Gantenerumab

过去三年是 阿尔茨海默病AD 研究史上罕见的集中兑现期：抗 Aβ 单抗从加速批准走到完全批准、从静脉输注走到居家皮下注射；血液标志物从概念验证变成写入国际指南、拿到监管清关的常规工具；AD 的机制图景也从Aβ + tau 两点论扩展为多通路疾病网络[1]。本文沿 科研 → 诊断 → 治疗 三条线梳理革新性突破。 一、三个数字，看清AD的战场 5700万/1000万 全球痴呆患者超5700万 每年新增近1000万 AD占60%—70%[18] 近1700万 我国AD及相关痴呆患病人数 AD 为居民第六大死因[19] 158款/73% 全球在研AD药物158款 其中 73% 为疾病修饰疗法[21] AD 的时间窗口正在前移，“筛—诊—治一体化”成为产业主轴。 二、科研端：机制范式正在被重写（2023—2026） 1 从Aβ + tau 两点到多通路疾病网络 2026年Cell的长篇综述（Rudman、Ulrich 与 Holtzman）指出：AD不是"两个蛋白异常堆积"，而是由Aβ聚集、tau 传播、APOE 相关脂质代谢紊乱、小胶质细胞免疫异常与神经炎症交织成的网络[1]。 这解释了清除Aβ后认知改善仅约三成的悖论：Aβ只是上游启动因素，已成形的tau传播与持续炎症仍会独立损伤神经元[1]。关键量化事实：Aβ 沉积可始于症状前约20年；抗Aβ单抗使早期 AD 认知衰退延缓约27%—35%[1,14,15]；APOE4 杂合子风险约增4倍、纯合子约增10—12倍[1]。 2 APOE4：从风险位点到独立遗传亚型 2024年Nature Medicine上 Fortea 等的多中心研究（NACC 3297 例尸检 + 5 个队列 10036 例）提出改变分类学的观点：APOE4 纯合子可能代表 AD 的一种独立遗传形式[11]。核心数据：几乎所有 APOE4/E4 个体都呈高或中等 AD 神经病理改变（ADNC）评分，E3/E3仅约50%；到80岁时88% 的 APOE4/E4出现 Aβ 与 tau 双重异常；APOE4/E4 平均65.6岁出现症状、73.6岁进展为痴呆，比 E3/E3 提前约7—10 年[11]。机制上，APOE4 促进小胶质细胞内甘油三酯合成与脂滴沉积，诱导神经炎症、加速 tau 磷酸化；边界相关巨噬细胞（BAMs）是 APOE4 介导神经血管功能障碍的关键效应细胞[2]。APOE4 已从“风险标志”变成“可干预靶点”。 3 神经免疫：从“清洁工”到“主角” 2025年Nature Medicine上 van Olst等用空间转录组学 + 单细胞核 RNA 测序+空间蛋白组学解析接受主动免疫（AN1792）与被动免疫（仑卡奈单抗）治疗的 AD 患者脑组织：两种疗法共同上调 TREM2与APOE，其表达与抗体应答、Aβ 清除正相关；有效清除依赖平衡的小胶质细胞代谢状态——清除充分的区域由糖酵解转向氧化磷酸化，清除受限的区域则补体与炎症基因持续激活[12]。GWAS 还把 70 余个 AD 风险位点大量指向小胶质细胞（TREM2、SORL1、CD33、CR1、APOE 等），富集于吞噬、脂质代谢与免疫应答通路[13]；其他线索包括 CD8⁺ T 细胞引起髓鞘损伤、补体 C1q 影响突触可塑性、抑制 NLRP3 改善 tau 病理[2,3]。 4 结构生物学、时空组学与标志物机制 结构解析：冷冻电镜等技术首次在近生理状态下解析脑内 Aβ 斑块与 tau 缠结超微结构，更新了"斑块是静态沉积"的认知[2]； 医源性传播：5 例接受被 Aβ 污染生长激素治疗者确诊早发型痴呆，提示 Aβ 具有类朊蛋白的个体间传播能力[2]； 时空组学：已构建覆盖 6 个脑区、130 万个细胞核、76 种细胞类型的跨脑区单细胞图谱，及 62.8 万个星形胶质细胞的全病程动态图谱[2]； 标志物机制：Cell Reports 2025 报道，p-tau217 出现在临床前 AD 皮质 Aβ 斑块周围的突触处，且早于tau缠结形成[2]。 三、诊断端：血液标志物正在重塑诊疗路径 1 2024新标准AD被正式定义为"生物学疾病" 2024 年 Alzheimer's Association 工作组发布的修订版 AD 诊断与分期标准（Jack 等）采用生物学分期（0—6 期）；血浆 p-tau217 被列为1 类核心特异性指标，具有单独诊断价值，入组门槛要求准确性至少 90%[4]。 2 2p-tau217 的三组关键数据 AD/PD 2026（3 月，哥本哈根）[9] 补上三个拼图： 01. Elecsys Phospho-Tau (217P) 全体受试者 AUC 0.931，初级保健机构达 0.946； 02. 55—79 岁认知无损害人群 p-tau217 升高患病率约7.5%，放大到全美约650万； 03. 