Imiglucerase

Genzyme（健赞）是一家通过生物酶起家的biotech公司，总部位于美国马塞诸塞州的波士顿，于2011年并入赛诺菲。与众多biotech所不同的是，Genzyme并不以强大的生物技术著称，是一家靠化学技术起家、多元化的公司，业务涵盖治疗药物、精细化工品、诊断产品和诊断服务。虽然没有领先的生物技术，但Genzyme发展成为市值仅次于Genentech、Amgen和吉利德的biotech巨擘，其背后的经营策略引人深思，也值得广大初创型biotech公司参考。 一、Genzyme的诞生 Genzyme成立于1981年，由Tufts大学的生物酶学家Henry Blair、哈佛大学的化学家George Whitesides和风险投资家Sheridan Snyder联合创办，由Sheridan Snyder出任董事长兼CEO。Genzyme虽然是“基因”和“酶”的缩写，但起初并不是一家真正意义上的生物技术企业，而是一家研究酶水解和化学结构修饰的生化企业。Henry Blair基于他的专业研究，从美国独立卫生院（NIH）拿到一份研究合同——为NIH的研究人员供应葡萄糖脑苷脂酶（一种治疗戈谢病的酶）。一开始，Genzyme只供应从胎盘中提取的天然葡萄糖脑苷脂酶，但NIH研究人员发现，天然酶分子太大，几乎无法透过细胞，疗效也很差。后来，NIH决定对天然葡萄糖脑苷脂酶进行水解后化学结构修饰，并与Genzyme签下了研发合同。 在风险投资的帮助下，Genzyme在成立后不久就收购了Whatman Biochemicals，次年又兼并了Koch-Light Lab，快速地形成了精细化学品、原料药的供应能力。除了生产和销售原料药与精细化工品，Genzyme还开发了一款胆固醇氧化酶，并基于这种酶开发了一种诊断试剂，用于胆固醇检测。尽管1983年的Genzyme，估值已达1亿美元，但公司运营却差强人意。种子投资者Oak Investment Partners为了加强监管，向公司派遣了董事兼总裁Henri Termeer。Termeer虽是经济学背景，但在Baxter公司工作了10年，且职位已上升到执行副总裁。Baxter是一家主营血浆制品的公司，被称为biotech企业家的摇篮。Termeer长期与血浆制品打交道，他深知蛋白、凝血因子、酶等血浆制品的临床需求，但也清楚提取源产品的病毒风险，所以他的一大商业抱负就是通过基因工程生产这些产品。因这种商业抱负，Termeer最终决定加入这家初创公司。 Termeer刚到达公司时，Genzyme只是一个有11个雇员、办公室租住于波士顿红灯区的小公司。为了公司的长远发展，Termeer致力于引导公司的战略方向由诊断用酶向治疗用酶转变，美国《孤儿药法案》的实施，大大增加了这种战略的可行性。早期的Genzyme，虽然每年可以通过销售诊断用酶获得几百万美元的收入，但并不足以支撑公司的持续运营。为此，Termeer不得不四处找钱，就如他后来回忆的那样，他竭尽所能、并尝试用各种新方法融资。因为Termeer高超的融资技巧和高效的融资，Genzyme在行业的寒冬时节却有持续不断的资金涌入，让这家原本不被看好的“biotech”公司得以存活并发展。 1985年，Termeer被任命为CEO。作为公司的掌舵人，他的愿景是将这家初创公司打造为一家多元化的，能够同时供应多种药品、诊断产品、医疗器械和特种化学品的集团。为了发掘战略性的商业机会，Termeer建立了一个由麻省理工学院和哈佛大学科学家组成的咨询委员会，为了找到有效的融资方式，他咨询了多位著名的风险投资家。1988年，Termeer接任了Genzyme的董事长，在他的苦心经营下，这家名不见经传的小公司最终发展成为全球知名的biotech巨头。 二、成为真正的生物技术公司 在成立之初，Genzyme并没有生物技术，而是一家酶化学修饰、酶生产和销售的公司。尽管当时的热门是利用基因工程技术开发高市场潜力的酶或激素，但Termeer并不想跟Genentech、Amgen等公司抢“风头”，而是选择了利基战略——重点发展市场吸引力不高、却容易销售的产品，即治疗罕见病的酶。