HSK-39004

全球营收TOP10大药企有半数都已加入COPD赛道混战，谁能突围而出？撰文| Kathy7月28日，恒瑞与GSK达成重磅合作，将共同开发至多12款创新药物。值得一提的是，协议包含一款潜在同类最优PDE3/4抑制剂（HRS-9821）的授权许可，该产品目前正处于慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗的临床开发阶段。短短20天，COPD赛道，突然之间变得刀光剑影。前有默沙东豪掷百亿并购，后有GSK霸气出手，并购、BD交易直接指向同一目标——COPD。这原本被视作研发“死亡谷”的领域，一夜之间成为全球资本与创新的焦点。COPD仅次于心血管疾病和肿瘤，是全球第三大致死原因，却因为疾病复杂、药物选择有限而长期缺乏突破。几十年间，制药巨头在这里折戟无数，TNF-α、CXCR2、PI3K等曾被寄予厚望的靶点接连失败，从近了说，就在默沙东和GSK“买买买”之际，罗氏正遭遇着一条COPD管线的失利。但“风浪越大，鱼越贵”，药企依然前赴后继至此，尤其是2024年以来的一连串事件改变了COPD的沉寂。先是Verona Pharma的全球首个PDE 3/4抑制剂恩塞芬汀上市；紧接着赛诺菲/再生元的度普利尤单抗在COPD适应证的成功，让这一沉寂已久的江湖迎来了新希望。资本闻风而动，COPD从冷门赛道变成了MNC掰手腕的竞技场：跨国巨头们高举资金长刀时，中国力量也在崛起，开始与MNC同场比武，尤其是当GSK“相中”恒瑞后，会不会有下一个大BD，发生在中国公司身上？MNC的刀锋已至COPD“沉默杀手”并非虚名。《柳叶刀·呼吸医学》研究显示，COPD是仅次于心血管疾病和癌症，稳居全球第三大致死原因。传统治疗依赖吸入性支气管扩张剂（LABA、LAMA）及糖皮质激素（ICS）三联疗法。它们能缓解症状、延缓病程，却无法逆转肺功能下降。患者依从性低、副作用显著、耐药性问题突出，且难以覆盖所有表型患者。尤其在急性加重阶段，现有药物的防控力有限，每一次急性加重都可能让患者的肺功能“掉下悬崖”，加速疾病走向不可逆。这种“高发病、高死亡、高未满足”的特征，使COPD成为全球最庞大、却最被低估的慢病市场之一。正因如此，每一次新药突破都带来资本与产业的巨大震荡。2024年GOLD指南首次承认精准靶向药物的价值，将Verona Pharma的PDE 3/4抑制剂恩塞芬汀与再生元/赛诺菲度的IL4Rα单抗普利尤单抗纳入推荐，意味着COPD的治疗策略正从“症状控制”走向“病程干预”，从“粗放”走向“精准”。这或许也是跨国药企开始重新审视COPD赛道的一次重要节点。而COPD赛道格局真正开始发生变化，还是要从过去这短短二十天的两笔重磅交易说起。7月9日，默沙东豪掷100亿美元收购Verona Pharma。Verona的核心产品正是恩塞芬汀，可以说默沙东来了一记后发制人的重拳。默沙东在呼吸领域并非主角，但拿下恩塞芬汀后，局面出现改变。作为全球首个PDE3/4抑制剂，恩塞芬汀兼具支气管扩张和抗炎双重作用，成功突破过去PDE4抑制剂副作用高、疗效有限的困局。自上市以来，恩塞芬汀仅8个月的销售额已突破1亿美元，预计峰值销售接近40亿美元。曾有分析师评价，这一产品的意义可类比当年IL-17抑制剂之于银屑病。而GSK对恒瑞的出手，则可以看作是呼吸领域“老江湖”的翻盘谋算。就在默沙东官宣收购后的20天，GSK以125亿美元和恒瑞医药达成共同开发至多12款创新药物的合作，其中最受关注的就是其中包含的同类最优的PDE3/4抑制剂HRS-9821的授权许可。GSK是呼吸领域的传统霸主，但近年来用于COPD治疗的全再乐（Trelegy）面临专利悬崖，市场压力剧增。进入2025年以来，GSK也开始重新布局和发力。其一是美泊利珠单抗（Nucala），通过精准患者分型在MATINEE试验中成功“翻盘”，在FDA获批作为辅助维持治疗，用于伴有嗜酸性粒细胞表型、病情控制不佳的成人COPD患者。第二步，便是重金签下恒瑞的HRS9821，锁定PDE3/4抑制剂里的下一个潜力药王。