DCVAC/LuCa

2023年新年，一则武田高管参加中国一家初创企业的顾问团队消息不胫而走。Ariel Dowling是武田数字靶点和数字测量全球负责人，于1月正式加入了Luca Healthcare（下文简称Luca）的科学顾问委员会。Luca是于2021年6月成立的国内首批数字靶点开发公司，由全球数一数二的数字靶点公司Huma的前中国负责人陈思博士创立，投资人包括光速中国、金鼎资本、Picus Capital等。Luca或许在大众中知名度不高，但其专业性早已得到了国内外大企业的认可。一年内，阿斯利康、Cambridge Cognition、上海医药、赛默飞世尔、曙方医疗，普华永道都成为了它的战略合作伙伴。这家初创公司能快速获得这些药械大企业的认可，离不开其核心业务——数字靶点以及基于数字靶点的数字伴随产品和数字医学产品的开发。截至去年底，Luca已经成功开发了40余个数字靶点，旗下4个相关产品正在分别申请二类和三类医疗器械注册证。数字靶点在中国市场还是一个较新的概念，但在国外，已成为很多药械巨头们的重点研究对象。“数字靶点技术对药企具有非常大的意义。目前全球主要的药企都专门创建了数字靶点评估部门，来加速自身的药物研发。” Ariel如是说。什么是数字靶点？数字靶点对药企有哪些价值？现在的中国市场竞争格局如何？存在哪些挑战？动脉网对话Ariel Dowling，希望为数字健康行业先吹进一股数字靶点的创新春风。接下来，您将了解到：基本概念：对基于数字设备收集的原始数据加以医学分析，帮助解释，影响以及预测疾病进展的目的；应用场景：可广泛应用于药物数字诊断/评估/预测、数字伴随、医疗服务和数字康复等；市场阶段：前景可观的市场广泛而分散，瞄准机会的初创企业开始出现；发展挑战：KOL的数字靶点意识培养、技术和临床应用的无缝结合是关键。斯坦福大学博士的数字靶点生涯，起源于运动员作为一位资深的数字靶点开发者，Ariel把她的热爱与期许都融入进了所做的事业中。在斯坦福大学攻读博士期间，她便致力于将可穿戴传感器所测量的数据，基于生物力学的研究，应用在运动医学领域。“我注意到运动员的一些运动习惯，往往会让他们面临更高的交叉韧带损伤（ACL）风险。这不仅会让他们感到身体剧痛，严重者甚至会丧失运动能力。但当时并没有好的工具和量化手段来提前识别这些高风险人群。” 于是，Ariel决定来做这个拓荒的人。机械工程专业出身的她，为运动员开发了一套基于可穿戴的惯性传感器系统，来测量和分析运动员跳跃练习中的膝关节角度和运动模式，从而设计出运动员跳跃动作中的最大膝关节弯曲角度这一数字靶点。这是Ariel职业生涯中开发的第一个数字靶点。基于这个数字靶点，她和她的团队设计了一套特殊的康复训练计划，有效减少了运动员的ACL损伤风险，相关成果也得到了相当多的关注和引用。Ariel在数字靶点领域初露锋芒。之后，Ariel成为数字靶点算法的设计者，为许多小型医疗器械创业公司开发不同的创新数字靶点，为医疗健康和临床试验市场提供服务。随着工作地深入，她发现，数字靶点和药企之间存在天然的契合点，“一方面，制药企业拥有患者临床数据和临床采集场景；另一方面，药企也迫切希望将数字靶点应用于药物研发中。”于是在2017年，Ariel进入药企，希望在药企实践自己的研究结论，以推动数字靶点开发，并反哺到药物研发中。六年来，Ariel一直活跃在药企，并不断提高了行业客户对数字靶点的接受度、行业的关注度，以及患者的应用程度和普及度，”很高兴看到，数字靶点在临床试验或是一般医疗场景中应用的机会越来越多了。”或许，没有什么能比陪伴产业成长更幸运的事了。在以热爱为事业的岁月中，Ariel也输出了诸多对中国及海外数字靶点市场的细致观察和深刻洞见。数字靶点的定义三要素：基于数字设备、客观数据、循证医学验证国外的很多文献，都未对数字靶点有统一的定义，有的会将数字靶点和COA（临床结局评价，通过需要主观评估）混为一谈。这在一定程度上影响了医疗产品开发商和监管机构之间的沟通结果。数字靶点在业内共认定义为，通过数字健康技术，收集患者正常或疾病过程中的生理或行为数据，并经循证医学验证，从而达到诊断，评估与预测疾病目的的数字医学产品。比如，步行就是一种常见的生理行为，我们可以通过智能手表、GPS传感器等数字设备，测量人的步行速度、步行距离、行走步数、个人步态和双足稳定性等临床指标，开发相应的数字靶点。