1986年，Genzyme首次公开募股（IPO），募集到资金2820万美元。为了将Genzyme 包装为一家令人信服的“biotech”公司，Termeer在招股书中重点强调“NIH正在利用其蛋白质水解物修饰技术生产的酶开展戈谢病和法布里病的临床试验”。然而相比那些拥有领先生物技术的biotech公司，Genzyme的股票显得有些相形见绌——Genetics Institute和Cytogen Corp与Genzyme在同一个月上市，但市值很快就说明了一切。为了与真正的“生物技术”挂钩，行业分析师建议Genzyme与Integrated Genetics (IG)合并，但这一提议遭到了IG公司的拒绝。 Ceredase（Alglucerase）是Genzyme首个与NIH联合研发的新药项目，1984年，一位NIH研究人员的孩子使用了Ceredase后显示出不错的疗效，但后来在7名受试者参与的临床试验中却以失败告终，原因是给药剂量太低。由于戈谢病在当时还没有有效的治疗方案，尽管Ceredase不被众人看好，但Genzyme和NIH都愿意继续研究。1985年3月，FDA授予了Ceredase孤儿药资格，NIH的临床研究也在持续推进。1987年1月，新的临床试验数据让Termeer看到了希望，为了支持Ceredase的临床试验开发，Termeer通过有限合伙的方式专项融资1000万美元，并为此成立了一家专门从事罕见病药物研发的子公司。 1987年下半年，美国biotech股市大跌，Genzyme为了应对寒冬而进行了业务调整，剥离了Koch-Light Lab，创始人Henry Blair也离开了公司。然而此时，IG公司陷入了财务危机，除了资本市场的周期性转冷，其产品开发也出现了问题。1988年，IG公司董事长Robert Carpenter下定了出售的决心。经过Termeer的软磨硬泡，成功说服了IG公司的董事会，仅用价值3150万美元的股票就收购了这家公司。1989年，两家公司完成合并，Genzyme因此获得了生物技术，成为了名副其实的biotech公司。 三、Genzyme的多元化 Termeer的雄心是打造一家多元化的公司，1989年，Genzyme建立了诊断业务，形成了药品（主要是克林霉素）、诊断产品（诊断酶等）、精细化工品（透明质酸等）和诊断服务四大业务，总营收3410万美元。1987-1995年是美国生物技术领域的投资低谷，大量烧钱的biotech公司变得无以为继，而多元化的Genzyme却屡屡成功融资，或许是因为该公司拥有稳定的收入来源，也或许归功于Termeer精妙的融资策略。1989年，Genzyme获得两笔重要的融资，一笔来自公开募股（融到3910万美元），一笔来自有限合伙开发透明质酸新适应症（预防术后粘连）的专项资金（融到3680万美元）。1990年，Genzyme将六款在研的医疗产品打包至Neozyme I Corp并单独IPO，实现了大规模融资，1991年，Genzyme又将诊断服务业务打包至IG lab然后单独IPO，成功募集到1410万美元，1992年，Termeer再次故技重施，通过组建Neozyme II进行了公开募股。 由于长时间的资本寒冬，越来越多的biotech公司陷入了财务危机，甚至到达破产的边缘，这为Termeer带来了大量的“捡漏”机会——通过收购优质资产迅速扩充管线和储备技术。由于Termeer精妙地融资策略，Genzyme的资金非常充裕。另外，FDA在1991年4月批准了Ceredase，这是治疗戈谢病的首个药物，虽然这种病的患者非常少，但该产品在上市后的第一个完整财年就卖出了一亿多美元。在新产品的支持下，Genzyme的销售额飞速增长，股价也水涨船高。 资金充裕、股价上升，Termeer不仅可以大兴土木（新建总部和工厂）、大规模投资研发、快速布局国际业务、还能放开手地收购廉价资产。