与此同时，赛诺菲、阿斯利康、罗氏也不甘示弱。赛诺菲凭度普利尤单抗率先进入COPD的生物制剂市场，阿斯利康和罗氏则在IL-33、TSLP、ST2等靶点修炼。风起之际，暗潮涌动，每一步棋都可能改变未来格局。默沙东与GSK已经出手了，谁将是下一个被资本下注的项目？ 推荐阅读 * 涨停！默沙东700亿并购带飞的A股“小恒瑞”，成色几何？* 自免疯狂内卷，赛诺菲登顶，罗氏、诺华“狂飙”，谁压力山大？恒瑞之后，谁能突围“死亡谷”COPD研发的高风险几乎成为行业共识。过去二十年，新药研发屡屡折戟，PDE4抑制剂罗氟司特因副作用限制使用，TNF-α抑制剂在晚期临床失利，总体来看，大多数靶点虽有理论基础，但在II/III期试验中纷纷未达预设终点。即便成功者，也几乎是在失败后调整策略才重获新生。赛诺菲/再生元的度普利尤单抗是COPD首个生物靶向药，2024年7月率先在欧盟获批，通过靶向IL4/IL13通路，实现针对嗜酸性粒细胞型COPD的精准治疗。到2024年9月该适应证获得NMPA批准。但赛诺菲在这一赛道的研发也并非一帆风顺，另一重磅IL-33单抗Itepekimab在一项关键试验中失利。GSK曾在十几年前研发一款COPD创新项目256066，临床试验显示体外效力极高，但在轻度COPD患者中未能检测到炎症标志物的统计学显著变化，最终从GSK的研发管线中消失。今年5月,GSK在FDA获批上市的另一款新药——IL-5抗体Nucala在COPD赛道也曾经遭遇波折，其有两项III期研究，由于未能区分嗜酸性粒细胞亚群，都曾以失败告终。此后，GSK调整了临床试验策略，其中，命名为MATINEE的试验将入组人群精准锁定为高嗜酸粒细胞计数（≥300个/μL）的患者，并且排除了哮喘患者，才得以从这片“死亡谷”中逃出。阿斯利康围绕COPD也进行了广泛布局，同时推进了IL-5抗体、IL-33抗体、TSLP抗体等多款新药的COPD临床试验。其中Tezspire（TSLP单抗）在COPD的IIa期临床中获得优异疗效，并在2024年8月获得FDA的突破疗法认证。但另一款IL-33单抗托佐瑞单抗（tozorakimab）则在2024年9月的一项COPD II期研究中未能达到主要终点。罗氏也喜忧参半。IgG2单克隆抗体（mAb）阿斯特戈利单抗（astegolimab）在IIb期ALIENTO研究（NCT05037929）中，该药物达到了其主要终点——即在52周时显著降低年化急性加重率（AER）。然而，在III期ARNASA试验（NCT05595642）中，未能达到相同的首要终点。往更远了说，罗氏的口服PDE4抑制剂如罗氟司特，虽然获批用于部分重度COPD患者，但由于全身性副作用严重限制了临床应用。就在MNC前赴后继之时，中国本土药企亦在奋起追赶。无疑，恒瑞凭借最新交易成为了当下COPD赛道的焦点。其HRS9821在I期研究中已验证了其耐受性、安全性与药代特征。加之GSK 此次合作还包括另外11个早期项目，也被看作是恒瑞与全球TOP级MNC的深度绑定。恒瑞也因此在港股应声大涨24.54%，A股直接涨停。不只是恒瑞，中国力量正在从COPD的边缘角色演变为主角。这笔交易还带来了海思科的涨停、中国生物制药港股大涨7.09%。正大天晴的在研管线TQC3721的进度仅次于恩塞芬汀，吸入混悬液已完成 II 期临床，2025年6月10日获批 III 期临床，而吸入粉雾剂处于 I 期研究阶段。海思科的 HSK39004 吸入混悬液和吸入粉雾剂均处于 II 期临床阶段，进度稍慢于正大天晴。推动中国药企加速研发的原因自然离不开巨大的市场潜力。具体来看，在中国，COPD患者数量高达1亿，并且曾有统计，中国COPD患者中超过70%尚未被确诊，即使确诊者，规范化治疗率也不足30%。这意味着在诊断、治疗、管理等各个环节，都存在巨大的空白和未满足需求。对中国企业而言，属于COPD的刀锋也已经亮起。不论是默沙东的100亿还是GSK的125亿，都只是序幕。随着研发进入后期的管线越来越多，还会有更多刀光剑影：PDE3/4之后，下一个改变游戏规则的疗法会是谁？MNC会不会继续高价收购？中国创新能否持续跑出？属于COPD的江湖故事才刚刚开始。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

