Pegozafermin

背景 FGF21于2000年首次被发现，属于FGF超家族中的内分泌亚家族成员。与需要肝素硫酸作为共受体的旁分泌型FGF不同，FGF21具有较弱的肝素结合能力，这使其能够分泌入血液循环，发挥全身性内分泌作用。FGF21通过由成纤维细胞生长因子受体1c（FGFR1c）和共受体β-Klotho（KLB）组成的异二聚体受体复合物传递信号，而β-Klotho的组织限制性表达决定了FGF21主要作用于脂肪组织和特定脑区。 在生理条件下，肝脏是循环FGF21的主要来源。FGF21的表达受多种营养感应和应激反应通路调控：禁食时，PPARα作为主要转录驱动因子促进FGF21表达；蛋白质限制时，GCN2-eIF2α-ATF4通路上调FGF21；碳水化合物过量则通过ChREBP诱导其表达。此外，线粒体和内质网应激也能显著增加FGF21转录，使其成为细胞应激的"哨兵"分子。 FGF21在代谢调节中的多重功能 FGF21协调着涵盖能量、葡萄糖、脂质和行为调节的综合适应性反应。在肝脏中，它促进脂肪酸氧化和酮体生成，同时抑制SREBP-1c介导的新生脂肪合成。在脂肪组织，FGF21增强胰岛素非依赖性葡萄糖摄取、促进脂解作用，并刺激脂联素分泌——后者可进一步改善全身胰岛素敏感性并发挥抗炎效应。在中枢神经系统，FGF21可调节甜味偏好、酒精摄入和昼夜节律行为，将肝脏代谢信号与神经行为适应联系起来。 值得注意的是，在肥胖和2型糖尿病状态下，循环FGF21水平虽代偿性升高，但由于靶组织β-Klotho表达下调和下游反应性降低，出现"FGF21抵抗"现象。这种功能性缺陷使得内源性FGF21的保护作用不足以应对慢性代谢疾病的需求，也为药理性补充FGF21类似物提供了理论依据。 FGF21治疗MASH的病理生理学基础 MASH的进展由脂质蓄积、氧化应激、炎症和纤维化紧密交织的级联反应驱动。肝细胞脂质超载导致脂毒性物质蓄积，引发线粒体功能障碍和活性氧生成；氧化应激继而触发肝细胞损伤和损伤相关分子模式释放，激活库普弗细胞并招募炎症细胞；慢性炎症最终通过TGF-β和PDGF信号激活肝星状细胞，促进细胞外基质沉积。 FGF21恰好能够针对这一病理链条的多个环节发挥保护作用：通过增强脂肪酸氧化和减少脂质合成限制脂毒性；激活Nrf2依赖性抗氧化通路减轻氧化应激；抑制NF-κB介导的炎症信号；并直接拮抗肝星状细胞活化，减少胶原沉积。这种多靶点作用机制使FGF21类似物成为MASH治疗的理想候选药物。 FGF21类似物的临床开发进展 天然FGF21血浆半衰期不足两小时，且易被蛋白酶降解，因此不能直接用于临床。目前多种工程化改造的长效类似物已进入不同阶段的临床开发。 Pegbelfermin是首个在人体内显示明确代谢和肝脏疗效的PEG化FGF21类似物。在2a期试验中，它使超过半数患者达到肝脂肪分数≥30%的相对降低，并显著改善脂联素水平和肝脏酶学指标。然而，其在2b期FALCON试验中的组织学应答率有限，未进一步推进至3期开发。 Efruxifermin是目前开发最为先进的Fc融合蛋白类FGF21类似物，半衰期约3-4天，可实现每周一次给药。在2b期HARMONY试验中，24周治疗使高达41%的F2-F3期纤维化患者实现MASH缓解且不伴纤维化恶化，39%实现至少一个阶段的纤维化改善；肝脂肪含量降低60-70%，30-50%患者实现肝脂肪正常化（≤5%）。在针对代偿期MASH肝硬化的SYMMETRY试验中，虽然36周时主要终点未达成，但96周时29%的治疗组患者实现纤维化改善，显著优于安慰剂组的11%。Efruxifermin目前已进入3期SYNCHRONY项目。 Pegozafermin是一种糖基PEG化FGF21类似物，半衰期约90小时。在2b期ENLIVEN试验中，每两周44mg剂量组有27%患者实现纤维化改善（安慰剂7%），37%实现MASH缓解（安慰剂2%）。该药同时展现出显著的甘油三酯降低效果（50-60%），提示兼具肝脏和心血管保护潜力。 此外，BFKB8488A作为一种选择性激动FGFR1/β-Klotho复合物的人源化单克隆抗体，代表了受体靶向型生物制剂的新方向，其独特的长给药间隔和高选择性值得关注。 结语 总体而言，FGF21类似物在临床试验中表现出良好的安全性。最常见的不良反应为轻度胃肠道症状（恶心、腹泻、食欲减退），多为剂量相关且呈一过性。注射部位反应少见且自限。实验室检查可见血清骨形成标志物轻度可逆性降低，但迄今未报道骨折风险增加或骨密度下降。血压和心率的小幅降低被认为反映自主神经功能和代谢效率的改善，而非心血管毒性。 FGF21类似物代表了MASH治疗向多靶点代谢疗法转变的范式革新。与仅作用于单一通路的药物（如FXR或PPAR激动剂）不同，FGF21能够同时覆盖代谢-炎症-纤维化全谱系。