Gamma-Aminobutyric Acid

点击“蓝字”关注我们 编者按 近年来，司美格鲁肽作为胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），在多个领域已经取得了显著进展。在2025年ADA年会上，多项研究展示了司美格鲁肽2.4mg的临床应用成果，其中一项真实世界研究（RSW），探讨了司美格鲁肽2.4mg在常规临床管理中对超重/肥胖患者10年动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）风险的降低作用，进一步证实了其临床潜力。本刊现邀请苏州大学附属第一医院施毕旻教授，对该RSW研究进行解读，并依据其随机临床研究（RCT）证据及应用经验，从多角度解析其在降低心血管风险、管理体重及改善代谢方面的多重获益。 施毕旻教授 医学博士、主任医师、博士生导师 苏州大学附属第一医院内分泌科主任 江苏省重点专科学科带头人 苏州市内分泌质控中心主任 苏州市糖尿病专业委员会主任委员 中华医学会糖尿病学分会糖尿病与相关内分泌学组委员 中国生物物理学会临床罕见代谢病专业分会委员 中国老年学和老年医学学会糖尿病分会常委 江苏省医师协会内分泌代谢科医师分会副会长 江苏省预防医学会肥胖预防与控制专业委员会常委 江苏省医学会内分泌学分会委员 《国际糖尿病》 2025年ADA年会，有研究探讨了司美格鲁肽2.4mg对超重/肥胖患者10年ASCVD风险的降低作用。请您介绍一下这项研究的主要发现？ 施毕旻教授 在本次ADA年会上，一项基于真实世界数据的研究评估了司美格鲁肽2.4mg每周一次治疗对超重/肥胖患者未来10年ASCVD风险的影响。研究数据来源于2021年6月~2023年6月期间美国的大型医疗数据库和电子病历数据库，纳入使用司美格鲁肽2.4mg至少12个月的超重/肥胖患者作为治疗组，以及未使用该药物的患者作为对照组，通过加权平衡法匹配以确保两组基线特征可比。研究采用AHA和ACC推荐的算法计算基线和12个月时的10年ASCVD风险评分。结果显示，在有体重指数（BMI）数据的患者中，司美格鲁肽2.4mg组患者的BMI从基线38.6 kg/m2降至12个月时的33.1 kg/m2（相对变化-14.2%），而对照组则保持稳定（37.6→37.2 kg/m2）。12个月时，司美格鲁肽组ASCVD中高风险（≥7.5%）患者比例从14.9%降至9.3%（绝对变化-5.6%，相对变化-37.5%），而对照组从17.7%升至18.7%（绝对变化+1.0%，相对变化+5.6%）。这表明司美格鲁肽2.4mg治疗不仅显著降低患者体重，还在心血管疾病预防方面发挥重要作用，显著降低未来10年的心血管风险，进一步证实其在早期肥胖患者心血管风险预防中的潜在益处。 《国际糖尿病》 除RWS外，多项RCT也发现司美格鲁肽2.4mg在心血管保护方面的获益，能否请您详细阐述？ 施毕旻教授 SELECT研究聚焦于已确诊心血管疾病的非糖尿病超重/肥胖成人，探究司美格鲁肽2.4mg对主要心血管不良事件（MACE）的影响。平均随访4年结果显示，司美格鲁肽组较安慰剂组MACE风险(心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中)降低达20%(HR 0.80；95%C1:0.72~0.90；P<0.001，图1)。在确证性次要终点上，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4mg组心血管死亡风险、心衰复合终点事件风险和全因死亡风险分别下降了15%、18%及19%。在亚组分析中显示，无论基线糖化血红蛋白（HbA1c）如何以及有无心衰病史，司美格鲁肽2.4mg均显著降低患者的MACE风险[2]。 图1. 司美格鲁肽2.4mg可显著降低患者的MACE风险达20% 除改善心血管危险因素外，多项事后分析显示司美格鲁肽2.4mg有多种减重外的健康益处。STEP 6研究显示，司美格鲁肽2.4mg可使参与者收缩压显著降低约11mmHg；在减轻炎症方面，也可显著降低C反应蛋白（CRP）水平，平均降幅达58%，STEP 1、STEP 2、STEP 3研究显示，第68周CRP水平分别显著降低44%、39%、48%（P<0.05）;此外，司美格鲁肽2.4mg组血浆纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）水平降低32%，对改善血管内皮功能、降低血栓风险意义重大。 《国际糖尿病》 从临床实践的角度来看，您能否详细阐述司美格鲁肽2.4mg在减重管理中的独特地位及其临床应用价值？ 施毕旻教授 司美格鲁肽作为一种胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），一方面可延缓胃排空和胃肠蠕动，增加机体饱腹感，降低摄食；同时增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，随着棕色脂肪产热增加，增加能量耗损；另一方面，可直接刺激阿黑皮素原（POMC）/可卡因苯丙胺调节转录物（CART）阳性神经元，并通过GABA信号间接抑制神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）阳性神经元的神经投射，从而抑制食欲，减少摄食量[11]。