医药一哥的重磅BD再次刷新医药圈：今日，恒瑞发布公告，与GSK达成协议，GSK用5亿首付款＋120亿里程碑付款拿到了恒瑞的PDE3/4抑制剂的海外授权和另外11项临床前资产的海外授权选择权。注意，在这笔交易之中，5亿美元首付款专门针对恒瑞的PDE3/4抑制剂，前有默沙东天价收购Verona，后有GSK重金BD从恒瑞BD管线。医药一哥这次打了个样，让国内的药企们看到了呼吸道领域药物的价值究竟有多大。01呼吸道两大疾病：哮喘和COPD要说呼吸道疾病，最大的市场资产是两个适应症，一个是哮喘，一个是COPD（慢性阻塞性肺病）。哮喘方面，它的机制可以分为Th2细胞高水平哮喘和Th2细胞低水平哮喘，这里我们讨论的哮喘适应症大多数是第一种。大概过程如下图所示，一种是过敏原对呼吸道的刺激，通过DC细胞呈递激活Th2细胞，产生入图所示的IL-4，IL-13，IL-5等细胞因子，传导到B细胞，进而传导到肥大细胞，进而激活平滑肌。而污染物，病毒等也能通过诱导上皮细胞释放IL-33，TSLP,IL-25等细胞因子，这些细胞因子激活ILC2细胞，产生IL-4等细胞因子，重复上述过程。（图片来源：Current Understanding of Asthma Pathogenesis and Biomarkers）从这个机制之上，现在的生物大分子制剂治疗哮喘是一个不错的趋势，各大针对细胞因子的靶点八仙过海，各显神通。其中最为著名的重磅炸弹就是再生元/赛诺菲的度普利尤单抗了，靶向IL-4Rα，2024年销售额超过了140亿美元。然后就是TSLP单抗，安进/阿斯利康开发的TSLP单抗Tezepelumab（特泽利尤单抗）是目前唯一获批的同靶点单品，2021年12月获FDA批准上市，用于治疗年龄≥12岁的严重哮喘儿童患者和成人患者。2024年其销售额首次突破10亿美元，达到了12.19亿美元。然后就是COPD了，氧化应激参与多种炎症状态的发生发展，是COPD的重要致病因素。烟雾或粉尘刺激患者导致肺细胞损伤，过多的黏液分泌和中性粒细胞的聚集产生大量的活性氧（ROS），ROS使抗蛋白酶失去氧化失活作用，肺组织结构遭到破坏。也就是说，它的对症治疗也是炎症对症治疗的一种。它的治疗方式目前也出现了生物制剂治疗和吸入式粉剂和生物制剂两种治疗方式的分化。后者比较知名的是COPD的单抗——美泊利珠单抗，一款靶向IL-5细胞因子的单抗，其2024年销售额达到了22.83亿美元。除此之外，阿斯利康的TSLP单抗——Tezepelumab也在探索COPD适应症，目前已经完成了临床II期试验，正在开展III期临床。而吸入式粉剂的治疗，之前的主流药物是支气管扩张剂，之后的主流靶点，就是今天的主角——PDE抑制剂了，PDEi可以阻断对cAMP和cGMP的降解，从而达到放松肌肉和抗氧化、抗炎的效果。verona的潜力单品Ensifentrine阻断PDE3/4，对PDE3的亲合度是PDE4的3440倍，阻断PDE3主要作用是肌肉放松，对症治疗，阻断PDE4的主要作用是抗炎，对因治疗。根据Jeffery的调研报告，医生们Ensifentrine预期将占据超过20%的市场份额，如果真的有这么多市场份额，理论上意味着其销售额峰值将超过200亿美元（而市场普遍预期该药的峰值为25-30亿美元）。02哮喘药的未来哮喘药物其实是一个较为容易出现重磅炸弹的领域，因为就目前的情况来看，阿斯利康的Tezepelumab上市才不到三年销售额就超过了10亿美元。此外，从TSLP单抗这个靶点，包括之前众多的靶点也可以看出，哮喘适应症的靶点和众多炎症适应症的靶点是互通的，能做哮喘适应症，一般特异性皮炎，荨麻疹等适应症都可以做。