Pulmonary Emphysema

小小贴剂往身上一贴，就可以治疗慢性哮喘、阿尔兹海默、帕金森症……中国透皮贴剂市场，在已经孕育出10亿级大单品的同时，其研发也迈入了一个全新的时代：既对现有药品进行剂型创新，也在向新适应证、治疗领域拓展增量市场。 撰文| 润屿 贴膏（透皮贴剂），必然是中国一条终将大爆的赛道。诸多业内人士预计，未来5年，这一行业将经历系列重大变革与创新。 作为口服、注射后的第三大给药方式，透皮贴剂给患者带来的诸多益处，在大热的销售上得到了充分验证。尤其化药贴膏，因技术壁垒更高，产品稀缺度极高，相比于中成药贴膏市场增速更猛。 代表企业和产品都成了香饽饽：九典制药，年入27亿，手握年销10亿元贴膏单品——洛索洛芬钠凝胶贴膏，今年Q3最新财报表现依旧超预期，单季度利润体量创下历史新高，前三季度营收达21.46亿；中国生物制药下属企业北京泰德制药，率先丰富开拓镇痛和骨科以外的领域，三款透皮贴剂均为国产首家，其明星产品氟比洛芬凝胶贴膏自2011年上市后迅速占领近九成市场，近期其国产首个阿尔茨海默治疗用贴剂——利斯的明也已获批上市。 【如对透皮贴剂感兴趣，欢迎扫码报名参加首届透皮贴剂产业链一体化之路高端闭门会】 稳冲百亿美元级市场，透皮贴剂火爆中国 透皮贴剂，指用于完整皮肤表面，能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统的贴剂，还称经皮给药，是继口服、注射后的第三大给药系统，是国际主流的体外给药方式之一。 现代化透皮贴剂有三类：巴布剂/凝胶贴膏，油性贴膏（热熔胶贴剂，Tape）和溶剂贴胶剂（Patch）。从传统的中药贴膏，到现代化透皮贴剂，经过代代升级，贴剂载药量越来越可控、释药速率越来越高效，患者可及性也大幅提升。 从规模来看，全球医用透皮贴剂市场总值究竟有多大？ Research and Markets报告显示，2023年总值为78.8亿美元，预计到2029年将达到103.3亿美元（约700亿元）。预计在2024-2029年的预测期内，市场将以约5％的复合年增长率增长。 那么，中国透皮贴剂市场潜力有多大？ 贝哲斯咨询数据显示，以2023年全球主要地区/国家透皮给药贴剂市场规模来看，北美和欧洲的规模最大，中国紧跟其后。 值得注意的是，中国的贴剂市场需求远高于任何欧美和日本等主流市场。 一方面，随着国内人口老龄化的加剧，慢性病患者数量不断增加，对透皮制剂的需求也随之增长。透皮制剂因其独特的给药方式，在疼痛管理、精神健康及内分泌调节等领域具有广泛应用潜力。叠加中国人有爱用贴膏的习惯，因而贴剂消费量很大，市场规模相当可观。 有数据显示，中国贴剂年均消费量超过100亿贴（处方药+非处方药），日本仅为35亿贴，美国约为90亿贴。 此外，不同于美国早已引进patch贴剂、开始“技术革命”，国内的贴剂种类仍以传统中药膏药为主，化药仿制贴剂占少数，技术属性更强的Patch市场几乎一片空白。研发上，国内透皮贴剂专利申请人也是外资企业占据超60%，国内企业仍占少数；而相较于国外广泛应用于各种心血管、代谢类疾病，国内的透皮贴剂在诸多大病类仍未有产品获批。 一切，其实也从侧面反映出国内透皮贴剂技术仍落后，研发潜力巨大。 十亿级单品诞生，“狗皮膏药”企业攻势迅猛 80年代之前，中国贴剂市场几乎都是中药橡胶膏，代表性企业如云南白药和羚锐制药。 1999年，雷允上药业的复方紫荆消伤膏成为国内第一个上市的中药凝胶贴膏。 2010年，北京泰德制药进口三笠制药的氟比洛芬凝胶贴膏，是国内获批的第一款化药凝胶贴膏。 2017年，九典制药成功把洛索洛芬钠凝胶贴膏送上市，为国内首仿的同时，具备独家剂型（洛索洛芬钠曾是是日本销量第一的NSAIDs品种）。 2024年，来自泰德制药的国产首个阿尔茨海默治疗用贴剂——利斯的明贴剂成功获批。该企业研发的国产首个治疗哮喘、支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病的贴剂——妥洛特罗贴剂，也有望于不久后上市。 从传统中药贴膏时代，到化药贴膏重磅品种渐次崛起、增速持续猛烈，再到面向多个机制复杂疾病的突破性产品成功上市，以上几个代表性时间节点和几大代表性产品，深刻从研发角度展示了中国透皮贴剂赛道的进步与创新。 而已上市的几款关键产品，目前已展现出了极大的商业价值，吸引着诸多玩家入局。 泰德制药三款透皮贴剂——氟比洛芬凝胶贴膏、利多卡因凝胶贴膏、利斯的明透皮贴剂均为国产首家。其中，明星产品氟比洛芬凝胶贴膏自2011年上市后迅速占领近九成市场。自2020年起，国内有近十家企业先后提交氟比洛芬凝胶贴膏的仿制申请，但由于凝胶贴膏剂的处方工艺复杂、壁垒高，尤其是对于药物释放进入皮肤组织的渗透速率控制十分困难。目前为止，尚未有一家获批。 九典制药洛索洛芬钠凝胶贴膏，在2017年上市后很快在院内市场畅销。从2021年至2023年，九典制药营收从16.28亿元增至26.93亿元，三年营收年复合增长率（CAGR）达40.15%，远超A股化药板块平均水平，在几家拔尖的透皮贴剂企业中，也居第一。其中，洛索洛芬钠2023年销售额逾15亿元，对九典的业绩影响重大。 从目前来看，中国透皮贴剂研发与销售已是一片火热，并还在持续加温。