1000次模拟中99.1%支持"标准评估 + 确认性血检"具成本效益，使 PET/脑脊液检测比例从51% 降至9%。 3 监管与标准落地 FDA：罗氏 Elecsys p-Tau217 血浆检测已获清关，用于 55 岁以上有认知主诉者的 Aβ 病理辅助判断，记忆门诊人群阴性预测值达 93.8%[9]。 中国标准：2026年7月31日，中国检验检测学会归口的T/CITS 738—2026 发布实施，为国内首个 p-tau217 检测团体标准[8]：准确度相对偏差≤ ±15%、回收率 85%—115%；精密度低浓度（近截断值）CV≤ 10%、高浓度CV ≤ 8%、批间 CV≤ 10%；灵敏度、特异性≥ 90%或 AUC≥ 0.90；覆盖 pTau217/Aβ42 等比值型被测量[8]。 国内共识：2026年2月《阿尔茨海默病诊断规范共识》已将血浆 p-tau217、p-tau217/Aβ42、Aβ42/Aβ40 写入诊断推荐（II 级推荐，B 级证据）[10]。 四、治疗端：从对症到疾病修饰的拐点 1 两个已上市的抗 Aβ 单抗 tiARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）是这类药物的共性风险，分 ARIA-E（脑水肿）与 ARIA-H（微出血），多数无症状，但 APOE4 纯合子风险显著升高；用药者必须做基线 MRI 并按固定时间点复查——MRI 是目前监测 ARIA 的唯一可靠工具[14,16]。 2 剂型革命：从输液中心到居家 2025年8月 FDA 批准皮下维持剂型 LEQEMBI IQLIK（360 mg/周，单次约 15 秒），同年10月在美上市； 2026年7月13日 FDA 再批准起始剂型 500 mg/周（两次各 250 mg），美国 8 月下旬商业上市[17]； 2026年9月3日 该皮下自动注射笔获NMPA批准用于早期 AD 初始治疗——中国成为全球第二个、亚洲首个批准该剂型的国家，也是国内首个可居家给药的抗 Aβ 疗法[16]。 需强调：皮下剂型只改变给药途径，不改变 ARIA 风险，APOE 基因检测与基线、定期 MRI 复查仍必须执行[16]。 3 中国进展与下一代赛道 医保： 2026 年 9月 6 日，多奈单抗与仑卡奈单抗正式参与国家基本医保目录谈判，为国内 AD 疾病修饰治疗药物首次冲击基本医保目录；预计 2026 年 11 月颁布、2027 年 1 月 1 日执行。 Tau与脑递送： BIIB080（靶向 MAPT mRNA 的 ASO）、Etalanetug（抗 tau 微管结合区抗体）、Bepranemab、E2814 联合方案；罗氏 Trontinemab 以 Fc 工程实现"脑穿梭"，跨血脑屏障效率提升 5—10 倍，已进入 III 期[20]。 值得记住的失败： Aducanumab 2021 年加速批准、2024 年撤市；Solanezumab、Gantenerumab 未达终点；司美格鲁肽 EVOKE 系列 2025 年 10 月终止 AD 开发；TREM2 激动剂 AL002 失败——"激活小胶质细胞"并非简单的正向调节[20]。 五、当下最热的六个方向 1. 临床前干预（二级预防）： AHEAD 3-45 针对"无症状但已有 Aβ 沉积"人群，预计 2027—2028 年读出数据[1]； 2. 血液标志物标准化： p-tau217 的标准统一与结果互认是产业刚需[8]； 3. Aβ + Tau 多靶点联合： 从单点清除走向双通路干预； 4. 神经免疫调控： TREM2—APOE 轴、补体系统、NLRP3 炎症小体与代谢重编程[12]； 5. APOE4 靶向： 基因疗法、抗 APOE4 抗体、脂滴代谢干预[11]； 6. 代谢与环境因素： 肠—脑轴、睡眠与脑内废物清除；WHO 2026 年更新指南指出，最高约 45% 的痴呆风险可归因于可调控因素[18]。 六、ABclonal 对应产品方案 ABclonal（爱博泰克）以SMab®重组兔单抗平台为核心，围绕 AD 全链条需求（诊断原料 → 病理机制 → 标志物定量）提供配套工具。 1 诊断原料—直连血浆标志物风口 2 病理与机制研究抗体—覆盖 Aβ / Tau / 胶质 / 突触 Aβ 与 Tau 病理核心  胶质细胞与神经炎症 3 ELISA 试剂盒——让标志物“可定量” 七、结语：AD 研究的工具红利期已经到来 AD从只能诊断和照护，进入了可以提前发现并干预的时代。真正的瓶颈正从靶点转向工具与标准：血液标志物进临床，需要可互认的抗体原料与检测体系；机制研究要站得住，需要高特异性的抗体；DMT 疗效监测要精细，需要可定量的多因子与体液标志物方案。这正是 ABclonal 的角色定位——不是聚光灯下的药物，而是支撑每一次发现与验证的基础工具。 