1992-1994年间，Termeer为强化精细化工品业务而收购了Enzymatix、Sygena等公司，为了强化诊断业务而收购了Genecore、Vivigen、Virotech等公司，为配合在研透明质酸的管线建设而收购了BioSurface Technology。除此以外，Termeer还通过收购Medix Biotech、TSI Inc、Omni Res等公司而布局了全新的赛道。到90年代中期，Genzyme通过收购，新进入了单克隆抗体、细胞治疗、基因检测和基因治疗等多个领域。 虽然Ceredase的价格创下了美国的天价药纪录——人均年治疗费高达15万美元，但利润并不理想。一是Ceredase的生产成本太高，平均一个患者的年治疗剂量需要从两万个胎盘中提取，消耗原材料达27吨。二是胎盘不能无限制供应，产品的市场增长空间非常有限，尽管Genzyme努力扩大产能，但每年只能提供一两千人的治疗用药。在定价饱受质疑的情况下，通过涨价来增加利润的策略并不现实，唯一的办法就是通过基因工程技术把生产成本降下来。庆幸的是，与干扰素和红细胞生成素相比，重组Ceredase的技术难度要小很多，早在1984年，NIH的科学家就成功克隆了葡糖脑苷脂酶的基因序列。重组Ceredase（Cerezyme）很快就开发完成，并于1994年6月获得FDA批准。 90年代中后期，单抗技术基本发展成熟，美国biotech的股市也逐步回暖，但多元化的Cerezyme并不被资本市场看好。除了没有过硬的技术、研发管线储备不足、主营业务未处于热门赛道，该公司还面临着两大质疑——一是因Ceredase定价过高而遭到了媒体和民团的批评，二是Termeer花了大量融资买下一堆无法盈利的公司，虽然通过收购公司进入了多个领域，但营收却高度依赖患者总数不足两万人的戈谢病。 尽管饱受质疑，但Genzyme并没有放弃多元化，90年代后期，Termeer又收购了Peptimmune、Cell Genesys、PharmaGenics、Deknatel Snowden Pencer等多家公司。1997年，促甲状腺素α(Thyrogen)开发步入尾声，为了搭建以Thyrogen为基础的抗肿瘤管线，Termeer收购了PharmaGenics，并组建了Molecular Oncology（分子肿瘤）部门。为了强化以透明质酸为基础建立的组织修复业务，Termeer在2000年收购了BioMatrix，并整合为Biosurgery（生物外科）部门。而原有的药品、诊断性产品、诊断服务统一归到Genzyme General部门。在2000年的营收中，Genzyme General、Biosurgery和Molecular Oncology分别占83%、16%和1%。 除了多元化，Genzyme在90年代后期的另一重要战略就是加强研发，广泛合作。由于广泛的外延式研发，虽然研发投入强度远低于Genentech等技术型biotech公司，但回报却十分丰厚。1998年，Genzyme与GelTex公司联合研发的司维拉姆（Renagel）获得了FDA的批准，Termeer迎来了第二个现金牛。除了与GelTex合作，Genzyme还与BioMarin联合开发Aldurazyme，与西奈山医学院联合开发Fabrazyme，与Biogen联合开发β干扰素…… 四、Genzyme的飞速发展 Genzyme在90年代布局了大量的新技术，但回报却不理想，虽然涉足了癌症、帕金森病、心血管疾病等多个热门领域，但始终无法建立起竞争优势，相反，营收越来越依赖罕见病。司维拉姆是除酶以外，最能拿得出手的产品，为了独享司维拉姆的权益，Termeer在2000年出价10亿美元收购了GelTex。然而遗憾的是，司维拉姆的销售表现迟迟无法兑现Termeer向投资者许下的承诺，加之Fabrazyme的上市申请遇到了麻烦，股票在2002年出现了暴跌。 跨世纪的几年是制药行业资本重组的高潮，而股价暴跌的Genzyme很容易成为他人的盘中餐。Termeer为了防止被收购，开启了买买买的模式。为了强化透析产品管线，Termeer用6亿美元为代价接管了Bone Care，获得了度骨化醇（Hectorol）的销售权。