据不完全统计，国内处于I/II/lIl期临床研究及BE试验阶段的透皮制剂(含中药传统贴剂)企业数量超80家，预估已涉足的企业数量超过150家。 研发生产端，除了北京泰德和九典制药外，河南羚锐、绿叶制药、德默制药、乐明药业、新领医药等诸多药企均在制剂类型上做patch创新，联盛医药与苏州西交利物浦大学共建了国内首家经皮给药技术研究院，这为整个行业的发展注入了源源不断的活力。 此外，透皮贴剂产业链上，以晶易医药为代表的企业打造了国内最大规模的外用制剂研究团队和外用全剂型CMO生产线，这同样快速推动了整个产业的发展。 最核心的挑战还有哪些？ 小池子里养大鱼——这是对中国透皮贴剂市场十分恰当的形容。 事实上，透皮给药技术已发展了40多年，但市场并没有如预期般全线爆发。药融云数据显示，截止目前全球范围内，只有30多种不同化合物被制成了透皮制剂剂型产品。 关于核心原因，此前，北京泰德制药副总裁、研发负责人赵焰平在接受采访时表示，透皮制剂由于工艺复杂、研发难度大、技术壁垒高等特点，很多已经入局的企业目前仍面临着诸多问题，比如辅料卡脖子、中试放大不成功、生产线组建困难、开发成本高等。特别是中国透皮制剂行业发展较晚，且产品以传统膏药为主，行业及市场成熟度低。 在国内市场在整个透皮制剂领域遇到的难题中，懂技术的人才和制造所需的原辅料、生产设备，又是两大关键。 透皮贴剂的研发需要突破化合物的成药性、药物渗透性和渗透速率、贴剂载药量、皮肤黏附性调控等多方面的技术难点，因此在研发过程中会涉及到高分子、化学、生物、制剂等综合学科的技术手段。这对国内的技术储备和人才储备都提出来挑战。 就像一位长期关注这一行业的业内分析师所言，“仅其中一个，可能就会‘劝退’不少药企”。 也正是因为涉及到综合学科的技术手段，透皮贴剂的体内外生物评价体系标准也难以确立。由于需要标准化及数据稳定性支撑和人才体系，这一评价标准在全球至今都无明晰的统一标准。 此外，在上游原辅料、制药装备方面，国内尚未突破技术难点。以辅料为例，透皮贴剂的辅料包括黏合剂、增黏剂、抗氧剂、稳定剂、交联剂、结晶抑制剂等十余种，而辅料的选择不仅会影响到贴剂药品的黏附性、药物透皮渗透性及生物利用度，还会影响安全性指标，因此目前国内的复杂贴剂辅料仍以进口为主。 总体来看，国内市场透皮贴剂的技术迭代之路仍然任重道远，前有制药装备、原辅料等上下游产业链待完善，后有生产工艺、研发技术难关待突破。 时遇在前，该如何快速破局，更好借风远航？ 11月15日下午，“小池大鱼·首届透皮贴剂产业链一体化之路研讨会暨经皮给药产业分会第二次会议”将举办，会上，多家透皮贴剂产业链企业将齐聚一堂，从研发、生产、商业化等多重角度，思辨中国透皮贴剂行业的机遇与挑战，解决“如何实现产业链一体化”这一核心问题。欢迎您扫码报名，备注暗号“贴剂”，免费获取价值4998元门票一份！ 【附】议程安排： 小池大鱼 · 首届透皮贴剂产业链一体化之路研讨会 暨经皮给药产业分会第二次会议 时间：11月15日，13:30～17:40 论坛主席&主持人：汪洪峰  联盛医药董事长 13:30～13:35【开场致辞】 13:35～14:00【主题报告】星辰大海——透皮贴剂在中国的发展演进 张海龙  晶易医药总裁 14:00～14:25【主题报告】他山之石——透皮贴剂在日本的发展演进 五十岚 真哉  日美健药品总经理（久光制药中国发言代表） 14:25～14:45【主题报告】洞见症结——透皮贴剂在申报注册过程中的难点 杨   祥  北陆艾湃克斯医药总经理 14:45～15:00【案例分享】小池大鱼——透皮贴剂市场的新机遇及新策略 汪洪峰  联盛医药董事长 15:00～15:15【案例分享】经皮给药的改良创新思路与临床研究方案设计 邹巧根  海纳制药董事长 15:15~15:35【主题报告】以小见大——原辅料、设备如何影响透皮贴剂创新生产 李   淼  日本星火产业株式会社中国贸易负责人 15:35～15:45【茶歇】 15:45～16:50【即席讨论】如何实现中国透皮贴剂产业链一体化之路 拟邀嘉宾：阳光诺和、晶易医药、久光制药、日美健药品、联盛医药、日本星火产业株式会社……透皮给药企业及上下游企业，审评端，学术界、临床界专家 16:50~17:40【内部研讨】经皮给药产业分会第二次会议 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 由中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会、四川省医药行业协会共同主办，E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛（H50）承办的2024’第十六届中国医药企业家科学家投资家大会（以下简称“2024启思会”），将于2024年11月13～15日在成都举行。 2024启思会以“创新十年·未来十年”为主题，赋能中国医药产业高质量发展，聚合最受关注临床项目、热门赛道头部上市公司、TOP企业买手团、一二级市场专家、持续创新的企业家科学家投资家，搭建基于“价值”的创新对接平台以及产业生态价值链接平台。 欢迎莅临大会，共同助力产业创新持续新航程。 