参考文献 1. Rudman MD, Ulrich JD, Holtzman DM. Recent advances in Alzheimer's disease: From molecular mechanisms to therapeutic strategies. Cell. 2026;189(14):4193-4224. doi:10.1016/j.cell.2026.06.006 2. 段寒英, 刘佳瑶, 张静, 陈晓春. 阿尔茨海默病研究年度进展 2024. 中华医学杂志. 2025;105(23):1947-1954. doi:10.3760/cma.j.cn112137-20250416-00943 3. 郭梦晴, 李晨阳, 王莹莹, 王一轻, 翟国杰. 阿尔茨海默病病理机制、生物标志物与治疗策略研究进展. 中华神经科杂志. 2025;58(12):1316-1323. 4. Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024;20(8):5143-5169. doi:10.1002/alz.13859 5. Ashton NJ, Brum WS, Di Molfetta G, et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology. JAMA Neurol. 2024;81(3):255-263. doi:10.1001/jamaneurol.2023.5319 6. Palmqvist S, Tideman P, Mattsson-Carlgren N, et al. Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care. JAMA. 2024;332(15):1245-1257. doi:10.1001/jama.2024.13855 7. Barthélemy NR, Salvadó G, Schindler SE, et al. Highly accurate blood test for Alzheimer's disease is similar or superior to clinical cerebrospinal fluid tests. Nat Med. 2024;30(4):1085-1095. doi:10.1038/s41591-024-02869-z 8. 中国检验检测学会. T/CITS 738—2026《阿尔茨海默病血浆标志物 pTau217 分析和诊断性能指南》. 2026-07-31 发布并实施. 9. AD/PD™ 2026（第 20 届，2026 年 3 月 17—21 日，哥本哈根）会议报告：Di Domenico A, et al. Elecsys Phospho-Tau (217P) Plasma assay performance across care settings and cognitive statuses; Sheff Z, et al. Prevalence of Elevated Plasma P-tau217 Among Cognitively Unimpaired Individuals Aged 55–79 Years in the US; Hansson O. Diagnostic Workflows for Accurate Detection of Alzheimer's Disease; Spargo A, et al. Cost-effectiveness of Confirmatory Blood Testing. 10. 中国《阿尔茨海默病诊断规范共识》. 2026 年 2 月发布. 11. Fortea J, Pegueroles J, Alcolea D, et al. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer's disease. Nat Med. 2024;30(5):1284-1291. doi:10.1038/s41591-024-02931-x 12. van Olst L, Simonton B, Edwards AJ, et al. Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer's disease. Nat Med. 2025;31(5):1604-1616. doi:10.1038/s41591-025-03574-1 13. 小胶质细胞相关 AD 易感基因及其作用机制研究进展. 吉林大学学报（医学版）. doi:10.13481/j.1671-587X.20250131 14. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21. doi:10.1056/NEJMoa2212948 15. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. doi:10.1001/jama.2023.13239 16. Eisai Co., Ltd. / Biogen Inc. 乐意保®（仑卡奈单抗）皮下自动注射剂型在中国获批，用于早期阿尔茨海默病的初始治疗. 新闻稿, 2026-09-03. 17. Biogen Inc. / Eisai Co., Ltd. FDA Approves LEQEMBI IQLIK® (lecanemab-irmb) Subcutaneous Injection as an Initiation Dose for Early Alzheimer's Disease. 新闻稿, 2026-07-13. 18. World Health Organization. New WHO guidelines: up to 45% of dementia risk could be prevented or delayed. 2026-07-15.（全球痴呆患者逾 5700 万，每年新增近 1000 万，AD 占 60%—70%） 19. 《中国阿尔茨海默病报告 2025》. 20. AAIC 2026（2026 年 7 月 12—15 日，伦敦）会议报告：Donanemab 长期扩展数据与 TRAILBLAZER-ALZ 6 改良滴定方案；Lecanemab 皮下自动注射器研究数据；BIIB080 与 Etalanetug 研究进展. 21. 摩熵咨询.《阿尔茨海默病药物研发与市场趋势研究报告》（2026）. END ABclonal 公司简介 爱博泰克生物科技有限公司（简称：爱博泰克，ABclonal）成立于2011年，作为生命科学解决方案的提供商，旨在为全球生命科学工作者提供更好的产品与服务。公司主营业务包括抗体和分子酶试剂、生命科学仪器、药物发现CRO服务等，服务用户涵盖生命科学基础研究、转化研究、生物医药、精准医疗、体外诊断等多个领域。 ABclonal总部位于中国武汉，现有波士顿研发中心、上海诊断与科研分子酶研发中心以及武汉光谷诊断与免疫研发和生产中心。ABclonal业务遍布全球，在美国波士顿、德国、北京、天津、济南、西安、上海、武汉、南京、杭州、合肥、长沙、成都、重庆、广州和厦门建立直销团队，签约代理商近100家，覆盖全球40多个国家与地区。在过去的10年中，全球有超过100,000客户选择ABclonal。

李女士翻遍了家里的药箱，那盒蓝白包装的“九期一”已经空了三个月。她盯着说明书上“改善认知功能”几个字，又看了看坐在沙发上一言不发的母亲——今年春天，母亲开始认不出她了。 李女士不是唯一的绝望者。在全国，还有数十万个“李女士”，曾把希望寄托在这款打着“中国原创”旗号的阿尔茨海默病新药上。但科学，又一次给出了残酷的答案。 2025年，甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）因药品注册证到期、确证性临床试验未完成而全面停产。2026年，国家医保目录将其调出。一款曾被贴上“全球首个靶向脑肠轴抗AD药物”“2003年以来全球首个AD新药”标签的产品，就此黯然退场。 但九期一从来不是一个孤立的中国故事。把它放进全球AD药物研发的版图里看，你会发现，它不过是那片“死亡之谷”里最新倒下的一个身影。 2025年5月，“九期一买不到了”的消息在社交平台炸开锅。超过8000名患者家属向绿谷制药反馈药品短缺。到了6月，绿谷制药关闭了甘露特钠胶囊相关的办公区和生产区，投资12.27亿元的浦东生产基地空空荡荡。 回看九期一的轨迹：2019年11月，国家药监局附条件批准上市；2021年纳入医保，当年销售额破亿元；2024年全终端销售额达到4.38亿元，累计惠及患者超50万人。但自获批之日起，质疑声就没断过。原首都医科大学校长饶毅多次公开质疑，称九期一的作用机制“朝令夕改”，III期临床试验仅36周，远短于AD药物通常需要数年的国际标准。他甚至与药物发明人耿美玉对簿公堂，最终法院判定耿美玉败诉，强调应保障正当的学术争论与批评。 2024年，因未能按要求完成上市后确证性临床研究，国家药监局未予批准续期。2025年12月，复星医药宣布拟出资约14.12亿元收购绿谷医药51%股权，但上交所随即下发监管工作函，复星医药股价双双下跌。 饶毅当年喊出的那几声质疑，并不只是针对绿谷。他是在向全球AD研发的沙地喊话。 过去20年，全球药企在这个领域烧掉的钱，够建好几个浦东新区。仅2000至2017年间，全球累计在AD药物研发上投入超6000亿美元。但结果呢？仅以候选药物计算，超过200个折戟沉沙，研发失败率高达99.6%。 2012年，辉瑞的bapineuzumab在两项大規模III期临床试验中双双失败，烧掉数十亿美元。2018年，默克的verubecestat也步其后尘，III期折戟。