可不止是IL因子相关靶点的管线是这样，像Tezepelumab也正在拓展过敏、慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎等多个适应症。而度普利尤单抗更不用说，其适应症目前已经包括特应性皮炎，哮喘，鼻息肉，自发性荨麻疹等。那么哮喘药的未来在哪里呢？一方面是给药频次上。特泽利尤单抗的给药频次是四周一次，而恒瑞的SHR-1905（TSLP单抗）给药频次达到了6个月一次。该次BD交易相信大家也不陌生，它被Aiolos Bio低价BD了过去，随后Aiolos Bio又被GSK高价收购，辗转几手还是回到了呼吸科药物巨头GSK手里。另一条管线代表是科伦博泰和和铂共同研发的HBM9378——它的半衰期超过特泽利尤单抗2-3倍，目前也已经BD给了海外药企Windward bio。而另一方面，就是现在已经卷起来的双靶点生物制剂了，国内BD也已经开始打样。2024年7月，康诺亚把两款双靶点抗体授权给海外药企Belenos，根据协议，康诺亚将收到1500万美元预付款、1.7亿美元里程碑金额，以及特定比例的销售分成。此外，康诺亚全资附属公司一桥香港将获得Belenos约30.01%的股权。其中，CM512这一管线就是靶向TSLP和IL-13的双抗。此外，信达的相关双抗——IBI3002可以说是目前该领域最被赋予期待的双抗，它靶向TSLP和IL-4Rα两个最热门的大靶点，出海金额预期可以被打的非常之高。目前就等临床II期数据的读出了。03COPD的未来COPD的未来趋势之一毫无疑问是PDE3/4吸入式制剂。Ensifentrine的两项重复性三期临床试验——ENHANCE-1 和 ENHANCE-2足以证明它的疗效。主要终点如图所示，相比于安慰剂均实现了非常差异化的疗效，P值均＜0.001。（FEV1：秒用力呼气量）（图片来源：doi：10.1164/rccm.202306-0944OC）它被默沙东以100亿美元收购，足以证明它的价值，按照4倍PS估算，该管线的销售峰值至少是能达到25亿美元的。而本次恒瑞的巨额BD，可以说是对该靶点价值的再一次验证。目前中国国内也并不是只有恒瑞一家做这个靶点的，最典型的，中生制药的PDE3/4抑制剂进度是比恒瑞更快的，恒瑞的管线仅仅在临床I期，而中生制药的管线已经进展到了临床II期。除此之外，海思科也在该靶点有所布局，其HSK39004吸入混悬液和吸入粉雾剂两种剂型均已进入临床Ⅱ期阶段。除了PDE3/4类型的吸入制剂之外，自然也少不了生物制剂的身影。事实上，大多数布局了哮喘的生物制剂单抗都布局COPD适应症，最典型的就是TSLP相关的单抗和双抗。这里我们说一个不一样的靶点——IL-33，这个靶点的通路具体参见哮喘那张图，和TSLP的位置是并列的。但这个靶点目前并不算很理想。最近也有相关的新闻：2025年5月30日，赛诺菲公布IL-33抗体Itepekimab治疗COPD的两项三期临床最新数据，AERIFY-1达到主要终点中至重度恶化的显著改善，AERIFY-2则没有达到这一主要终点。前者三期临床针对的是戒烟人群，后期针对的是吸烟人群。2024年9月，阿斯利康IL-33单抗tozorakimab的II期FRONTIER-4研究未达到主要终点（FEV），或者说改善较少，无统计学意义。除此之外，最新的消息显示，罗氏的IL-33/ST2单抗Astegolimab在COPD上的三期临床终点没有达到：Astegolimab(每2周1次)组患者出现中度和重度COPD恶化的年化发生率(AER)较安慰剂组降低了14.5%,但无统计学意义。IL-33这个靶点上治疗COPD上，目前还没看到成功案例，却一次次被蒙上阴影，下面恐怕要把接力棒传给之后的其它靶点双抗了。结语：目前来看，只能说恒瑞让大家发现又一个极其有潜力的适应症领域，剖开迷雾，我们看到了5亿美元首付款背后巨大的蓝海。在巨大的蓝海中，还能找到许多BD的潜在机会，最典型的便是信达生物的IBI3002，它或许将会革新哮喘适应症的治疗。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。