相比细胞检验、拍摄X光等传统医疗行为，只能通过间断性收集的片段数据，来了解疾病的冰山一角，数字靶点是可以使用可穿戴、可移动、可消化或植入式的设备来测量的。这种方式能够获得大量的连续性的疾病数据，了解患者在院外、家庭环境中的身体健康情况，也能获知新药/器械是否按预期方式发挥了作用。这对数字靶点公司、药械企业等行业参与者，发现新的疾病洞察提供了重要且创新的方法论。当确定了要测量的行为及需要评估的疾病后，开发者可以遵循“V3的框架”来开发并验证数字靶点——准确性确认（verification）、分析验证（analytical validation）和临床验证（clinical validation），这套框架便是由Ariel参与制定的关于数字靶点开发的专家共识1。其中，准确性确认环节需要通过专业的标准设备确认所采集的数字信号是否准确，例如通过已知加速度运动的专业振动台设备来验证手机加速度器所采集的信号精度；针对数字测量信号进行算法建模得到数字靶点后，就需要进入分析验证环节，即对所开发的模型输出进行与金标准的对比测试，例如将算法基于手机加速度器计算得出的步行速度指标与动捕系统或是步态垫输出的指标做比较；最后，我们需要进行临床试验，验证所开发的数字靶点用于目标使用环境下时能够表达出特定的病人群体的疾病状态、疾病严重程度、疾病进展等指标的相关变化，这些都需要开发者进行前瞻性的数据采集。  广泛用于药物数字评估、数字伴随、医疗服务和数字疗法Ariel认为，基于中国基数较大的疾病群体，以及手机普及度较高的大背景，数字靶点在中国拥有天然的成长土壤，开发和认证数字靶点的效率、发现新靶点的机会也更多。具体到应用场景，数字靶点可广泛用于药物上市前临床疗效评估、药物上市后的伴随治疗、医疗服务、数字疗法等。Ariel首先分析了数字靶点对药物上市前的价值：可以作为药物的临床终点，更加客观地评估药物的临床疗效。例如，有数据显示，阿尔兹海默症新药研发三期临床成功率仅为25.8%。这是由于疾病的诊断困难程度和患者的症状存在差异性，故而新药在前期开发中的临床疗效，无法显示出统计有效性。而借助CANTAB test（一种早期识别轻度认知障碍的工具）这类的客观评估工具，药企更容易招募到合适的患者，并根据评估分数变化，预测药物疗效，从而提高新药三期临床成功率。此外，数字靶点还具有较少的变异性和更高的细粒度，缩短临床试验时间，减少受试者招募数量的同时，仍然能证明被测试药物的安全性和有效性。对于这一点，Ariel举了最近获FDA批准的纤维化间质性肺病的数字靶点“中度至剧烈的体力活动指数（MVPA）”这个例子2。这种数字靶点使用智能手表根据评估患者在的活动能力，取代了传统的院内心肺能力运动试验作为临床终点，由于MVPA 与疾病进展更相关、且敏感度更高，使制药公司能够将他们的三期患者招募数量从300个减少到140个，大大提高了注册临床的效率与临床成本支出，并加快了药物上市的时间。从提高治疗效果的角度出发，数字靶点也能作为药物的数字伴随产品，通过AE管理、剂量调整、用药管理等方法，提高整体治疗疗效。数字靶点也能被广泛应用在医疗服务中，比如赋能基层全科医生，提高疾病诊断水平和效率，帮助基层医生从疾病筛查、诊断，患者的远程监测和健康管理，患者急性事件的预测和预警等方面，更好地服务患者，推动分级诊疗的落地。从干预的角度来看，数字靶点还能作为干预的评估终点，形成数字疗法的诊疗闭环，实现数字化、个性化的精准医疗。   有头有脸的药企都下场了，一些初创公司开始出现目前，全球数字靶点市场的参与者划分为三类：首先是制药企业，许多大型跨国药企都陆续创建了数字医学部门，专注于寻找和验证自身药物研发管道中特定疾病的新型数字靶点，以创造创新的客观的药物疗效衡量标准，加速药物研发。以疾病和患者为中心的非营利组织也在资助研究，为他们的特定疾病（如帕金森、阿尔兹海默症和ALS等）开发数字靶点，进而推动开发创新疗法。Luca等专注于开发数字靶点的创业公司，也是数字靶点市场的重要参与者。它们为各类数字测量（行走、睡眠、呼吸、活动、运动等），开发应用广泛、可评估诊断疾病的数字靶点，为医疗健康企业、制药企业提供数字靶点开发、许可等服务。其中，由于药企的主营业务是开发药物，而不是开发数字靶点或设备，因此在数字靶点方面，药企更多通过寻求合作机会来确保他们在药物领域的竞争力，例如和上文提到的创业公司合作，或是与DiMe协会及关键路径研究所（C-Path）这样的非营利性的组织合作。