组织机构 主办单位：中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会、四川省医药行业协会 承办单位：E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛（H50） 支持协会（拟）：中国医药教育协会、中国医药商业协会、中国非处方药物协会、中国医疗器械行业协会、中国医药包装协会、全国医药技术市场协会、中国化学制药工业协会、中国医药新闻信息协会、中国医药设备工程协会、中国医药物资协会、中国中药协会、中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会、中国医药质量管理协会、中国医药工程设计协会、中国生化制药工业协会、健康未来产业研究院 会议信息 会议时间：2024年11月13～15日（11月13日全天报到） 会议地点：成都 会议主题：创新十年·未来十年 参会人员：医药企业董事长、总经理及负责人，医药企业研发负责人，临床试验机构专家，科研院所学术带头人，创新创业家以及医药生产上下游服务供应商、生物医药园区负责人、金融投资机构负责人、医药行业分析师等。 会务组联系方式：吕老师 15801338547 会议邮箱：ydw12009@163.com 日程框架 日程导览 11月13日 2024年度中国券商十大医药技术研报分享会（Online） 中国医药产业触底反弹战略研讨会 永安生命科学30人论坛（定邀） 核药创新论坛 一带一路医药市场考察复盘交流会 11月14日 开幕式(基础研究、经济风向标，邀请头部企业家面向未来十年，分享聚焦机会，聚焦胜利的经历) 中国医药创新趋势论坛(主论坛，企业家科学家投资家畅谈行业趋势) 11月15日 “激流勇进的分子“首届中国重磅炸弹新药论坛 第七届中国医药营销创新论坛（定向邀请创新药公司C Level高管，和Pharma和Biotech的BD，发布临床阶段最新进展以及在中国已上市或潜在的重磅炸弹药物本土与全球商业化的前景和市场策略，现场邀请二级市场基金经理和分析师交流研讨） CGT药物创新论坛暨Chat CGT线下交流会 中药企业思想家闭门会(探讨如何更贴近市场，推进中医药高质量发展的路径与方法) 首届中国医药董秘价值创新年会 ADC药物创新闭门会 小池大鱼·首届透皮贴剂产业链一体化之路研讨会暨经皮给药产业分会第二次会议 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

点击上方“蓝字”关注我们吧！ 呼吸道合胞病毒（RSV）是儿童急性呼吸道感染的主要病因之一，暴露于包括香烟烟雾、颗粒物、苯、臭氧（O3）、一氧化碳（CO）或二氧化氮（NO2）在内的空气污染则可能增加RSV发病率和严重程度。世界卫生组织（WHO）已公布六种最重要的空气污染物清单，包括颗粒物≤直径10μm的颗粒物（PM10）、直径在0.1至2.5μm之间的颗粒物（PM2.5）、NO2、O3、二氧化硫（SO2）和CO。 目前关于RSV和空气污染的确切病理机制数据较少，主要结论集中在宿主抗病毒能力下降、促进病毒进入和病毒载量增加、病毒从主要感染细胞释放增加、炎症反应延长和/或加重（可能导致组织病理改变，粘液分泌增强和气道高反应（AHR）），其中最重要的共同机制之一似乎由氧化应激所介导。 N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为一种具有抗氧化和抗炎特性的粘液溶解药物，已广泛应用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张症、特发性肺纤维化等临床研究中。一篇发布在《International Journal of Molecular Sciences》（IF=4.9）的系统综述回顾现有文献以确定NAC在治疗RSV感染和空气污染中的分子作用机制[1]。 研究设计 研究者对Scopus、PubMed（Medline）和Cochrane数据库进行了系统的文献检索，检索数据库中1998年至2023年9月7日期间所有分析NAC在RSV感染或空气污染中的分子作用机制的原始研究。共检索出167项研究，去重后，根据摘要和标题排除了122项研究，阅读全文最后筛选出28项原始研究纳入系统综述。 研究结果 NAC可减少病毒进入 空气污染主要通过两种机制促进病毒进入： (1)损伤保护屏障（由于现有屏障受损或存在额外的运输通道）； (2)病毒吸附增加（由于细胞表面的变化促进病毒粘附，或RSV获得特殊毒力，从而促进其粘附到细胞表面或进入），但暂未发现关于RSV毒力增加的信息（图1）。 ①NAC可改善上皮屏障通透性 Smallcombe等人在人支气管上皮细胞和小鼠模型中证明，TiO2-NP通过破坏顶端连接复合物（AJC）和重塑细胞内细胞骨架肌动蛋白对AJC的锚定以增强RSV诱导的上皮屏障瓦解，使上皮变得“渗漏”，从而增强病毒感染。通过评估病毒降低滴度，NAC治疗减少了AJC分解，改善了上皮通透性，降低了RSV感染程度。 