为了强化抗肿瘤管线，Termeer相继吞并了SangStat、Ilex Oncology、AnorMED、Bioenvision等公司，合计交易额高达25.3亿美元，获得了兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（Thymoglobulin）、阿伦单抗（Campath）、普乐沙福（Mozobil）和氯法拉滨等产品的销售权。为了打造生物外科部门，Genzyme在整合Biomatrix之后又以1.5亿美元的价格收购了Novazyme。为了强化诊断业务，Termeer还拿下了Wyntek Diagnostics和IMPATH的肿瘤诊断业务，两笔交易合计约3亿美元。此外，Genzyme还收购了一家科技公司Myosix，以强化细胞治疗技术。 随着兼并企业的不断增多，Genzyme各业务的销售体量逐步扩大。2003年4月，Fabrazyme和Aldurazyme相继获得了FDA批准，虽然经历了一定挫折，但终苦尽甘来。2006年4月，Myozyme也成功获批上市，Genzyme建成了当时最强大的罕见病治疗产品管线。与此同时，Cerezyme也在不断刷新销售纪录，最高年销售额超过了12亿美元。 鉴于出色的业绩表现和清晰的战略，这家模式异类的“biotech”公司逐渐得到了资本市场的认可，股价止跌反升，2007年的市值仅次于Genentech、Amgen和吉利德，成为全球第四大biotech巨头。 五、Genzyme的瓶颈 2000-2007年是Genzyme的飞速发展期，短短7年间，总营业收入翻了4倍有余。2007年以后，Genzyme再未发动大规模的兼并，仅向拜耳先灵购买了多发性硬化药物alemtuzumab的商业权益。2010年，Termeer将基因诊断业务以9.25亿美元的价格打包出售，而剩余的业务整合为Personalized Genetic Health（个人基因健康）、Renal and Endocrinology（肾病和内分泌）、Biosurgery（生物外科）、Hematology and Oncology（血液病与肿瘤）和Multiple Sclerosis（多发性硬化）五大业务部门。 个人基因健康业务主要经营罕见遗传病的酶，产品包括Cerezyme、Fabrazyme、Myozyme和Aldurazyme，以及环太平洋地区代销Shire公司的Elaprase。这些产品在全球范围内仅有几千到几万名潜在患者，治疗市场完全依赖高昂的价格支撑。一旦出现竞争性产品而导致降价或使用者减少，销售额就会快速萎缩。事实正如此，五大酶品种在2010年的合计销售额仅为16.5亿美元，相比2008年下降了6亿多美元。肾病和内分泌业务是第二大营收来源，但司维拉姆、度骨化醇、促甲状腺素α的适用患者群也非常小，2010年的销售额为10.7亿美元，业务发展似乎也遇到了瓶颈——仅实现了6%的增幅。血液与肿瘤和生物外科是Genzyme花了大价钱打造的业务部门，2010年的销售额分别为6.8亿美元和5.8亿美元，虽然增长强劲，但发展空间非常有限。多发性硬化部门几乎名存实亡，2010年没有产生销售额。 尽管业务部门众多，Genzyme的营收和利润却高度依赖罕见病，而该业务又出现了研发管线匮乏的危机——处于晚期开发阶段的项目仅有Eliglustat和mipomersen，且mipomersen还是一个技术不成熟的产品。然而令投资者更为恼火的是，Genzyme的产品生产也出了问题——2009年，波士顿工厂因病毒污染而被迫停工。这导致大量患者被迫停药或减量用药，进而引发了用药患者的严重不满，而在此期间，FDA批准了Shire公司的Vpriv（velaglucerase alpha）。尽管Genzyme在向FDA缴纳了1.75亿美元的罚款后恢复生产，但患者大量流失导致收入和股价双重大跌，商誉也受到了严重影响。