正在进行的3期试验将确定这些组织学和生化改善能否转化为减少肝硬化进展、失代偿事件和心血管硬终点的临床获益。 联合治疗策略是另一前景方向。FGF21类似物可与GLP-1受体激动剂或甲状腺激素受体β激动剂（如resmetirom）等靶向平行代谢通路的药物联用，通过互补机制增强减重、脂质代谢和纤维化逆转效果。此外，FGF21在酒精性肝病、慢性肾病、射血分数保留型心力衰竭等领域的探索性研究，也提示其作为系统性抗纤维化和代谢调节剂的广阔应用前景。 综上所述，FGF21从最初被认识的禁食诱导型肝细胞因子，已发展为整合能量稳态、脂质周转和炎症平衡调控的系统性代谢调节核心。随着长效类似物的持续优化和3期临床数据的成熟，FGF21有望重新定义MASH的治疗格局，将治疗焦点从孤立的肝脏终点转向整体代谢恢复，最终确立其作为系统性代谢疾病基石治疗的地位。 引用： https://www.dovepress.com/article/download/114568

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料梳理，上周（4月27日~5月2日），有14款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。这些产品涵盖小分子、多肽、抗体、抗体偶联药物（ADC）等等。 长风药业：ICF004吸入粉雾剂 作用机制：未披露 适应症：间质性肺疾病 长风药业申报的ICF004吸入粉雾剂获批临床，拟开发治疗间质性肺疾病。根据长风药业新闻稿介绍，ICF004拟用于治疗进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD），该疾病领域覆盖特发性肺纤维化（IPF）及进行性肺纤维化（PPF）等严重威胁患者生存的适应症。根据研发设计，ICF004采用吸入粉雾剂给药路径，目标是将药物直接递送至肺部病灶区域，以提升肺部局部暴露，并尽可能降低全身暴露，从而在疗效与安全性之间争取更优平衡。在项目定位上，ICF004为“机制探索+剂型创新”结合的候选项目，并围绕纤维化相关病理过程（包括炎症、氧化应激及成纤维活化等环节）持续开展机制研究与转化验证。 九源基因：JY54注射液 作用机制：长效胰淀素类似物 适应症：肥胖或超重的体重管理 九源基因申报的JY54注射液获批临床，拟开发用于肥胖或超重的体重管理。根据九源基因公开资料，JY54注射液是该公司自主研发的一款长效胰淀素类似物。天然胰淀素由胰岛β细胞分泌，与胰岛素协同参与血糖及能量代谢调控。JY54注射液通过模拟天然胰淀素的作用机制，与胰淀素受体结合，发挥抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空及降低食欲等多重生物学效应，从而有助于血糖控制及体重管理。 翰森制药：HS-10522片 作用机制：未披露（化药新药） 适应症：原发性醛固酮增多症、未控制高血压 翰森制药联合申报的HS-10522片获批临床，拟用于治疗原发性醛固酮增多症、未控制高血压。根据受理号可知，这是一款化药新药。 强生：JNJ-79635322 作用机制：新一代三特异性抗体（靶向BCMA、GPRC5D和CD3） 适应症：多发性骨髓瘤 强生（Johnson & Johnson）申报的JNJ-79635322获批临床，拟用于治疗既往接受过至少三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。公开资料显示，JNJ-79635322（JNJ-5322）是一种新型的新一代三特异性抗体，具有单分子靶向双骨髓瘤抗原的能力，含有新型B细胞成熟抗原（BCMA）、G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）和CD3结合域。JNJ-5322同时与BCMA和GPRC5D结合，提高了结合亲和度，可能通过克服克隆异质性和防止抗原逃逸来提高疗效。 璎黎药业：YL-18319片 作用机制：新型PARG抑制剂 适应症：实体肿瘤 璎黎药业申报的YL-18319片获批临床，拟开发治疗实体肿瘤。公开资料显示，YL-18319是由璎黎药业与Azkarra Therapeutics公司联合开发的口服小分子化学创新药，是一种新型聚ADP核糖水解酶（PARG）抑制剂。其通过合成致死的机制特异性地杀伤携带特定DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞。临床前研究结果显示，YL-18319对包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、结直肠癌等多种癌细胞的生长有显著的抑制作用，可在BRCA突变、同源重组缺陷（HRD）和PARP抑制剂耐药的多种癌症模型中致肿瘤消退。 