氧化应激在其中扮演着不容忽视的作用，研究发现共暴露于RSV和TiO2-NP后细胞内活性氧（ROS）水平迅速增加，并保持高水平长达36小时；Wen等人的研究证实暴露于TiO2-NP后过氧化氢酶（CAT）活性增加，ROS上调，许多细胞间隙和内皮层通透性增加，内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）表达降低，而NAC的使用逆转了氧化应激和间隙的形成，表明其在氧化应激中发挥关键作用。 ②NAC可抑制血清细胞间粘附分子1（ICAM-1）表达 ICAM-1是一种存在于多种细胞表面的糖蛋白，包括上皮细胞和内皮细胞、淋巴细胞和单核细胞，RSV感染诱导人内皮细胞上ICAM-1表达呈时间和剂量依赖性过度增加。 Mata等研究表明，在RSV培养的原代正常人支气管上皮细胞（NHBEC）中，使用NAC预处理可消除ICAM-1表达增加现象；Modestou等人发现香烟烟雾提取物抑制干扰素-γ（IFN-γ）诱导的人器官支气管上皮细胞（hTBE）中ICAM-1的表达，但NAC和谷胱甘肽单乙基酯（GSH-MEE）能够减轻这种抑制作用。 除ICAM-1外，空气污染还可能诱导其他表面分子表达：TiO2-NP诱导内皮细胞中ICAM-1、血管细胞间黏附分子1（VCAM-1）、血小板内皮细胞黏附分子（PECAM-1）和选择素（E和P）的表达，以及它们在单核细胞上的配体包括早期[E-选择素配体（sLex）和P-选择素配体（PSGL-1）]和晚期粘附分子[ICAM-1配体（LFA-1）、VCAM-1配体（VLA-4）和PECAM-1配体（αVβ3）]的受体表达，而NAC可抑制表面受体的表达。 ③NAC可阻断表皮生长因子受体（EGFR）磷酸化 RSV进入细胞的另一种机制涉及EGFR的磷酸化和激活以及与EGFR相关信号因子的级联反应（PI3K、PKC、Cdc42、PAK1和N-Wasp）。RSV与细胞表面结合即激活EGFR的磷酸化及其下游信号级联，通过微胞饮作用引起肌动蛋白重排和内吞。NAC可阻断人支气管上皮细胞（HBECS）中EGFR的磷酸化，从而阻止病毒的内吞作用并减少感染。 NAC可抑制病毒载量增加 病毒载量增加可能源于宿主抗病毒反应降低、感染开始后RSV释放加速（通过促进从主要感染细胞释放）或由于RSV获得异常毒力（图2）。 ①NAC可恢复抗病毒反应 人T细胞和自然杀伤（NK）细胞具有产生IFN-γ的能力，IFN-γ与其受体结合，并通过磷酸化Stat1导致Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）通路激活，二聚磷酸化的Stat1随后易位到细胞核并激活抗病毒基因。香烟烟雾提取物（CSE）抑制Stat1的磷酸化，并抑制IFN-γ介导的RSV mRNA和RSV蛋白表达降低，而使用NAC或GSH-MEE可恢复IFN-γ的抗病毒作用。 ②NAC可抑制病毒释放 在暴露于CSE和RSV的hTBE细胞中观察到较高的病毒载量似乎与香烟烟雾可能阻止RSV诱导的caspase激活有关。在受CSE和RSV侵袭的细胞中，坏死比凋亡更明显，这导致病毒从感染细胞中释放出来，而不是凋亡。 一系列实验表明，使用NAC和醛脱氢酶能够部分逆转上皮细胞从凋亡到坏死的转变，这表明ROS和丙烯醛在这一复杂系统中发挥了重要作用。细胞模型显示，无香烟烟雾暴露的RSV也会产生ROS，并激活蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶点（AMPK-MTOR）信号通路，从而诱导自噬，促进病毒感染。敲除自噬基因（如beclin1）或用AMPK抑制剂（化合物C）或NAC治疗能够抑制RSV复制，但化合物C仅能阻断自噬依赖性RSV复制，NAC则具有抑制自噬依赖性和自噬非依赖性途径的能力。 Zhou等人的研究将细胞凋亡标志物的评估与临床角度相结合，在126例老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中采用口服NAC、吸入硫酸特布他林和两者联合三种治疗方法。所有治疗方案均可降低Fas受体/凋亡抗原1（Fas/APO-1）和可溶性Fas（sFas）水平，改善氧化还原状态，即ROS降低、氧化应激指标丙二醛（MDA）降低，并伴有超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）升高，且两药合用效果最佳。 NAC可减轻过度的宿主反应 ①NAC可减轻过度的促炎反应 A． NAC可减少促炎趋化因子和细胞因子的产生 许多促炎趋化因子和细胞因子被认为与RSV感染和空气污染共同暴露后的强烈的免疫反应有关，具有广泛数据支持的包括白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的作用，以及在激活后调节的正常T细胞表达和分泌（RANTES）（图3）。 Lei Chi等人的研究证实了NAC的抗炎作用：NAC处理后细胞上清液中mRNA表达和细胞因子浓度（TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18）均显著降低；Mata等人的研究也表明NAC抑制IL-6、IL-8和TNF-α的表达；在苯并[a]芘引起的急性肺损伤小鼠模型中，NAC预处理能够减轻炎症反应，降低TNF-α、IL-6、MCP-1、MIP-2（巨噬细胞炎症蛋白2，Cxcl2）基因的表达。 