Pirarubicin Hydrochloride

点击蓝字 关注我们 FOLLOW US MATSCA SCIENTIFICIscience｜仿生水凝胶构建患者来源膀胱癌类器官，模拟肿瘤侵袭性生长与临床疗效预测 2026-01-29 ABSTRACT 导语： 传统膀胱癌模型难以准确模拟患者肿瘤的侵袭性生长，限制了精准治疗研究。科学家突破性开发了一种仿生水凝胶，首次利用纤维素微纤维模拟肿瘤内胶原的“骨架”，成功从患者来源构建出具有侵袭性生长特性的膀胱癌类器官。这项发表于《iScience》的研究，不仅填补了现有类器官技术在膀胱癌领域的空白，更为个性化癌症治疗和药物筛选提供了更接近真实肿瘤的体外模型，为攻克膀胱癌复发与转移提供了新思路。研究背景 癌症研究始终面临一个核心挑战：如何在体外精准复现肿瘤在人体内的复杂行为。传统的二维细胞培养和动物模型因无法完整模拟肿瘤微环境（TME）及患者个体间的异质性，在预测治疗反应和理解肿瘤进展机制方面存在明显局限。膀胱癌作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其高复发率和转移倾向尤其凸显了开发更可靠临床前模型的迫切性。特别是非肌层浸润性膀胱癌，术后复发率居高不下，亟需能真实反映肿瘤侵袭和迁移特性的研究工具。 近年来，患者来源类器官（Patient-Derived Organoids, PDOs） 作为一种新兴的体外模型，因其能高度保留原发肿瘤的组织结构、遗传特征和药物敏感性，被视作连接基础研究与临床应用的“桥梁材料”。然而，类器官培养的成功高度依赖于培养基质，即细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）。在真实的肿瘤组织中，ECM并非均匀的纳米纤维网，而是会经历显著的重塑，形成增厚、致密且排列有序的胶原纤维束（Mesoscale Collagen Fibers）。这种特定的物理结构对肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭至关重要。遗憾的是，现有常规培养使用的基质胶（如Matrigel）缺乏这种仿生结构，导致培养出的类器官在模拟肿瘤侵袭性行为上存在不足。既往研究虽尝试将肿瘤组织提取的胶原纤维融入支架，但受限于肿瘤组织获取量和提取效率，难以大规模应用。因此，开发一种能模拟体内胶原纤维束结构、且易于标准化的新型仿生水凝胶，成为突破膀胱癌类器官培养瓶颈、构建更具临床预测价值模型的关键科学问题。 核心发现 一项来自中国研究团队的最新突破性研究表明，一种新型仿生水凝胶能为患者来源的膀胱癌细胞提供更接近体内真实环境的“生长土壤”，成功构建出侵袭性显著增强的膀胱癌类器官（即“迷你肿瘤”）。 这一发现为精准医疗提供了强有力的体外模型，有望革新膀胱癌的药物筛选与个性化治疗方案制定。 传统类器官培养的瓶颈与创新突破。 肿瘤的侵袭与复发与其微环境中的细胞外基质（ECM），尤其是胶原纤维的重构密切相关。然而，传统类器官培养使用的基质胶通常仅能模拟纤维稀疏、排列无序的胶原网络，难以再现体内肿瘤中那些粗壮、致密且排列有序的胶原纤维束，这限制了类器官对真实肿瘤侵袭特性的模拟。为此，研究团队创造性地使用纤维素微纤维（MCFs）来模拟体内胶原束。这些微纤维长度约在100-200微米之间，直径约为4-8微米，与从肿瘤组织中提取的胶原束尺寸相当。当将这些MCFs整合入经微生物转谷氨酰胺酶（mTG）交联的明胶水凝胶中后，扫描电镜显示，该水凝胶具有均匀的多孔结构，且MCFs在基质中分布良好，与明胶基质界面相容性强。 数据支撑下的侵袭性生长特征。 研究团队从17名膀胱癌患者的手术样本中成功构建了14例患者来源的膀胱癌类器官（BCOs）。与传统对照组（仅含交联明胶）相比，在MCFs水凝胶中培养的BCOs表现出显著增强的生长活力和侵袭性：1. 增殖能力提升：在MCFs水凝胶中培养10-14天后，BCOs的细胞相对数量（以对照组为1.0计）和细胞直径分别达到了对照组的1.3倍（P<0.01）和1.28倍（P<0.001），且增殖效果与从肿瘤组织中直接提取的胶原束（MC）效果相当，证实MCFs能有效替代稀缺的天然胶原束。2. 侵袭与迁移能力显著增强：Transwell实验显示，在MCFs水凝胶中培养的BCOs，其穿膜细胞数（代表迁移能力）和穿过基底膜的细胞数（代表侵袭能力）分别比对照组增加了约1.5倍和1.8倍（均达到P<0.01的显著水平）。这表明仿生水凝胶提供的物理化学微环境，显著促进了癌细胞的运动与侵袭行为，这与膀胱癌的高复发特性高度吻合。 机制阐释：从物理模拟能到生物学效应。 MCFs水凝胶促进癌细胞侵袭的机制，核心在于其对肿瘤微环境的物理与生化双重模拟。