再鼎医药：注射用ZL-6201 作用机制：靶向LRRC15的ADC 适应症：肉瘤和选定的上皮源性实体瘤 再鼎医药申报的注射用ZL-6201获批临床，拟开发治疗肉瘤和选定的上皮源性实体瘤。公开资料显示，ZL-6201是一款靶向LRRC15的ADC，拟用于治疗多种实体瘤。富含亮氨酸重复序列蛋白15（LRRC15）是一种I型跨膜蛋白，在多种间充质肿瘤（如肉瘤、胶质母细胞瘤和黑色素瘤）以及许多其他肿瘤类型的癌相关成纤维细胞中过度表达，是一个具有吸引力的癌症治疗靶点。 人福药业：RFUS-188注射液 作用机制：未披露（化药新药） 适应症：用于急性疼痛的治疗 人福药业申报的RFUS-188注射液获批临床，拟用于急性疼痛的治疗。根据受理号可知，这是一款化药新药。 多禧生物：注射用DEC003M 作用机制：ADC新药（具体靶点未披露） 适应症：晚期前列腺癌 多禧生物申报的注射用DEC003M获批临床，拟开发治疗晚期前列腺癌。公开资料显示，这是一款ADC新药。 三生制药：SSS68注射液 作用机制：靶向APRIL/BAFF通路的双抗 适应症：免疫球蛋白A肾病（IgAN）、狼疮肾炎（LN）、原发性膜性肾病（pMN） 三生制药申报的SSS68注射液获批临床，拟开发治疗免疫球蛋白A肾病、狼疮肾炎、原发性膜性肾病。公开资料显示，这是一款创新型靶向APRIL/BAFF通路的长效双特异性抗体药物，用于治疗自身免疫肾病。SSS68是三生制药依托内部抗体发现平台开发的创新型四价双特异性抗体，能够实现同时特异性结合并中和BAFF与APRIL两个关键细胞因子，通过从源头抑制B细胞活化、增殖、分化及浆细胞存活，减少自身抗体产生，实现对相关自身免疫疾病通路的全面、高效、精准调控。 恒瑞医药：SHR-3079注射液 作用机制：未披露（生物制品新药） 适应症：拟用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤 恒瑞医药申报的SHR-3079注射液获批临床，拟用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。根据受理号可知，这是一款生物制品新药。 恒瑞医药：注射用SHR-5421 作用机制：未披露（生物制品新药） 适应症：多发性骨髓瘤 恒瑞医药申报的注射用SHR-5421获批临床，拟开发治疗多发性骨髓瘤。根据受理号可知，这是一款生物制品新药。 先纬医药：注射用SIM0613 作用机制：靶向LRRC15的新型ADC 适应症：局部晚期/转移性实体瘤 先纬医药申报的注射用SIM0613获批临床，拟开发治疗局部晚期/转移性实体瘤。公开资料显示，SIM0613是一种靶向LRRC15的新型ADC，其与LRRC15结合后通过内吞进入肿瘤细胞，释放细胞毒性有效载荷，从而杀死肿瘤细胞，同时极少影响正常细胞。SIM0613经过特殊设计，能够深入渗透肿瘤和肿瘤相关成纤维细胞，在多种临床前体内模型中均展现出显著的抗肿瘤活性。2025年12月，先声药业与法国益普生（Ipsen）就该产品达成大中华区以外全球权益的独家对外授权许可协议。 拜西欧斯：注射用BXOS116 作用机制：多肽药物 适应症：急性缺血性脑卒中的治疗 拜西欧斯申报的注射用BXOS116获批临床，拟开发用于急性缺血性脑卒中的治疗。公开资料显示，这是一款急性期脑卒中神经血管单元再生多肽药物。 89bio：Pegozafermin注射液 作用机制：FGF21类似物 适应症：MASH 89bio申报的Pegozafermin注射液获批临床，拟开发治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）合并肝纤维化，以及代谢相关脂肪性肝炎（MASH）所致的代偿期肝硬化。公开资料显示，Pegozafermin是一款成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。FGF21是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢。Pegozafermin利用89bio的糖基聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期并优化生物活性。2025年9月，罗氏（Roche）宣布将以约24亿美元收购89bio，并囊获其处于3期临床开发阶段的在研疗法pegozafermin。 期待这些在研新药后续临床研发进程顺利，早日为患者带来新的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。