因此，去年FDA批准司美格鲁肽2.4mg用于初始体重指数（BMI）≥30 kg/m2（肥胖）或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等患者，成为我国首个用于体重管理的GLP-1RA周制剂。 在肥胖领域，司美格鲁肽2.4mg进行了多项3期临床研究，如STEP 1-10、STEP TEENS、STEP-UP、STEP HFpEF、STEP-HFpEF-DM等。结果显示，在治疗约68周后，司美格鲁肽2.4mg组患者的体重显著下降，平均下降约15%到17%。具体而言，约70%的患者减重超过10%，50%的患者减重达到15%，约三分之一的患者减重超过20%。同时，STEP 4研究显示，68周后，司美格鲁肽2.4mg维持治疗组患者的平均体重进一步减少7.9%，而停用组患者则恢复了一半以上的初始减重幅度。STEP 5研究显示，与安慰剂组（体重降低2.6%）相比，104周后，司美格鲁肽2.4mg治疗组的体重变化可达到–15.2%，且治疗组在治疗结束时体重减轻≥5%（77.1%对34.4%）的比例更高[3-10]。此外，司美格鲁肽2.4mg安全性良好，与安慰剂相似，主要不良反应为轻度或中度一过性胃肠道反应，通过剂量调整和时间推移可逐步缓解。 在肥胖相关代谢功能障碍性脂肪性肝病或脂肪性肝炎方面，司美格鲁肽2.4mg也开展了相关研究，如ESSENCE研究。这是是一项针对中晚期肝硬化合并代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎的3期双盲试验，为期240周。结果显示司美格鲁肽2.4mg显著改善肝脏炎症、脂肪肝和纤维化[12]。 因此，可以发现司美格鲁肽2.4mg在体重管理、脂肪肝改善及心血管疾病防控等方面展现多重显著临床获益，对临床实践具有重要意义。 《国际糖尿病》 其实在本次ADA大会上，司美格鲁肽2.4mg的研究成果颇丰。基于此，您认为未来还有哪些领域值得进一步探索？ 施毕旻教授 尽管司美格鲁肽2.4mg在减重和心血管保护方面成果显著，但其在不同人群中的疗效、长期安全性及对肌肉骨骼的影响仍需深入研究。不同种族、年龄和性别人群对药物反应的差异，药物长期使用的安全性、体重维持节点，以及特殊人群[如阻塞性呼吸睡眠暂停（OSA）、多囊卵巢综合征（PCOS）患者]的疗效和安全性，都是待解问题。此外，司美格鲁肽对脑认知功能、肌肉量的潜在影响，以及对骨代谢的影响，同样值得关注，期待未来研究将为临床实践提供更全面的参考。 结语 2025年ADA年会上公布的研究成果，进一步印证了司美格鲁肽2.4mg在超重/肥胖患者管理中，于体重长期管控、心血管风险削减及代谢紊乱改善等维度的卓越成效，其临床价值不断凸显。但伴随研究推进，诸如不同人群疗效的个体化差异、长期应用的安全隐患，以及对肌肉量、骨代谢可能产生的潜在影响等关键问题，愈发引人关注。展望未来，科研焦点应精准锚定这些待解之谜，以期深度剖析并完善司美格鲁肽2.4mg的临床应用版图，为超重/肥胖患者量身定制更为精准、更为高效且更具前瞻性的治疗策略！ 参考文献 （上下滑动可查看） 1.P-1734：Reduction of the 10-Year ASCVD Risk in Patients with Overweight or Obesity Treated with Semaglutide 2.4mg in Routine Clinical Care—A Real-World Study. ADA2025. 2.Lincoff MA, et al. N Engl J Med. 2023;389:2221-2232. 3.Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002. STEP 1 4.Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984. STEP 2 5.Wadden TA, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1403-1413. STEP 3 6.Rubino D, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1414-1425. STEP 4 7.Garvey WT, et al. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091. STEP 5 8.Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. STEP 6 9.Mu Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(3): 184-195. STEP 7 10.McGowan BM, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(9): 631-642. STEP 10 11.司美格鲁肽2.4mg说明书. 12.Mohamed TA, et al. Cureus. 2025 Feb 1;17(2):e78348. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