首先，在物理层面，MCFs模拟了体内肿瘤致密、有序的胶原纤维束，为癌细胞提供了关键的接触引导。癌细胞能感知并沿着这些微纤维的物理方向进行定向迁移，这是其在体内侵袭组织的关键路径。其次，在生化层面，虽然MCFs本身不含有胶原蛋白的天然配体，但其与明胶水凝胶的复合基质为细胞黏附提供了足够的位点。研究表明，这种仿生结构能促使癌细胞形成更活跃的细胞骨架（F-actin定位增强，见论文补充图），并可能通过激活整合素介导的信号通路，增强细胞的黏附、铺展及运动能力，从而模拟了肿瘤在体内发生的侵袭过程。这解释了为何在MCFs水凝胶中培养的类器官能更真实地表现出原发肿瘤的侵袭特性。 临床价值与未来方向。 此模型的临床意义在于其高度的保真度与实用性。研究证实，MCFs水凝胶构建的BCOs不仅保留了原发肿瘤的组织学形态（通过H&E和免疫荧光证实）和遗传突变谱（如ARID1A、STAG2等基因突变），其对临床常用药物的反应也与患者实际疗效高度相关。例如，在接受术后膀胱灌注化疗的患者来源类器官中，药物处理后细胞的粘附能力显著下降，这与患者术后三个月的膀胱镜复查结果（无肿瘤复发）保持一致。更重要的是，与传统从患者肿瘤组织中提取天然胶原束（MC）的方法相比，使用人工合成的MCFs克服了肿瘤组织样本量有限、提取效率低下的瓶颈，使得大规模构建患者来源的膀胱癌类器官生物库成为可能。 而言，这项研究通过引入纤维素微纤维作为仿生材料，成功解决了传统肿瘤类器官培养中ECM模拟不足的问题。 它不仅在体外重现了膀胱癌的侵袭性生长表型，更为药敏测试和个性化治疗提供了更可靠、可及性更高的平台。未来，该技术有望作为连接基础研究与临床应用的新桥梁，加速新型抗癌药物的开发和精准治疗策略的优化。技术亮点 仿生水凝胶的创新设计：模拟肿瘤细胞外基质本研究的核心创新在于构建了一种仿生水凝胶，用以模拟膀胱癌组织中关键的细胞外基质（ECM）结构。传统用于类器官培养的胶原蛋白凝胶，其纤维结构松散、各向同性，直径仅约900纳米，无法复现肿瘤体内致密、增厚且有序排列的胶原纤维束（通常直径达数微米）。为此，研究团队创新性地引入了纤维素微纤维（MCFs）作为仿生支架。这些MCFs的直径（4-8微米）和长度（100-200微米）与从实际肿瘤组织中提取的中尺度胶原纤维（MC）高度相似。通过将MCFs与经微生物转谷氨酰胺酶（mTG）交联的明胶复合，制备出的水凝胶不仅成功复现了肿瘤ECM的物理结构，还提供了支持细胞黏附与生长的生化微环境，为癌细胞提供了更接近体内状态的“土壤”。 类器官构建流程的优化：提升模型的生理相关性在类器官构建方法上，该研究通过优化三维培养体系，显著提升了模型的生理相关性与功能性。研究人员从17例膀胱癌患者手术标本中获取肿瘤组织，经酶消化分离出肿瘤细胞。与传统将细胞嵌入均质胶原凝胶不同，本研究将细胞悬液与MCFs-明胶复合水凝胶混合，形成三维支持性材料。这种培养方式使得类器官在生长过程中能与仿生纤维产生力学相互作用，从而更真实地模拟肿瘤细胞在体内的侵袭与迁移行为。实验结果显示，在MCFs水凝胶中培养的类器官，其细胞活力、直径及增殖速率均显著高于对照组（仅含明胶），且与使用MC提取物的效果相当，证明了MCFs作为替代品的可行性与高效性。该方法克服了从有限肿瘤组织中提取足量MC的瓶颈，为大规模构建患者源性类器官提供了可行方案。 模型验证与应用潜力：从基础研究到临床转化的桥梁该模型的构建不仅是技术上的改进，更在验证与应用层面展现了巨大潜力。首先，通过组织学（H&E染色）和免疫荧光分析，证实了MCFs培养的类器官能高度保留亲代肿瘤的组织架构和关键蛋白标志物（如CK7、p40、GATA3）。其次，全外显子测序表明，类器官的突变谱和拷贝数变异与原发肿瘤高度一致，证明了其遗传稳定性。更重要的是，该模型在药物筛选中表现出与临床结果的高度相关性：类器官对化疗药物（如顺铂、卡铂）的敏感性与亲代肿瘤细胞一致；且对膀胱癌术后常用灌注药物（如吡柔比星、丝裂霉素C）的反应，能有效预测患者的临床疗效。这为个体化用药和新药研发提供了可靠的临床前平台。 最新研究：仿生水凝胶构建侵袭性膀胱癌类器官模型 最新研究揭示，中国科研团队开发出一种新型仿生水凝胶支架，能够高效培养患者来源的膀胱癌类器官（BCOs）。该模型能更好地模拟肿瘤的真实生长环境，为膀胱癌的个性化治疗和药物筛选提供了更可靠的临床前工具。 