Pirarubicin Hydrochloride

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，分为肌肉浸润性（MIBC）和非肌肉浸润性（NMIBC）两种亚型。NMIBC占新诊断病例的约75%，其中约20%会进展为MIBC。而且，NMIBC患者治疗后复发率在50-70%，MIBC患者在膀胱切除术后5年内复发率高达50%。当前一线铂类化疗的有效率仅36-65%，无法改善患者总生存期。虽然卡介苗灌注和免疫检查点抑制剂等免疫疗法有一定前景，但仍急需更有效的药物来遏制肿瘤复发和进展。在这样严峻的治疗现状下，一项发表于Commun Biol的研究Mannose inhibits PKM2 lactylation to induce pyroptosis in bladder cancer and activate antitumor immune responses为膀胱癌治疗带来了新曙光。研究发现，甘露糖这种天然存在于各种植物和水果中的单糖，对膀胱癌有着显著的抑制作用。甘露糖在人体内主要经泌尿系统排泄，并在膀胱中积累，这使其在治疗泌尿系统疾病方面具有独特优势。此前研究已证实它对大肠杆菌等引起的尿路感染有效，安全性和生物相容性良好。而且在多种癌症中，甘露糖都展现出了抗肿瘤效果，但其在膀胱癌中的作用机制尚不明确。甘露糖显著抑制膀胱癌生长研究人员首先评估了甘露糖对多种膀胱癌细胞系和尿路上皮细胞的影响。结果显示，甘露糖能显著抑制膀胱癌细胞系的生长，且与细胞内源性磷酸甘露糖异构酶（PMI）表达水平无关。在5637和UMUC3细胞中，甘露糖的半数抑制浓度（IC50）分别为45 mM和25 mM。细胞周期分析表明，甘露糖处理使细胞阻滞在G1/S期；同时，甘露糖还能促进细胞死亡，但并非通过激活凋亡途径。此外，甘露糖对患者来源的膀胱癌类器官生长也有抑制作用，在裸鼠体内实验中，同样证实了其对膀胱癌异种移植物生长的抑制效果，并且与顺铂、吡柔比星联合使用时，能协同增强诱导细胞凋亡的作用。图 1：甘露糖抑制膀胱癌肿瘤生长靶向PKM2，抑制关键代谢过程通过一系列实验，研究人员发现甘露糖直接结合丙酮酸激酶M2（PKM2），这是一种关键的糖酵解调节酶。甘露糖与PKM2的活性口袋结合，抑制其酶活性，进而减少乳酸产生。代谢组学分析显示，甘露糖处理后，细胞的糖酵解能力下降，丙酮酸和乳酸水平显著降低，同时细胞ATP生成也受到抑制，但补充乳酸可部分恢复ATP水平。而且，甘露糖抑制了膀胱癌细胞和异种移植物中的整体乳酸化水平。图 2：甘露糖抑制乳酸生成和乳酸化调节PKM2修饰，促进核转位在膀胱癌中，PKM2的K433位点是乳酸化位点。研究发现，甘露糖处理降低了PKM2的乳酸化水平，同时增加了其乙酰化水平。这种变化促进了PKM2的核转位，因为PKM2 Y105磷酸化在乙酰化后对其核转位至关重要，而甘露糖处理显著增强了该位点的磷酸化。激活关键信号通路，诱导细胞焦亡进入细胞核的PKM2进一步激活了NF-κB通路。RNA测序和转录因子分析表明，甘露糖处理后的差异表达基因与NF-κB转录因子RELA（p65）和NFKB1（p50）显著相关。实验证实，甘露糖处理和外源性核PKM2表达均能激活p50和p65。同时，甘露糖处理增加了LDH释放和脂质过氧化，细胞出现典型的焦亡特征，表明甘露糖通过激活NF-κB通路促进了细胞焦亡。进一步研究发现，甘露糖激活了NLRP1/Caspase-1/GSDMD/IL-1β依赖的焦亡途径，该过程中相关蛋白的表达和切割增加，mRNA水平也上调。图 3：甘露糖激活NLRP1/Caspase-1/GSDMD/IL-1β依赖的细胞焦亡激活抗肿瘤免疫反应，增强免疫治疗效果在C57BL/6小鼠实验中，甘露糖处理显著抑制了MB49异种移植物的生长，且不影响小鼠体重和血糖水平。RNA测序和免疫浸润评分显示，甘露糖处理导致T细胞激活、体液免疫反应增强和促炎反应增加。免疫组化染色进一步证实，甘露糖处理增加了细胞毒性CD8⁺ T细胞和单核细胞标记物的表达，同时降低了Pd-l1表达。而且，甘露糖与抗Pd-1抗体联合使用，抗肿瘤效果显著优于单独使用甘露糖或抗Pd-1抗体。图 4：甘露糖通过细胞焦亡激活抗肿瘤免疫反应综上所述，这项研究表明甘露糖通过直接靶向PKM2，抑制其酶活性，减少乳酸产生，调节PKM2的乳酸化和乙酰化修饰，促进其核转位，进而激活NF-κB通路，诱导细胞焦亡，抑制肿瘤生长并激活抗肿瘤免疫反应，还能协同增强化疗和免疫治疗的效果。甘露糖作为一种天然单糖，具有良好的生物相容性和安全性，未来有望成为膀胱癌治疗的新策略，为广大膀胱癌患者带来新的希望。参考文献：Jin H, Wu P, Lv C, et al. Mannose inhibits PKM2 lactylation to induce pyroptosis in bladder cancer and activate antitumor immune responses. Commun Biol. 2025;8(1):689. Published 2025 May 1. doi:10.1038/s42003-025-08130-8本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~