B．NAC可降低NF-κB刺激作用 Carpenter证明了NAC抑制RSV诱导的趋化因子表达的方式与TNF-α不同，提示氧化还原敏感的NF-κB通路参与了IL-8、MCP-1和RANTES的诱导。 当HBEC（BEAS-2B）、正常人支气管上皮（NHBE）和COPD人支气管上皮（DHBE）细胞暴露于PM2.5后，NF-κB靶细胞因子的结合活性和分泌均表现出剂量依赖性增加。长时间暴露于PM2.5会导致核因子-红细胞2p45相关因子2（NRF2）信号通路部分失活，破坏线粒体氧化还原稳态。NRF2/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（KEAP-1）是抗氧化反应的关键调节因子，KEAP1释放NRF2导致其蛋白体降解，从而刺激包括血红素加氧酶1（HO1）基因在内的NRF2靶基因产生抗氧化作用。 Mata等人的研究描述了NAC作用诱导的抗氧化机制：感染RSV后第15天HO1表达下降，NAC预处理后HO1表达不仅恢复且升高。由于NRF2本身表现出复杂的时变反应，RSV感染后，总抗氧化状态（TAS）即细胞对氧化事件的反应能力下降，使用1mM NAC预处理恢复，使用10mM NAC预处理后增加。此外，NAC能够抑制NF-κB向细胞核的易位以及p38/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化以调节NRF2的表达。 IL-8和RANTES的产生均受柴油尾气颗粒诱导，p38/MAPK磷酸化在HBECs中起关键作用，NAC预处理不仅降低了p38 MAPK磷酸化酪氨酸和苏氨酸的数量，也因此降低了IL-8和RANTES的浓度。MAPK信号通路包括三个信号通路：细胞外信号相关激酶（ERK）、Jun氨基末端激酶（JNK）和p38，它们将信号从细胞膜传递到细胞核，Wang等人使用细胞（HBECs）和动物（小鼠）模型进行的一项研究表明，在暴露于颗粒物之前使用NAC预处理可阻断ERK、JNK和p38的磷酸化。 C．NAC可阻止或减少氧化应激 氧化应激在RSV和空气污染的相互作用中起着至关重要的作用，NAC可有效阻止或减少氧化应激的危害。RSV感染HBECs模型（BEAS-2B）显示，RSV诱导ROS和MDA的产生，SOD活性和细胞内还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值。NAC处理可抑制ROS和MDA的产生，提高SOD活性和GSH/GSSG比值，从而减弱RSV感染的病理效应。柴油尾气暴露的体外模型表明，NAC具有恢复细胞内GSH/GSSG比值、抵消脂质和蛋白质氧化、抑制氧化应激诱导的HO-1表达的能力。 在人体和动物模型中，颗粒物均可诱导ROS以剂量和时间依赖的方式产生，而NAC预处理能够阻断ROS的产生；缺氧-再氧化应激通过增加ROS的产生对人上皮细胞造成损伤，NAC可有效缓解该现象；此外，RSV感染会增加热休克70kDa蛋白6（HSPA6），而NAC可有效阻断HSPA6 mRNA和蛋白表达。 D．NAC可减轻病原相关分子模式（PAMP）激活带来的影响 toll样受体（TLRs）是膜结合的模式识别受体（PRRs），TLR3、TLR7、TLR8和TLR9识别特定的病毒基因组成分，并在病毒诱导的信号转导中发挥关键作用。Wang等人的研究证实了人肺上皮A549细胞中TLR3的激活与氧化应激之间存在相关性。 RSV感染细胞羟基自由基（·OH）和一氧化氮（NO）浓度升高，SOD总活性降低，NAC预处理可降低这些影响，并且·OH和NO水平均与RSV感染持续时间呈时间依赖性；在mRNA表达方面，RSV感染后TLR3和NF-κB上调，干扰素调节因子-3（IRF3）和超氧化物歧化酶1（SOD1）基因下调，NAC预处理可逆转mRNA和蛋白的表达模式，提示氧化应激可能在TLR3激活和炎症反应增强中起调节作用。 ②NAC可抑制过度的粘液分泌 RSV感染和空气污染（如香烟烟雾）可能增加粘液分泌，MUC5AC作为一种形成凝胶的粘蛋白，是人类粘液的主要成分之一，Mata等人的研究表明，NAC能够抑制粘蛋白基因MUC5AC的释放。 ③NAC可改善肺部结构异常 在慢性鼻窦炎或COPD等病理条件下，杯状细胞化生和MUC5AC表达增加，而香烟烟雾增强了病理反应，这主要是由EGFR通路介导的。Mata等人研究发现，感染RSV的NHBECs的纤毛阳性和β管蛋白阳性细胞数量下降，并伴有轴突基底体超微结构异常，而NAC能够以剂量依赖的方式抑制上调，恢复上皮功能；Lei Chi等人的研究也表明，在人HBECs（BEAS-2B细胞）中，NAC处理抑制了EGFR的磷酸化和MUC5AC的激活。 大鼠肺支气管肺泡灌洗（BAL）表现为高浓度环境颗粒引起的多形核白细胞内流，并伴有细支气管血管增厚、细支气管炎症和肺水肿等组织病理改变，NAC预处理逆转了多形核白细胞内流，动物无组织学变化。此外，NAC预处理可逆转小鼠肺部颗粒物诱导的PM沉积周围炎症细胞浸润，减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中中性粒细胞和巨噬细胞数量，提高肺损伤评分。 ④NAC可减轻肺气肿 Cai等研究显示NAC可减轻吸烟致COPD大鼠晚期肺气肿，NAC处理大鼠的平均线性截距（MLI）和破坏指数（DI）均较低。重要的是，NAC降低了肺泡间隔细胞的凋亡指数（AI），逆转了血管内皮生长因子（VEGF）及其受体蛋白（VEGFR2）表达的下降，AI与VEGF水平呈负相关。苯并[a]芘引起的小鼠组织病理学改变包括气道壁增厚，MLI减少，DI增加，经NAC预处理后均有缓解，肺病理总评分均有改善。 另一种小鼠模型研究了臭氧诱导的COPD，并比较了NAC的预防和治疗作用，结果显示，暴露前给予NAC能够减少BAL和气道平滑肌（ASM）肿块中的巨噬细胞数量，而治疗性给药能够减少ASM肿块和凋亡细胞数量，但肺气肿不可逆。肺气肿的机制复杂，与基质金属蛋白酶（MMP）尤其是MMP-9和MMP-12相关，在颗粒物暴露模型中，NAC预处理后HBECs和BALF中MMP-9的表达和水平均降低。 ⑤NAC可减轻DNA损伤和衰老 氧化应激诱导DNA损伤，并可能引发细胞衰老（增殖停止），这已在RSV感染中得到证实。RSV感染后，ROS产生增加，DNA损伤和增殖阻滞标志物表达增加，而NAC可显著减少受损细胞核的数量，但其保护作用仅对新生DNA损伤灶有效，对先前存在的DNA损伤灶几乎无效。 各种空气污染物包括颗粒物（PM2.5、PM10）、NO或香烟烟雾对衰老和细胞衰老也有类似的影响，而氧化应激则是最合理的相互作用机制。Kang等人研究证实NAC预处理可逆转空气污染物对ROS生成和DNA断裂的影响，在防止DNA损伤和细胞衰老方面发挥保护作用。 NAC可降低气道高反应（AHR） 混合暴露于RSV和空气污染可导致RANTES、MCP-1和NGF水平升高，白血病抑制因子（LIF）水平降低，从而导致AHR，而上述研究证明了NAC在RSV暴露和空气污染暴露（分别为柴油排放和苯并芘）模型中降低RANTES和MCP-1水平的有效性，这可能进一步导致AHR降低或消失。 · 总结 · 本综述确定了NAC用于减轻RSV感染和空气污染影响的潜在分子机制，包括阻断病毒进入、降低病毒载量和过度的宿主反应（炎症反应增强、粘液分泌增加、AHR、DNA损伤和/或细胞衰老）等。未来应开展进一步研究以调查RSV感染期间NAC的作用，并重点关注NAC在最重要的六种空气污染物中发挥的分子机制。 参考文献 [1]Wrotek A, Badyda A, Jackowska T. Molecular Mechanisms of N-Acetylcysteine in RSV Infections and Air Pollution-Induced Alterations: A Scoping Review. Int J Mol Sci. 2024，25(11):6051.  提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

编者按：神经内分泌癌(NEC)罕见的发病率、高度侵袭性及其复杂的临床表现为其治疗带来了巨大挑战，肺是NEC最常见的原发部位。晚期肺NEC治疗选择局限，本期“例例生辉”，天津市肿瘤医院医院的姜战胜教授将为我们分享一例初诊的ⅢA期肺高级别NEC常规序贯放化疗后出现进展的患者。该患者在后续使用恩沃利单抗联合靶向及化疗4周期治疗后即出现了胸水吸收，多发淋巴结缩小，达到了部分缓解（PR）的临床疗效评价。目前患者仍在这一治疗方案中持续获益。让我们一睹为快！ 研究背景 近年来，肺癌诊疗领域进展突飞猛进，但肺NEC的整体生存状况仍待改善。肺NEC包括小细胞肺癌（SCLC）及肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC），由于其高侵袭性和治疗应答的异质性，患者在治疗选择和预后方面仍面临重大挑战，因此亟需进一步的研究和创新疗法来改善临床结局。 III期无法切除的LCNEC，推荐化疗＋放疗联合治疗。一项纳入5797例局部晚期LCNEC患者的回顾性研究显示，根治性同步放化疗较单纯化疗疗效更佳（mOS：16.1 vs 11.9月）[1]。这一结论在其他大型回顾性研究中也得到验证。基于有限的数据，可认为含4周期EP方案（依托泊苷+顺铂）的同步放化疗，是不可切除III期LCNEC合理的选择[2]。 程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂已被美国食品药品监督管理局和国家药品监督管理局批准用于多个瘤种的广泛治疗，为治疗难治性和复发性肺癌带来了新的希望。恩沃利单抗是全球首个通过皮下注射给药途径的特异性阻断PD-L1的药物，其他已获批的PD-1/PD-L1抗体均为静脉输注给药。2021年，恩沃利单抗在中国获批用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期实体瘤[3]。2022年CSCO大会报告了一项探索恩沃利单抗联合卡铂/顺铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的II期临床研究[4] ,该研究中有14例(87.5% )达到部分缓解(PR) ，2例(12. 