论文引用信息论文标题 : Biomimetic hydrogel for the construction of patient-derived bladder cancer organoids with aggressive growth期刊 : Iscience发表时间 : 2026年1月21日DOI : 10.1016/j.isci.2026.114786通讯作者 : 王东文 (Dongwen Wang)，中国医学科学院肿瘤医院（深圳）/国家癌症中心/国家临床医学研究中心研究团队 : 张进、王家新、胡晓峰、贾伟、周子源、加合尔·卡德汗、郭文敏、田军、郭红、郭灵、王东文等（作者署名详见原文） 研究背景膀胱癌是全球泌尿系统中第二常见的恶性肿瘤。传统的膀胱癌类器官培养模型因缺乏肿瘤微环境中关键的“粗大胶原纤维”结构，难以完全模拟肿瘤的侵袭性和复发特性。 技术突破该研究创新性地使用纤维素微纤维 (MCFs) 来模拟肿瘤组织中的胶原束结构，将其嵌入明胶水凝胶中作为支架。这种仿生水凝胶不仅解决了从患者肿瘤组织中提取足量胶原的难题，还能显著促进类器官的生长、侵袭和迁移能力，完美复现了原发肿瘤的组织学特征和基因突变谱。 临床价值该模型在药物敏感性测试中表现出与患者实际疗效的高度相关性，有望成为预测术后膀胱灌注药物（如吡柔比星、丝裂霉素C）疗效的强大平台，推动膀胱癌精准医疗的发展。 MATSCA SCIENTIFIC MATSCA /  科学技术普及新媒体矩阵 类器官科学（Organoid Science）      我们致力于发布本领域优质资讯与评述，推送国内外类器官与干细胞相关领域最新研究论文、综述与技术进展。发布科普文章、专家观点评论、行业分析、招聘信息和会议通知。您可以在微信、小红书、百家号、企鹅号、今日头条、知乎和Bilibili关注我们。秉承类器官创新计划组织愿景，我们积极传播科学知识，促进同行交流，推动产业发展，服务国家战略，积极为类器官与干细胞技术发展提供助力。欢迎各位关注、分享、转载、投稿！原创内容欢迎转载，直接私信即可，完全免费授权。内容多来自学术论文或网络公开资源，如有侵权还请联系删除。 求点赞 求分享 求推荐

点击上方蓝字 关注我们 编者按：HER2阳性乳腺癌曾因侵袭性强、预后差备受关注，但随着靶向药物尤其是抗体偶联药物（ADC）的飞速发展，该亚型已成为可长期管理甚至有望治愈的疾病。2025年，从早期新辅助/辅助到晚期一线治疗，该领域涌现出多项重要研究进展，推动HER2阳性乳腺癌患者治疗策略向更精准、更为个体化的方向演进。基于此，在日前召开的2025逸仙乳腺大会暨第二届中国年轻乳腺癌诊疗共识发布大会暨2025 CSCO BC南方论坛暨第四届逸仙乳腺护理大会上，肿瘤瞭望特邀采访了中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授，请她系统梳理了HER2阳性乳腺癌治疗领域年度关键进展。 01 《肿瘤瞭望》：对于新辅助治疗后未达pCR的患者，强化辅助治疗已成为标准。请您为我们介绍下，在HER2阳性乳腺癌患者新辅助/辅助治疗领域，2025年有哪些重要进展？ 龚畅 教授 中山大学孙逸仙纪念医院 2025年HER2阳性乳腺癌在早期和晚期阶段均取得关键进展。其中最值得关注的趋势是抗体偶联药物（ADC）从晚期一线成功进军早期新辅助与辅助强化治疗。当前整体策略更趋分层与精准：对靶向治疗敏感、肿瘤负荷较低的患者，我们尝试“减法”，探索等效低毒方案；而对高危、难以达到pCR的患者，则采取“加法”，采用强效且安全的强化策略。 HER2阳性乳腺癌约占全部病例的20%–25%，该亚型曾因侵袭性强、转移率高而预后不良，但随着靶向抗HER2药物的不断研发与广泛应用，其治疗结局已显著改善，现已成为预后最好的亚型之一。因此，对于早期乳腺癌患者其治疗目标是争取完全治愈。因此，当前新辅助和辅助治疗的核心思路是：对于已经达到pCR的患者，采用等效低毒方案；对不容易达到pCR或non-pCR的高危患者则采用更强效、低毒的策略，尤其是以新型ADC药物为基础的组合，这对降低复发风险（包括难治性脑转移）具有重要意义。 2025年，HER2阳性早期乳腺癌新辅助/辅助治疗领域进展不断，接下来我将介绍相关研究进展： 首先是2025年ASCO公布的neoCARHP研究，该研究由广东省人民医院王坤教授团队开展，旨在对现有的标准新辅助方案TCbHP（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）进行优化，探索“去卡铂”的可行性。其延长随访结果显示，去除卡铂后，无论在激素受体阳性还是三阳性患者中，pCR率均与含铂方案基本相当，总体维持在65%左右；其中激素受体阴性人群的pCR率更是高达77%-78%。更重要的是，去卡铂方案显著降低了血液学毒性，改善了骨髓安全性。这项研究直接改变临床实践和指南，为肿瘤负荷较轻、分期较早（如T1-2、淋巴结阴性）的患者提供了THP（去铂双靶）这类更温和的“减法”选择。 