烟人群，后期针对的是吸烟人群。2024年9月，阿斯利康IL-33单抗tozorakimab的II期FRONTIER-4研究未达到主要终点（FEV），或者说改善较少，无统计学意义。除此之外，最新的消息显示，罗氏的IL-33/ST2单抗Astegolimab在COPD上的三期临床终点没有达到：Astegolimab(每2周1次)组患者出现中度和重度COPD恶化的年化发生率(AER)较安慰剂组降低了14.5%,但无统计学意义。IL-33这个靶点上治疗COPD上，目前还没看到成功案例，却一次次被蒙上阴影，下面恐怕要把接力棒传给之后的其它靶点双抗了。结语：目前来看，只能说恒瑞让大家发现又一个极其有潜力的适应症领域，剖开迷雾，我们看到了5亿美元首付款背后巨大的蓝海。在巨大的蓝海中，还能找到许多BD的潜在机会，最典型的便是信达生物的IBI3002，它或许将会革新哮喘适应症的治疗。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。
