HSK-39004

关注新药，直击前沿！ 今年6月全球首款PDE3/4双重抑制剂Ohtuvayre（ensifentrine）吸入用混悬液获得FDA批准，而且该项目在中国也正在进行Ⅲ期临床试验研究中，无疑让国内的follow者感到时间紧迫性。 近期，恒瑞的HRS-9821吸入混悬液和海思科的HSK39004吸入混悬液已快速推进到Ⅰ期临床试验中，加入到PDE3/4双重抑制剂竞争。 正大天晴的吸入用TQC3721混悬液是中国研发进度最快的国产PDE3/4双重抑制剂，已经完成Ⅰ期和Ⅱa期临床试验，并于9月7日至11日在奥地利维也纳举办的第34届欧洲呼吸学会国际大会（ERS International Congress 2024）以壁报形式入选。而在今年7月，吸入用TQC3721混悬液还在CDE药物临床试验登记与信息公示平台登记了第二项Ⅱ期临床试验（CTR20242692）。 此外，正大天晴还开发了TQC3721吸入粉雾剂，以提高未来临床患者用药便利性抢占更广泛市场。该项目也于9月9日获CDE临床试验默示许可。 PDE3/4抑制剂3大follow者正大天晴、恒瑞、海思科，正在对原研产品Ohtuvayre形成围攻之势。 有意思的是，ensifentrine化合物专利已过期，尽管Verona还布局多件制剂专利，如在国内：吸入液体制剂专利（CN106794157B及其分案申请CN111249260B）国内保护期到2035年，晶型专利（CN103313985B）保护期到2031年，此外，后续正在开发的ensifentrine干粉吸入制剂也申请了专利（CN114286672A实审中），如授权保护期将延至2040年。未来在国内是否会遭遇仿制药开发者专利无效挑战还有待遇观察。 Verona Pharma公司的PDE3/4双重抑制剂Ohtuvayre（ensifentrine）吸入用混悬液在今年6月获得FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）之后，该公司并没有停止该项目的继续开发。 Ohtuvayre治疗非囊性纤维化支气管扩张、囊性纤维化和哮喘，以5与长效抗胆碱药物（LAMA）格隆溴铵固定剂量组合维持治疗COPD适应症的研究，都已经推进到Ⅱ期临床试验阶段。 更为重要的是，Verona Pharma开发的ensifentrine吸入粉雾剂(DPI)和定量吸入气雾剂(MDI)亦进入到Ⅱ期临床试验研究中。 尽管行业分析师认为Ohtuvayre将很快成为重磅炸弹级产品，如GlobalData预测该药到2029年销售额将达到10.5亿美元。Ohtuvayre在美国每月维持治疗费用为2950美元，年度成本为35400美元。 不过美国的临床医生对Ohtuvayre的应用却出现了分歧和质疑。 首先，Ohtuvayre每天通过雾化器给药两次，每次持续五到七分钟。用药的不便利可能会导致患者治疗依从性降低。Verona认为美国预计大约一半的COPD患者已经使用手持雾化设备，这种给药方式不会对该药物市场产生太大影响。但该公司继续开发ensifentrinedeDPI/MDI就已经很说明问题了。 其次，从临床研究看，Ohtuvayre更像是primary care，而非secondary care。Ohtuvayre的研究对象并不是病重患者，而是非标准护理人群。因此，研究中的很多患者本应接受三联疗法，但并没有，而是接受了单药治疗，并被随机分配继续接受新疗法或安慰剂治疗（在ENHANCE-1和-2研究中，三分之一的患者仅使用LAMA，16%的患者使用ICS/LABA双联吸入剂，没有患者使用三联吸入剂）。所以，把需要接受更高一级治疗的患者随机分配到新疗法Ohtuvayre与安慰剂中，取得积极的研究结果是肯定的，不过这也遭到医生质疑进行这种试验的道德性。没有将其作为已经使用三联疗法患者的附加疗法进行研究，没有将其作为正在使用LAMA/LABA且效果不佳的患者进行研究，是要添加ICS还是Ohtuvayre？因此，Ohtuvayre的临床试验是为了尽快通过监管终点线，而忽略了对临床医生来说非常重要的临床相关问题。 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

9月9日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网刚刚公示，海思科HSK31858片，拟定适应症为非囊性纤维化支气管扩张。公开资料显示，HSK31858片是一款小分子二肽基肽酶1 （DPP1）抑制剂。2023年11月，海思科药业宣布以最高4.62亿美元与Chiesi Group签署授权协议，将HSK31858片大中华区以外权益许可给后者。 非囊性纤维化支气管扩张症是一种严重的慢性肺部疾病，由于感染、炎症和肺组织损伤的循环导致支气管永久性扩张。该疾病的症状包括慢性咳嗽、多痰、呼吸急促和反复呼吸道感染，这些症状可使基础病情恶化。 公开资料显示，DPP1是一种酶，负责激活中性粒细胞中的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）。在慢性炎症性肺病中，中性粒细胞在气道中聚集并导致NSP过度活跃，从而引起肺组织损伤和炎症，抑制DPP1可降低炎症性疾病的组织损伤。 HSK31858片是海思科自主研发的口服、强效和高选择性的DPP1抑制剂，其作用机制是通过抑制DPP1，进而抑制下游的与支气管扩张炎症相关的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）而发挥药理作用。该产品临床拟用于治疗支气管扩张症及急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征引起的下呼吸道疾病。 2024年5月，海思科宣布HSK31858片目前已经完成在非囊性纤维化支气管扩张患者中的2期临床研究，研究达到预设终点，计划近期向CDE递交EOP2申请进行临床3期研究。此外，该产品针对支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的2期临床研究正在准备中，下半年将陆续启动。根据中国药物临床试验与信息公示平台官网，海思科还开发了HSK31858混悬剂，目前正在开展针对健康受试者的1期临床研究。 根据海思科近期发布的2024半年度报告，在呼吸疾病治疗领域，除了HSK31858片，该公司在研新药还包括了：治疗慢性阻塞性肺疾病的HL231吸入溶液，将继续推进临床3期研究；新增用于治疗慢性阻塞性肺疾病的HSK39004吸入混悬液和用于治疗间质性肺疾病的HSK44459片，均已获得临床试验批准通知书，将陆续启动临床1期研究。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Sep 9， 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2] 海思科2024半年度报告. From http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=szse&orgId=9900021961&stockCode=002653&announcementId=1220879898&announcementTime=2024-08-16 [3]海思科与意大利Chiesi集团签署HSK31858片授权许可协议. Retrieved Nov 22, 2023. from https://www.haisco.com/CorporateNews/934.html 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。