然而，对于另一部分高危患者，例如三阳性乳腺癌中首诊时肿瘤负荷特别大，或伴有淋巴结阳性的患者，即便采用传统的双靶联合强化化疗方案，仍不容易获得较高的pCR率。对于这部分人群，我们需要考虑“加法”策略。既往，ADC药物T-DM1在新辅助阶段进行过尝试，并未能显著改善这类高危人群的pCR率。 2025年ESMO年会上重磅公布的DB-11研究直面上述临床挑战。这项研究纳入了更高比例的首诊分期偏晚、淋巴结阳性等高风险（≥cT3cN0或cT0-4cN1-3）的HER2阳性患者，单独使用新辅助T-DXd或序贯紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）对比剂量密集型多柔比星+环磷酰胺（ddAC）序贯THP方案的疗效与安全性。 结果显示，T-DXd序贯THP方案将整体人群的pCR率进一步提升了约11.2%，即使在耐药性更强的三阳性亚组中，pCR率也有9.1%的绝对提升。这打破了既往的pCR率“天花板”。 这提示我们，对于高危、耐药人群，在新辅助阶段“做加法”、引入T-DXd，能带来明确的疗效增益。这与提到的“去蒽环”“去卡铂”的双靶联合化疗的方案相比，≥3级不良反应发生率进一步降低，停药比例也更低。 总结来说，基于以上研究进展，当前策略已更加清晰：对于分期较早、激素受体低表达（如ER≤70%）的患者，THP方案可能已足够；而对于高危人群，则可以考虑引入以T-DXd为代表的ADC药物进行强化，同时我们也在通过剂型改良不断提升治疗的整体优化水平。 此外，除了治疗方案本身的“加减法”，治疗剂型的革新也值得关注。例如，去年至今陆续出现的皮下注射剂型双靶向药物，若能与我们上述的低毒化疗方案相结合，将极大提升给药便捷性，从而改善患者的治疗体验、社交功能，并可能减轻医疗系统的负担和经济成本。 02 《肿瘤瞭望》：回顾2025年，您认为在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域，最具临床实践改变潜力的年度进展是什么？这一进展是否可能推动2026年HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗指南的更新？ 龚畅 教授 中山大学孙逸仙纪念医院 晚期乳腺癌的治疗原则与早期有所不同，在强调延长生存的同时，必须同等重视生活质量的提升，实行更精准的个体化分层管理。HER2阳性晚期乳腺癌有其特殊性，通过有效的系统治疗，患者有可能获得高质量的长生存，甚至存在“潜在治愈”的希望。因此，当前的研究焦点集中在一线治疗，旨在使用强效且耐受性良好的方案，最大限度地延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 2025年HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域最具变革潜力的进展无疑是DESTINY-Breast09研究。该研究比较了T-DXd联合或不联合帕妥珠单抗与当前标准一线方案THP（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类）在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效与安全性。 与既往的CLEOPATRA研究不同，这项研究的设计更贴近真实的临床难点，它纳入了更多高危、难治性人群，包括许多既往治疗后进展（末次治疗至入组时间>6个月即可）的患者，这意味着更多原发耐药人群被涵盖其中。另外，该研究允许HR+/HER2+的病人在维持阶段使用内分泌和靶向治疗的联合。 今年ASCO大会上公布的联合治疗组数据显示：T-DXd联合帕妥珠单抗组的中位PFS达到了惊人的40.7个月，远超既往THP方案的历史数据。而且，这种显著获益在包括PIK3CA突变患者和脑转移患者在内的各高危亚组中均一致观察到，显示出了广谱的强效活性，且起效迅速，缓解持久。 在安全性方面，尽管T-DXd联合方案的毒性总体可控，但我们必须特别关注ADC药物相关的间质性肺病（ILD）风险。虽然在中国人群中T-DXd联合方案≥3级ILD发生率较低，但整体人群中发生率为12.1%，因此，需要临床医生高度重视并密切监测。 尽管基于DB-09研究的结果，其相关尚未获批适应症，也未正式写入指南，但它无疑是一项里程碑式的研究。它证实了在HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗中，以T-DXd为代表的ADC药物联合抗HER2靶向治疗，能够为晚期患者（甚至是高危患者），带来生存结局的显著改善，我坚信该研究结果也将推动2026年国内外治疗指南的更新。 