因为该事件，Termeer遭到了大量的投资者起诉，董事会内部也产生了激烈的争斗，有的人认为Termeer无法带领公司走出危机，也有的人认为Genzyme应该卖掉与罕见病无关的业务。 一方面，Genzyme没有强大的技术储备，且主营业务的发展已入瓶颈；另一方面，董事会的矛盾让Termeer失去了对公司的控制权，择机出售或许是最好的选择。2010年，赛诺菲安万特向Genzyme发来了收购邀约，2011年初，双方的交易谈成，最终以201亿美元的价格成交。 六、小结与讨论 Genzyme是为数不多的、多元化的biotech公司。因为多元化，它熬过了行业寒冬，但也因为多元化，它陷入了瓶颈。80年代末和90年代初，美国biotech公司集体被看衰——基因工程技术可发掘的商业机会越来越少，而单抗、反义寡核苷酸等技术远不能商业化，加之大量的biotech出现，行业开始内卷——股市大跌，企业融资极其困难，Genzyme却因有稳定的收入而屡屡成功融资。90年代后期，Genzyme为了防止被兼并而加大了多元化力度，但长期的多元化使得该公司并没有建立起技术优势，各个业务也没能形成统治地位，这是后来步入瓶颈的关键原因。 Genzyme是典型不依赖领先生物技术起家的biotech公司（相似的公司还有吉利德和Celgene），因为高效的融资和广泛的合作，不但熬过了资本的寒冬，而且成功找到了“出路”。就如Termeer回忆录中说的那样，没有融资经验和商业背景的科学家创办企业是非常挑战的，如果不懂得资本运作、没有清晰的融资目标、不了解融资交易结构、没有合适的融资形式、或缺乏卓越的谈判技巧，融资过程会非常困难或陷入被动。因此，对于一家将长期持续亏损的初创型biotech公司而言，技术固然重要，但融资才是决定它是否能够成功的第一要素。 Termeer掌管Genzyme长达26年，是掌舵同一家biotech公司时间最长的职业经理人之一，但Termeer也饱受争议。Termeer对Genzyme的早期成功起到了至关重要的作用，但后期的领导策略并不利于企业的进一步发展。作为一个经济学家，他的经营能力的确很强，但在技术创新和药品质量风险方面的认知存在不足，最终导致了Genzyme的发展瓶颈，这也是投资人认为他不能领导企业走出困境的主要原因。 参考文献：略 本文节选自新版《跨国药企成功启示录》（相比老版本更新了数据，增加15家biotech公司），任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88 药事纵横征稿启事

关注并星标CPHI制药在线 11月13日，北海康成宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式受理CAN103（注射用维拉苷酶β）的新药申请（NDA），适用于确诊为戈谢病 I 型（GD1）和Ⅲ型（GD3）患者的长期酶替代治疗（ERT），该药目前已经被 CDE 纳入优先审评。 CAN103是北海康成与药明生物在罕见病领域的首个合作项目，是中国首个针对戈谢病开发的酶替代疗法（ERT）。CAN103通过静脉输注特异性地补充戈谢病患者体内溶酶体中缺乏的葡萄糖脑苷脂酶。 今年8月，CAN103的关键性临床试验取得积极顶线数据，是一项随机、双盲、剂量比较研究，旨在评估静脉滴注CAN103每2周一次在初治戈谢病患者中的有效性、安全性和药代动力学，并设有开放标签的扩展期。 结果表明，该研究在60U/kg剂量组（P<0.0001）和较低的30U/kg剂量组（P<0.001）都成功达到了其主要疗效终点，即治疗9个月后受试者脾脏体积较基线的平均缩小百分比。 罕见的戈谢病 戈谢病（Gaucher disease， GD）是一种由葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因变异引起的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积病,表现为多系统的脂质沉积, 受累的血液、肝脾、骨骼及神经系统功能受损而出现相应的临床表现，导致肝脾肿大、贫血、血小板减少、骨痛以及骨骼病变,发育迟缓而可能终身残疾甚至死亡。 