5%)疾病稳定(SD) ,客观缓解率（ORR）为87.5%,疾病控制率(DCR)高达100%，表明免疫联合化疗可为ES-SCLC患者带来临床获益。但免疫治疗在LCNEC的应用价值仍需要探索。本期通过详细描述恩沃利单抗联合治疗方案在一例(右肺)高级别神经内分泌癌患者中的应用，为免疫治疗在LCNEC&SCLC患者中的治疗价值进行了一次积极探索。具体内容如下： 病例报告 患者信息 基本信息：患者男性，71岁。 主诉：确诊右肺癌5天。 既往史、家族史：无特殊。 个人史：吸烟史40年，25支/天。无饮酒不良嗜好。 辅助检查 强化CT：提示右肺上叶肿物，考虑肺癌可能性大；纵隔淋巴结肿大；支气管炎，双肺肺气肿。 PET-CT：右肺上叶肿物向右主支气管延伸，大小约1.8x6.9x5.9cm，符合中心型肺癌伴阻塞性炎症；右肺门及双颈等多处结节，考虑淋巴结转移或增生反应，最大结节约1.6x1.1cm。 头部强化MRI：左侧小脑半球异常信号，不除外微小转移。 病理检查：右肺上叶活检结果为癌，形态及免疫组化倾向于高级别神经内分泌癌，小部分倾向小细胞，神经内分泌指标表达欠佳。 基因检测：RB1基因p.P6Rfs*2122.44%；TP53基因p.R249S 45.97%；PIK3CA基因拷贝扩增3.4；MSS。 诊断结果 T3N1M0 IIIA期（局限期）右肺癌，右肺门淋巴结转移。分子分型：RB1、TP53突变及PIK3CA扩增；MSS；PDL1（TPS<1%）。ECOG评分：1分。 治疗经过 图1 治疗流程图 2023年7月：患者接受3周期EP化疗（依托泊苷180mg d1-3，顺铂60mg d1-2）3周期后，复查CT显示右肺上叶支气管开口周围肿物较前缩小（6.9×5.9cm至6.8×4.1cm），疾病稳定（图2）。 图2 化疗3周期后影像学评估疗效 2023年10月：患者接受放疗，放疗计划为PTV54Gy/3Gy/18f。放疗1月后复查CT显示：与2023-9-15相比，右肺上叶及右主支气管内肿物增大（6.8x4.1cm到7.2x4.2cm），周围结节增多，支气管狭窄加重；左肺下叶透亮影壁厚减轻，粟粒增多；纵隔及右肺淋巴结无显著变化（较大者短径约1.1cm），提示病情稳定（图3）。  图3 放疗1月后影像学疗效评估 2023年12月22日CT表现考虑为放射性肺炎，不排除合并细菌感染。患者未再入院行抗肿瘤治疗，于当地医院口服激素治疗，具体剂不详（图4）。 图4 放疗2月后影像学考虑放射性肺炎 2023年12月22日患者于当地医院复查CT提示病灶较前缩小，疗效评价PR（图5）。 图5 放疗2月后影像学疗效评估 2024年2月3日患者于当地医院复查CT提示疗效维持PR（肿物大小4.0x4.3cm）（图6）。 图6放疗4月后影像学疗效评估 患者2024年4月活动后喘憋，2024年4月11日，患者于我院检查CT结果显示：与2023年11月14日相比，右肺上叶及右主支气管肿物缩小，但右肺上叶支气管闭塞，出现肺不张和中下叶实变；双肺胸膜下多发结节及浸润影，考虑炎性改变；纵隔淋巴结增大（最大短径约1.4cm），右侧胸腔有少量积液。与当地医院2024年2月3日CT相比肿物较前明显增大，以上提示疾病进展（图7）。  图7 放疗6月后影像学疗效评估 由于患者疾病进展，因此改变患者治疗方案，2024年4月11日开始接受免疫联合靶向联合化疗2周期，方案为恩沃利单抗300mg d1，安罗替尼10mg d1-14，依托泊苷胶囊50mg d1-10（周期1）/100mg d1-7（周期2）。治疗2周期后，CT显示右肺上叶肿物缩小（约5.3x4.5cm），右肺上叶复张，中下叶实变部分吸收；左肺上叶胸膜下结节缩小，新见斜裂旁及舌段结节，建议抗炎后复查；纵隔及右肺门淋巴结缩小（最大短径约0.9cm），右侧胸腔积液吸收，其余无显著变化（图8）。 图8 免疫联合靶向治疗及化疗2周期后影像学疗效评估 2024年7月患者继续免疫联合靶向联合化疗2周期，方案为恩沃利单抗300mg d1，安罗替尼10mg d1-14，依托泊苷胶囊100mg d1-7。2024年8月6日患者复查CT示：右肺上叶肿物较前缩小（范围4.2x3.9cm），提示病情稳定，疗效评价PR（图9）。 图9 免疫联合靶向治疗及化疗2周期后影像学疗效评估 研究结论 本病例报告了一例(右肺)高级别神经内分泌癌IIIA期患者在接受了3周期化疗，18次放疗，病情进展之后接受了4周期的恩沃利单抗联合靶向和化疗。在4周期治疗之后，患者右肺肿物缩小，胸水吸收，右肺复张，疗效评估达到部分缓解（PR）。提示恩沃利单抗是肺NEC患者的有效治疗选择。当然，我们需要更多的临床试验数据，来进一步支持恩沃利单抗的治疗潜力，为局部晚期的肺NEC患者提供更多的治疗策略。 专家点评 相较于非小细胞肺癌（NSCLC），肺NEC发病率低，但基于肺癌庞大的发病率，这部分患者人数不容忽视。同时，随着病理诊断手段及水平的不断上升，肺NENs的发病率也逐渐上升[5]。近年来，精准医疗改变了癌症的诊疗方案，尤其在NSCLC领域得到了突飞猛进的发展。肺NEC这种相对罕见的肿瘤，也在免疫治疗中迎来曙光。 恩沃利单抗是全球首个可以皮下给药的PD-L1单抗药物，通过抑制肿瘤免疫逃逸机制，激活免疫系统，已经在晚期实体瘤中展现出初步的抗肿瘤疗效[6-7]。