礼来、罗氏、强生……几乎所有跨国药企都在这里栽过跟头。2021年，渤健的aducanumab虽然借助争议数据获得FDA批准，但随后医保拒付、销售惨淡，最终难逃被市场否定的命运。 九期一的退市不是孤例，它是全球AD研发困局的一个中国注脚。绿谷不是第一个，也绝不会是最后一个。 要理解AD药物研发为何如此惨烈，先得说说那个让全球科学家头疼了三十年的“病因之谜”。 Aβ蛋白（β淀粉样蛋白）假说曾是统治学术界数十年的主流理论。简单说，就是大脑里堆积了太多β淀粉样蛋白斑块，像个垃圾场一样堵住了神经元的正常功能。基于这个假说，全球药企开发了大量拮抗Aβ的抗体和小分子药物——但几乎全军覆没。要么不能改善认知，要么副作用太大。 2012年辉瑞的bapineuzumab、2014年罗氏的gantenerumab、2018年默克的verubecestat……每一款都曾在II期临床中表现亮眼，到了III期却毫无建树。学界甚至开始怀疑：Aβ到底是因还是果？它可能只是神经损伤后的“尸体”，而不是凶手。 于是靶点转向Tau蛋白。但Tau蛋白假说同样没有带来实质性突破。 血脑屏障则是另一道天堑。人体有约95%以上的候选药物无法通过这道天然屏障进入大脑。即使药物设计再精妙，到不了靶点也是白搭。 更可怕的挑战来自临床设计本身。阿尔茨海默病进展缓慢，认知功能的变化可能需要18个月甚至更长时间才能显现。目前最常用的认知评估量表（如ADAS-Cog）主观性强，不同医生、不同中心之间的评分差异大。患者脱落率居高不下——且不说家属带着老人频繁往返医院有多困难，光是一次长达两年的双盲试验，就能劝退一半以上的受试者。 有研究者打过一个比方：AD药物研发，就像在黑夜里找一只不存在的黑猫。你听到了声音，闻到了气味，甚至感觉自己摸到了它的毛——可一开灯，什么都没有。 过去20年，礼来、罗氏、辉瑞在这里扔下的钱，够建好几个浦东基地。但除了失败，什么都没捡回来。 九期一确实有点不一样。它的作用机制不是传统的Aβ或Tau，而是“脑肠轴”——一种听起来颇具东方哲学意味的理论：通过调节肠道菌群的代谢产物，来影响大脑的神经炎症。 这个思路是独特的。2026年全球AD研发管线中，虽然涉及炎症和免疫系统的药物占了18%，仅次于神经递质受体类药物的24%，但把肠道菌群作为核心机制并成功推到上市的，只有九期一。 但独特不等于正确。 全球其他AD药企也在探索肠道菌群与大脑的关系，但从未将其作为核心机制押注。为什么？因为肠道菌群和大脑之间的因果关系链条太长、太间接，中间任何一个环节失控，都可能让药物失效。而九期一的III期临床仅设36周（约9个月），没有充分的长期数据支撑，就匆忙申报上市。 这里涉及一个共性问题：资金压力与患者期望的捆绑。 九期一踩着“国产首创”的叙事节奏，在中国特殊的舆论场中被捧上了神坛。2019年获批时，官方媒体将其称为“中国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默症治疗新药”。巨大的社会期待，让监管机构在附条件批准时做出了妥协——要求企业上市后完成确证性临床研究。但最终，企业没能做到。 这不是中国独有的冒险。2021年，渤健的aducanumab同样在III期数据互相矛盾的情况下，被FDA附条件批准。结果呢？医保拒付，欧洲药监局驳回申请，上市后销售额远不及预期。2024年，渤健被迫降价并缩减推广。科学不偏爱任何国家，数据面前人人平等。 九期一是中国式冒险——但它赌上的，不只是企业自己的资金，还有50万患者的希望，以及“中国创新药”的集体声誉。 每一场失败都有它的意义。 九期一事件最直接的教训，是倒逼中国药监和整个行业重新审视“附条件批准”这把双刃剑。附条件批准的本意是加速患者急需的创新药上市，但如果配套的“确证性研究”形同虚设，那这把剑就可能伤到自己。未来，监管机构对类似机制不够扎实的创新药，审批标准大概率会更严格。 更深层的启示在于：真正的创新不是能讲一个动人的故事——不是“脑肠轴”不够好，而是你得拿出能被业界复现的III期数据。九期一的教训，是中国创新药的“成人礼”。 但这场“成人礼”的代价太沉重了。 50万患者在六年时间里，以为自己在吃一款有效的新药。他们付出的不仅是每年数千元的药费，更是对疾病的希望——一种更不可逆的东西。上海那栋12.27亿元建成的生产基地空置在那里，成了一个大写的“代价”。而社会对国产创新药的信任，也被一点点消耗。 饶毅是那个扫兴的人。他站出来说：这个药数据有问题。他被骂过，被质疑动机。但社会需要扫兴者。没有扫兴者，每一个泡沫都会吹得更大，破灭时的痛感会更深。 九期一教会我们的，不是不要冒险，而是冒险之前，先问问那个扫兴的人。 科学不说故事，只认数据。九期一的故事结束了，但中国创新药的“九期一时刻”才刚刚开始——那堂用六年时间和几十万患者的希望换来的课，我们认真听了吗？ 你认为九期一的教训，会让中国创新药更理性，还是更怯懦？