根据是否存在神经系统并发症及其严重程度，目前已发现有三种不同形式的戈谢病。戈谢 I 型并不累及神经系统，是最常见的戈谢类型；戈谢 II 型为急性神经病变型，通常在新生儿或婴儿时期就发病；戈谢 III 型为慢性或亚急性神经病变型，通常在 10 岁前发病。 戈谢病表现为多脏器功能受累，最常见最明显的症状为肝脾肿大，临床表现为"大肚子"，可有血小板减少、贫血等症状，部分有骨痛，生长迟缓的表现。II型/III型戈谢病患儿还会出现神经病变，表现为认知障碍、精神运动发育落后、癫痫等。 在全球范围内，戈谢病的新生儿标化发病率为（0.39~5.80）/10万，患病率为（0.70~1.75）/10万。中国尚无大样本量流行病学统计数据，华东（上海）地区和中国台湾地区开展的戈谢病新生儿筛查研究显示发病率分别约为1/80 855和1/10 313。 戈谢病上市药物 当前，戈谢病的治疗方法主要包括以酶替代治疗（ERT）、底物减少疗法（SRT）、造血干细胞移植（HSCT）、分子伴侣疗法和基因疗法为代表的特异性治疗，以及脾切除、骨病治疗、抗癫痫治疗等非特异性疗法。其中，ERT为戈谢病的一线治疗方案，可通过特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，从而改善症状和体征。全球已有多款ERT药物获批上市包括伊米苷酶、维拉苷酶α、他利苷酶α等。 底物抑制疗法（SRT）是减少葡萄糖脑苷脂的合成是另外一个治疗思路。通过抑制葡萄糖脑苷脂酶的活性，降低葡萄糖脑苷脂的合成。该疗法适用于有残存酶活性的戈谢病患者。与ERT相比，SRT为口服制剂，应用相对方便，减少了治疗所需时间。 目前全球获批的SRT药物包括麦格司他（miglustat）和依利格鲁司他（eliglustat），均仅适用于成人GD1。麦格司他于2003年获FDA和EMA批准作为GD的二线治疗选择，仅用于不能耐受ERT（多半因为不能经静脉给药）的成人轻至中度GD1患者 ，由于其副作用较明显，在GD治疗中的应用较为受限。依利格鲁司他是一种GL-1合成抑制剂，2014年FDA、2015年EMA批准其用于成人GD1患者，是ERT后口服维持控制成人GD1的治疗选择。 SRT原研药物目前尚未在我国上市，仅有一款由北京凯莱天成医药以仿制3类申报的原研药依利格鲁司他的国产仿制药酒石酸艾格司他胶囊获批上市，用于细胞色素P450 2D6（CYP2D6）基因型检测为CYP2D6快代谢型、中等代谢型及慢代谢型的成人GD1患者，为国内首仿+首家过评。 戈谢病上市药物一览表 基因疗法初现曙光 戈谢病（GD）的特点是葡萄糖脑苷脂沉积在巨噬细胞-单核细胞系统的细胞中，由酶 β-葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 的产生受损引起。在过去的 20 年中，酶替代疗法 (ERT) 被开发为 GD 的护理标准。然而，由于它需要连续治疗（每隔一周输注一次），这导致此类治疗的累积成本很高，更重要的是，会增加患者的治疗负担。 在同一时期，基因治疗已成为治疗各种单基因遗传疾病的非常有前景的方向，允许在单次治疗中持续水平的转基因表达。 基因治疗是输注以病毒为载体的基因治疗产品，给药后可特异性转导靶器官，并在靶器官中长期表达GCase蛋白，GCase蛋白可分泌至血液中并被其他脏器如脾脏、肺脏、骨髓等器官吸收。戈谢病患者体内各脏器蓄积的有害糖脂代谢物会被GCase蛋白降解，从而有效治疗戈谢病。 AAV载体被视为目前最有前途、研究应用最广泛的基因治疗递送载体，在多种遗传性疾病和罕见病中具有独特的治疗优势。数据显示，目前超过70%的基因递送药物均采用AAV载体递送。在广阔市场前景和巨大患者需求的驱动下，全球制药公司和科研团队闻风而动。截止目前，全球已获批上市的AAV基因治疗共有8款。这些药物的成功应用，不仅有效满足了罕见病的临床需求，也为戈谢病的基因治疗开发积累了宝贵经验，为戈谢病患者开辟了新的治疗途径。 