HEP-50768

引言 2026年4月9日，由北京大学雷晓光教授领衔，联合海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司及中国科学技术大学曹灿教授团队，在《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）发表了题为“Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment”的重磅研究成果。 该研究成功开发出全球首个靶向痒觉受体MRGPRX4的临床候选小分子反向激动剂HEP-50768，并系统完成了从结构机制解析到临床前安全评价的完整药物开发链条。这一突破标志着针对胆汁淤积等慢性顽固性瘙痒的治疗，从基础机制认知迈入了精准靶向药物开发的新阶段，为目前“无药可治”的临床困境提供了首个极具前景的解决方案。 一、 临床痛点：被忽视的“隐形折磨” 胆汁淤积性瘙痒是肝胆疾病（如原发性胆汁性胆管炎PBC、胆管癌）患者最痛苦的并发症之一。约80%的患者会经历持续数周甚至数月的剧烈瘙痒，且常规抗组胺药、类固醇及阿片类拮抗剂往往疗效有限或副作用巨大。这种瘙痒不仅导致皮肤损伤、睡眠剥夺，更严重损害患者心理健康。长期以来，医学界缺乏针对其核心分子机制的特异性药物，使得该领域存在巨大的未满足临床需求。 二、 靶点突破：从机制发现到药物设计 本研究的基石源于团队前期的系列突破。早在2024年，雷晓光团队在Cell杂志上率先阐明：3-羟基硫酸化胆汁酸（BA-3S） 是激活人类感觉神经元特异性受体 MRGPRX4（Mas-related G protein-coupled receptor X4） 的内源性配体。这一发现确立了“胆汁酸-MRGPRX4”轴是胆汁淤积性瘙痒的核心信号通路，为靶向药物研发提供了明确的靶点。 然而，MRGPRX4属于GPCR家族，其结合口袋浅而疏水，且缺乏经典胺类配体的明确结合模式，小分子药物开发难度极大。本研究正是在此基础上，旨在解决“如何设计出高活性、高选择性且成药性优良的MRGPRX4抑制剂”这一核心难题。 三、 药物诞生：HEP-50768的理性设计与优化 研究团队采用了“高通量筛选+结构生物学指导优化”的双轨策略，成功获得了候选药物HEP-50768： 1. 高通量筛选与SAR优化 筛选起点：从超过10万种小分子库中，通过钙流检测（FLIPR）筛选出初始先导化合物P72-D12（IC₅₀ = 2.9 μM）。构效关系（SAR）优化：通过系统的化学修饰，包括引入二氢苯并呋喃骨架、氟原子取代以及将羧酸替换为四氮唑生物电子等排体，显著提升了化合物的活性和代谢稳定性。最终产物：优化得到的HEP-50768对MRGPRX4的抑制活性（IC₅₀）达到14 nM，较初始分子提升约200倍，且对MRGPRX1/2/3等旁系同源物具有高度选择性，避免了脱靶效应。 2. 独特的“反向激动剂”机制 HEP-50768并非简单的拮抗剂（仅阻断激动剂结合），而是反向激动剂（Inverse Agonist）。这意味着它不仅能阻断胆汁酸的激活信号，还能抑制MRGPRX4受体本身存在的基础活性（Constitutive Activity），从而在源头上更彻底地“关闭”瘙痒信号传导。 四、 结构生物学揭秘：冷冻电镜揭示“封盖”机制 为了阐明HEP-50768的作用机制，团队解析了HEP-50768–MRGPRX4–Gq蛋白三元复合物的冷冻电镜结构（分辨率约2.6 Å）。结构分析揭示了其高效抑制的分子细节： 结合位点：HEP-50768深埋于受体的跨膜结构域正构结合口袋，与关键残基（如W241, S260）形成疏水和氢键相互作用。构象锁定：化合物结合诱导受体胞外第三环（ECL3）发生显著的构象变化，向内折叠形成“封盖（Capping）”结构，物理上阻断了激动剂（胆汁酸）的进入通道。信号阻断：这种构象变化进一步稳定了受体的失活状态，阻止了Gq蛋白的激活，从结构上解释了其反向激动功能。 五、 临床前验证：疗效与安全性的双重保障 1. 强效止痒药效 在MRGPRX4人源化转基因大鼠模型中，口服HEP-50768显著抑制了由脱氧胆酸硫酸酯（DCA-3S）诱导的抓挠行为，且呈剂量依赖性。这直接验证了靶向MRGPRX4在活体水平治疗瘙痒的有效性。 2. 优异的成药性（ADME）与安全性 药代动力学优异：在大鼠和恒河猴中，HEP-50768表现出高口服生物利用度（大鼠79%，恒河猴>89%），主要经肝胆/粪便排泄，符合肝胆疾病药物的代谢特征。