同时，这项进展也给我们带来了新的挑战与思考：当如此强效的ADC药物前移至一线，后线治疗应如何排兵布阵？是更换靶点还是更换payload？是否存在交叉耐药？这些都将成为我们未来临床实践与研究的重要课题。 ▌参考文献： [1]. Wang K, et al. De-escalated neoadjuvant taxane plus trastuzumab and pertuzumab with or without carboplatin in HER2-positive early breast cancer (neoCARHP):A multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. 2025 ASCO Annual Meeting LBA500. [2]. Harbeck N, Modi S, Pusztai L, Ohno S, Wu J, Kim SB, Yoshida A, Fabi A, Cao X, Joseph R, Li R, Żurawski B, Escrivá-de-Romaní S, Meneguetti R, Supavavej A, Chen SC, Liu Z, Kelly C, Curigliano G, Symmans WF, Gufran M, Ke J, Konpa A, Herbolsheimer P, Boileau JF; DESTINY-Breast11 Trial Investigators. Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone or followed by paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab for high-risk HER2-positive early breast cancer (DESTINY-Breast11): a randomised, open-label, multicentre, phase III trial. Ann Oncol. 2025 Oct 21:S0923-7534(25)04968-3. doi: 10.1016/j.annonc.2025.10.019. Epub ahead of print. PMID: 41130363. [3]. Li J, Hao C, Wang H, Pan Y, Jiang Z. DESTINY-Breast09, new breakthroughs in first-line therapy for HER2-positive advanced breast cancer. Transl Breast Cancer Res. 2025 Jul 23;6:28. doi: 10.21037/tbcr-25-35. PMID: 40756960; PMCID: PMC12314678. 龚畅 教授 中山大学孙逸仙纪念医院 逸仙乳腺肿瘤医院 乳腺外科三级教授/二级主任医师 外科学博士 博士生导师 乳腺诊断专科主任 乳腺肿瘤中心第二职工党支部书记 中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会常委 中国抗癌协会乳腺癌专委会委员 中国女医师协会乳腺专委会常委 中国女医师协会临床肿瘤专委会委员 中国医师协会医学遗传医师分会肿瘤医学学组组员 广东省医学会乳腺病学分会副主委 广东省医师协会乳腺专科医师分会副主委 广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委 广东省精准医学应用分会癌症早筛早诊分会副主委 广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专委会副主委 广东省临床医学学会乳腺癌专委会副主委 主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1项、国家科技创新2030（课题组长）1项，国家自然科学基金7项，省部级基金7项。CSCO基金2项。入选科技部、教育部、广东省杰青等人才项目5项。主编人卫出版社专著《组织标记在乳腺疾病精准诊疗中的应用》。研究成果获广东省科技进步二等奖（第一完成人），获专利12项。以通讯（含共同）在BMJ，Cell Reports Medicine，Med, Molecular Cancer，Advanced Science，等发表论文35篇，总引用2771次，高被引论文4篇。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。