WCLC大会公布了一项前瞻性、单臂、I期研究，纳入32例既往未经治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，接受四个周期的卡铂(AUC=5/6，D1)和依托泊苷(80-100 mg/m2，D1-3)联合恩沃利单抗(300mg，D6)的诱导治疗，随后进行恩沃利单抗300 mg维持治疗，直至出现进展或无法耐受的毒性。中位随访时间为10.6个月(95%C1,8.8-12.8)，中位PFS为6.2个月，中位OS未达到。6个月和12个月PFS率分别为52.3%和14.0%，6个月、9个月和12个月OS率分别为87.3%，79.6%和71.9%，疗效显著[8]。 恩沃利单抗在晚期实体瘤二线治疗中也展示出了潜力，在CSCO指南中被推荐用于MSI-H/dMMR的胃癌、子宫内膜癌患者的二线治疗[9-10]。CN-006研究是恩沃利单抗单药治疗二线及以上MSI-H/ dMMR实体瘤的单臂、国内多中心II期研究，结果显示，恩沃利单抗单药治疗既往接受至少一线标准治疗失败的 MSI-H/ dMMR 晚期CRC患者中疗效显著[11-12]。本例患者经过一线方案治疗，无进展生存期（PFS）达到了8.5个月，之后出现疾病进展，二线使用恩沃利单抗+安罗替尼+依托泊苷治疗，最终达到部分缓解。体现出恩沃利单抗在晚期肺神经内分泌癌二线治疗中的优势。未来期待恩沃利单抗能为更多患者带来新的选择和希望。 专家简介 姜战胜 天津市肿瘤医院 中西医结合科 副主任医师 医学博士、硕士生导师 天津市抗癌协会中西医结合肿瘤治疗专业委员会 候任主委 承担多项国家级、省部级课题 发表中英学术论文数十篇，拥有发明专利两项、实用专利两项 医生简介 张曼 天津市肿瘤医院空港医院  中西医结合科 主治医师 医学博士 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会会员 主要从事肿瘤内科临床工作 发表多篇论文 主持天津市滨海新区卫健委科技项目课题1项 仅供医疗卫生专业人士阅读 转载自：SIMMED 恩维达学术进展：1、2024 WCLC｜创新免疫治疗方案：恩沃利单抗联合化疗在II-IIIB期NSCLC中的潜力 2、IF 40.8 | 梁廷波教授团队恩沃利单抗联合仑伐替尼和TACE治疗中晚期肝癌研究结果见刊！ 3、2024 WCLC｜恩维达®治疗鳞状非小细胞肺癌II期临床试验于WCLC大会展示最新临床数据4、2024 ESMO｜恩维达®治疗胆道癌II期临床试验将于ESMO大会展示最新临床数据 5、戴胜教授：新辅助短程放疗序贯恩沃利单抗联合CAPEOX能够给MSS局部晚期直肠癌带来革命性的pCR结果6、2024 ASCO｜恩维达®联合仑伐替尼治疗晚期子宫内膜癌数据以壁报形式首次披露，临床潜力令人期待！7、2024 ASCO｜再创新高！恩沃利单抗9项研究获大会展示8、最新学术进展|恩维达®首次进入胃癌外科领域共识，晚期胆道癌数据将亮相APASL口头报告     关于恩维达®（恩沃利单抗注射液） 恩维达®（恩沃利单抗注射液）由康宁杰瑞自主研发，2016年起与思路迪医药共同开发，2020年3月30日，康宁杰瑞、思路迪医药、先声药业三方达成战略合作，康宁杰瑞作为原研方负责生产和质量，思路迪医药负责肿瘤领域的临床开发，先声药业负责产品在中国大陆的独家商业推广。 基于其独特设计，恩维达®在有效性、安全性、便利性、依从性方面具有优势，患者无需进行静脉滴注，同时有望降低医疗成本。目前在中国、美国和日本针对多个肿瘤适应症同步开展临床试验，多个适应症已进入注册/Ⅲ期临床。恩维达®已被美国FDA授予晚期胆道癌孤儿药资格、软组织肉瘤孤儿药资格。2021年11月，恩维达®正式在中国率先获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。       关于思路迪医药（3D Medicines Inc.） 思路迪医药股份有限公司（1244.HK）是一家进入商业化阶段专注肿瘤慢病化治疗领域的创新药公司，秉承“帮助肿瘤患者活得更久更好”的愿景，研发新一代抗肿瘤药物。公司产品线包括12款具有差异化临床价值或全球领先的创新药，其中8款已进入临床开发或商业化阶段，包括全球首个皮下注射PD-L1单域抗体新药恩维达®已获国家药品监督管理局批准上市销售；依托公司自有mRNA研发平台和肿瘤基因组大数据AI分析平台，研发系列mRNA产品；公司自主研发的多靶点激酶抑制剂3D011也进入了临床开发阶段，临床前品种包括国际领先的CD3xPD-L1双特异性抗体。公司建立了从药物发现、临床前研究、临床开发、申报上市及商业化能力。思路迪医药坚持以患者为中心，开发具有差异化临床价值的创新药。 更多信息请访问： http://www.3d-medicines.com       思路迪医药前瞻性声明 本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文，并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有关于或引用的本公司及董事的陈述、观点或意愿乃本文章刊发日期作出，可能因未来发展而出现变动。