*仅供医学专业人士阅读参考 在过去的五年里，癌生物学领域有两个研究，在我心里留下了阴影。 这两个研究成果都出自于斯坦福大学Michelle Monje团队。 第一篇发表于2021年，他们发现携带特定基因突变的个体，视网膜神经元被光激活后，会促进视神经胶质瘤的发生[1]。 第二篇发表于2023年，他们又发现脑胶质瘤细胞会连入神经网络，截获神经电信号，促进癌细胞的分裂增殖；神经电信号越强，癌细胞增殖速度越快[2]。 在我看来，这两个研究成果的可怕之处在于，癌细胞竟然能通过劫持正常的神经信号，促进自身的生长。虽然对于脑胶质瘤而言，这种生长方式可以理解，但是仍旧让我毛骨悚然。 脑胶质瘤中的神经电信号[2] 我原本以为脑外的肿瘤不会出现这种现象。可是，就在半年前，来自哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员就发现，胃癌细胞会与周遭的神经建立连接，并利用这些神经信号促进自身的生长和转移[3]。 近日，由中山大学孙逸仙纪念医院李建明和南方医科大学高天明联合领衔的研究团队，在著名期刊《自然·癌症》上发表一篇重要研究成果，发现了肠癌劫持大脑到肠道的神经回路，促进自身生长的新策略[4]。 这项研究首次发现，大脑内参与情绪调节的关键区域——外侧隔核中的GABA能神经元，通过多突触回路与肠道胆碱能神经元相连，而肠癌可以劫持这条神经回路。在慢性应激刺激的情况下，这条神经回路会被激活，肠道胆碱能神经元释放GABA，进而加剧肿瘤的进展。 要知道，肠癌劫持的这条神经回路可不一般，它与慢性压力引起的一些精神疾病（焦虑/抑郁）有关。对于癌症患者而言，焦虑等精神问题非常常见；显然，这一发现在一定程度上解释了心理压力促癌的机制。 中山大学的李影、余昊和尹凯文，以及南方医科大学的李子明和金驶洋是论文的共同第一作者。 肠道与大脑之间的联系非常密切，以至于有个广为人知的称呼——肠脑轴。 对于肠脑轴，我想很多人都感受到过它的存在。毕竟在紧张、焦虑或抑郁的时候，很多人都会出现胃肠道不适。这其实就是大脑与消化道通过神经相连，且互相影响的直接证据。 既然有肠脑轴存在，那肠癌与精神状态之间存在联系的概率也就非常大了。 基于肠癌患者的组织样本，研究人员发现，肿瘤中神经纤维的数量和密度越高，患者的总生存率就越低。基于几种肠癌小鼠模型的研究也发现，肿瘤中存在神经纤维；而且肿瘤内的神经纤维是肠癌细胞分泌神经生长因子NGF，招募到肿瘤内部的。 接下来就是利用病毒示踪技术，寻找肠癌劫持的神经通路。后续的神经回路研究发现，大脑外侧隔核中的GABA能神经元，作用于外侧下丘脑GABA能神经元，再经由脊髓骶副交感核，最终投射到肠道胆碱能神经元。 从机制上来看，慢性压力会激活外侧隔核GABA能神经元，进而抑制外侧下丘脑GABA能神经元，最终导致肠道胆碱能神经元被激活，释放GABA激活癌细胞上含ε亚基的A型GABA受体，上调Tspan1的表达，进而促进肠癌的进展。 在研究的最后，研究人员在肠癌患者体内初步验证了上述机制，发现在肠癌患者体内，大脑外侧隔核代谢活动（标准化摄取值比率，SUVR）强度与肠癌体积正相关。这说明，外侧隔核在肠癌患者的癌症进展中起着重要作用，环境刺激可能通过外侧隔核的神经回路影响肿瘤生长。 总的来说，李建明/高天明团队的这项研究成果，首次将调节情绪的外侧隔核神经活动与脑外肿瘤的进展联系了起来，在一定程度上解释了压力或精神障碍促进癌症进展的原因，也为相关癌症的治疗提供了新思路。 参考文献： [1].Pan Y, Hysinger JD, Barron T, et al. NF1 mutation drives neuronal activity-dependent initiation of optic glioma. Nature. 2021;594(7862):277-282. doi:10.1038/s41586-021-03580-6 [2].Taylor KR, Barron T, Hui A, et al. Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity. Nature. 2023;623(7986):366-374. doi:10.1038/s41586-023-06678-1 [3].Zhi X, Wu F, Qian J, et al. Nociceptive neurons promote gastric tumour progression via a CGRP-RAMP1 axis. Nature. 2025;640(8059):802-810. doi:10.1038/s41586-025-08591-1 [4].Li Y, Yu H, Li ZM, et al. Colorectal cancer cells hijack a brain-gut polysynaptic circuit from the lateral septum to enteric neurons to sustain tumor growth. Nat Cancer. Published online August 21, 2025. doi:10.1038/s43018-025-01033-x 本文作者丨BioTalker