Ariel认为，现在很难说谁是最大的参与者，但即将到来的大趋势将会是：有少数几个成功的公司将分散的市场整合起来，可能随着该领域的成熟，会出现一系列的合并或收购。这将减少该领域的分散性，并希望能让大公司更有效地合作，共同推动该领域的发展。中国的数字靶点市场相对较新，因此也具有难以置信的潜力，可以迅速扩大。在梳理市场参与者的过程中，我们发现了一个矛盾：提供数字靶点算法和设备的海外团队，因国情不同，暂时无法对中国数字靶点市场因地制宜，而有能力服务中国数字靶点市场的本地化团队，还比较缺乏。供需之间的错位，对于中国本土创业者来说是一个极佳的沉下心成长的时间窗口。而能够抓住这一机遇的企业，必然需要拥有开发和本地化数字靶点的能力，以及能说服大众了解并接受、使用数字靶点相关设备和应用的能力。加入Luca科学顾问委员会，是Ariel认可Luca这两项能力的直接表现。“在我接触过的数字靶点研发公司中，Luca团队非常具有独特性，兼具了信号处理、算法研发、医学研究及商业落地的专家。他们正在开发的基于声音和神经运动的数字靶点，在世界范围内也是非常创新且先进的，在性能表现上也展示出了优势，并得到了客户的认可。我相信，Luca能够把数字靶点的许多海外进展带到中国，也能够立足中国，开发出影响全球的创新数字靶点。” Ariel说。KOL数字靶点意识培养、技术和临床应用无缝结合是关键产业从来不是按照人们预想的路线一丝不苟地前行。更多时候，一条又一条的岔路口出现，给产业中的人们带来极限挑战。数字靶点也是如此。作为一个新兴产业，数字靶点当前面临着两大挑战：第一，说服医疗从业人员、监管机构等KOL认可数字靶点；第二，将技术无缝整合到临床应用中，不增加患者负担，不使流程复杂。如何让医疗从业人员、监管机构接受数字靶点呢？最直观的做法是，让他们看到基于数字靶点开发的数字产品的数据指标，以客观的指标变化，证明数字靶点对患者疾病和生存感受的改善价值。“一个测量睡眠变化的数字靶点，对一位健康人意义不大，但对于那类因受到睡眠困扰的群体来说，它的存在意义非凡，进而对医疗从业人员、监管机构等也是有重大意义的。”Ariel介绍，所以，包含武田在内的大企业们，通过持续投入基层研究，广泛展开与Luca这类初创企业的深度合作，在高质量同行评审期刊上发表验证数据，来证明数字靶点的临床有效性，对医疗界的重要性和有用性，进而促进数字靶点的应用。对于第二个挑战，Ariel解释道：“数字靶点不应增加临床试验的复杂性或病人负担，否则可能会降低患者使用数字设备的依从性，最终导致数据收集不足。”因此，在数字设备选择上，企业应该优秀选择非侵入式的、普及性高的设备，例如手机、手环等，并且尽量以患者被动的方式收集数据。此外，Ariel还提到了数字靶点和数字测量对未来医疗和医学研究的影响，以及可穿戴技术、人工智能等先进技术，对数字靶点和数字测量在医疗行业中广泛应用的影响。限于篇幅，本文暂不展开介绍。总的来说，中国数字靶点市场拥有良好的发展条件和成长空间，且市场乾坤未定，入局者皆可是黑马。参考文献：1：V3框架的引用：Goldsack, J.C., Coravos, A., Bakker, J.P. et al. Verification, analytical validation, and clinical validation (V3): the foundation of determining fit-for-purpose for Biometric Monitoring Technologies (BioMeTs). npj Digit. Med. 3, 55 (2020). https://doi.org/10.1038/s41746-020-0260-42：MVPA终点减少临床患者招募数量：https://www.globenewswire.com/news-release/2022/09/27/2523327/0/en/Bellerophon-Announces-FDA-Acceptance-of-Change-to-Ongoing-Phase-3-REBUILD-Study-of-INOpulse-for-Treatment-of-Fibrotic-Interstitial-Lung-Disease.html*封面图片来源：123rf如果您想对接动脉网所报道的企业，请扫描小程序码进入VB100人脉圈查看。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台