中枢安全性：脑暴露量极低（<1%血浆水平），意味着避免了中枢神经系统的潜在副作用（如嗜睡、头晕）。全面毒理评估：通过了28天重复给药毒性试验、hERG心脏毒性评估（无致心律失常风险）及Ames致突变试验，安全性符合新药临床研究申请（IND） 标准。 六、 意义与展望：First-in-Class的里程碑 首创新药（First-in-Class）：HEP-50768是全球首个进入临床开发阶段（I期临床）的MRGPRX4靶向药物，填补了该靶点治疗药物的空白。范式转变：该研究展示了从“基础机制发现（Cell论文）”到“药物结构解析（Nat Chem Biol论文）”再到“临床转化（IND申报）”的完整闭环，是产学研（北京大学-中科大-海湃泰克）深度融合的成功典范。未来应用：除了胆汁淤积，MRGPRX4还被发现与尿毒症瘙痒等相关，HEP-50768有望成为治疗多种慢性顽固性瘙痒的广谱平台型药物。 该论文由雷晓光教授（通讯作者）、曹灿教授（通讯作者）主导，杨军博士、沈瑞超博士、王春玉研究员为共同第一作者。目前，该候选药物已进入I期临床试验，有望为全球数百万饱受瘙痒折磨的患者带来曙光。

慢性瘙痒，被称为“看不见的折磨”。对于胆汁淤积患者而言，80%的患者都会伴有慢性瘙痒症状，该症状往往持续数周甚至数月，严重影响睡眠、心理健康和生活质量。然而，长期以来，该疾病始终缺乏有效的治疗手段，成为全球医学领域亟待攻克的重大难题。 前期研究中，北大雷晓光团队联合北大李毓龙团队、佑安医院陈昱团队首次发现3-OH硫酸化修饰的胆汁酸能够通过激活痒觉受体MRGPRX4诱发胆汁淤积相关瘙痒症状，为该疾病的靶向治疗奠定了关键理论基础（Cell | 雷晓光/李毓龙/陈煜合作阐明胆汁淤积瘙痒分子机制，开辟肝病治疗新途径）。 为进一步攻克靶向MRGPRX4的新药开发难题，2026年4月9日，雷晓光团队联合海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司、中国科学技术大学曹灿团队，在Nature Chemical Biology杂志上发表了题为Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment文章，成功开发出首个靶向MRGPRX4的小分子反向激动剂HEP-50768，为胆汁淤积瘙痒的精准治疗提供了全新方案。 在本研究中，研究团队首先针对MRGPRX4开展了大规模高通量药物筛选，在10多万个小分子化合物中筛选获得先导分子，并结合系统的构效关系优化，成功获得了高效且高选择性的候选药物HEP-50768。该化合物不仅可以显著抑制胆汁酸诱导的受体激活，还可降低MRGPRX4自身的基础活性，展现出典型的“反向激动剂”特征。在机制研究方面，研究团队进一步通过冷冻电镜解析了HEP-50768与MRGPRX4复合物的高分辨率结构，并结合分子动力学模拟等手段，系统揭示了其抑制受体活性的分子机制，这一工作首次从结构层面阐明了MRGPRX4被抑制的机制，为深入理解胆汁淤积瘙痒的发生机制及其药物干预提供了关键的理论依据。 为全面评估HEP-50768的治疗潜力，研究团队开展了系统的临床前研究，包括药效学、药代动力学、毒代动力学及安全性评价。结果显示，在“人源化MRGPRX4大鼠模型”中，HEP-50768可显著降低胆汁酸诱导的抓挠行为，展示出强效的抗瘙痒作用。同时，该化合物在大鼠和恒河猴中表现出优良的药代动力学性质，包括较高的口服生物利用度、良好的组织分布以及较低的中枢神经系统暴露。系统安全性研究进一步表明，该分子具有良好的安全性和极低的脱靶效应，为进入临床研究提供了坚实保障。 目前，HEP-50768已成为目前全球范围内唯一一个针对该靶标进入I期人体临床试验阶段的候选药物，有望为广大慢性胆汁淤积瘙痒患者带来真正有效的治疗选择。 北京大学雷晓光教授和中国科学技术大学曹灿教授为论文的共同通讯作者。雷晓光团队杨军博士、海湃泰克（北京）生物医药科技有限公司沈瑞超博士、合肥综合性国家科学中心大健康研究院王春玉研究员为该论文的共同第一作者。北京大学李毓龙教授给予了该研究重要指导。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41589-026-02195-0 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！