近年来，基因治疗在戈谢病领域取得了显著进展。虽然目前全球尚没有针对戈谢病的基因疗法上市，但多家制药和生物技术公司正在进行临床试验，评估戈谢病基因疗法的安全性和疗效。已有早期临床试验结果表明，基因治疗能够显著改善戈谢病患者的症状，减少酶替代治疗的依赖，提高患者的生活质量。 目前全球有4项针对戈谢病的AAV基因治疗临床试验正在进行中，其中美国两项，中国两项。 美国 来自美国Spur Therapeutics公司的AAV基因疗法FLT201，为治疗Ⅰ型戈谢病的成年患者而研发。该疗法致力于提供一次性治疗方案，旨在持续增加患者体内GCase（葡糖脑苷脂酶）的表达，有效减少有害底物的积累，从而阻止疾病的进一步进展，使患者免于终生接受治疗的负担。 目前，该疗法正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。Spur Therapeutics于2024年10月23日宣布了其正在进行的FLT201 1期/2期GALILEO-1试验的积极新数据。数据显示，接受单次输注FLT201治疗的患者中，在葡萄糖鞘氨醇（lyso-Gb1）水平上实现了持久的降低，这是预测戈谢病临床反应的最佳指标之一，并且骨髓负担、血细胞计数和器官体积也有所改善或维持。FLT201在所有受试患者中继续展现出良好的安全性和耐受性。这些数据将在意大利罗马举行的欧洲基因与细胞治疗学会（ESGCT）第31届年会上以口头报告的形式展示。 Spur预计在2025年上半年报告1期/2期GALILEO-1试验的更多数据，并在2025年启动针对戈谢病1型成人患者的FLT201 3期试验。 另外一项礼来(Eli Lilly) 的全资子公司 Prevail Therapeutics 正在 1/2 期 PROCEED 试验 (NCT05487599) 中评估 PR001 治疗 1 型戈谢病 (T1GD) 的基因疗法。PR001是一种腺相关病毒载体疗法，可传递 GBA1 基因，在该适应症中静脉内 (IV) 给药。该研究最多招募 15 名 T1GD 参与者。 中国 凌意生物研发的LY-M001注射液是中国首个自主研发，针对I型或III型戈谢病的AAV基因治疗药物，通过单次静脉输注给药后即可表达患者所需的葡萄糖脑苷脂酶。LY-M001产品已完成中、美新药临床试验（IND）申报且均已获批，并获得FDA的孤儿药资质。由浙江大学医学院附属第一医院黄河院长牵头发起的IIT试验（研究者发起的临床试验）已完成已经完成三例临床研究患者的入组，3例受试者输注后均体现出良好的耐受性，均未发生严重不良反应，同时体现出稳定的葡萄糖脑苷脂酶高效表达能力及有害底物的清除能力，治疗过程中未发现针对目标蛋白的抗药抗体（ADA）产生，展现出良好的有效性和抗耐药性。目前该疗法Ⅰ期临床试验正在招募中。 VGN-R08b是天泰云泽自主研发和生产的基因治疗产品，使用重组AAV作为基因治疗载体，以递送有功能的GBA为基础恢复脑内GCase的表达，降低贮积的GC，从而发挥相应的潜在的治疗作用。VGN-R08b是目前全球唯一在研的用于2型戈谢病（急性神经病变型）治疗的基因治疗产品。该产品的首次人体内探索研究由上海交通大学附属新华医院儿童内分泌遗传科张惠文教授主导开展。临床数据显示，侧脑室内单次注射VGN-R08b能明显延缓2型戈谢病患儿的疾病进展，有望为神经病变型戈谢病患儿提供有效的治疗手段。 参考来源 1.Cox, David Benjamin Turitz et al. "Therapeutic genome editing: prospects and challenges." Nature medicine. 2.中国儿童戈谢病诊治专家共识，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组等,中华儿科杂志,2021,59(12):1025-1031. END 【生物制药新锐说直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~