Gantenerumab

点击蓝字 关注我们 全文 DOI: 10.1038/s41586-025-10018-w 影响因子：48.5       使用分子生物标志物评估疑似神经退行性疾病患者，正在改变诊断和分期方式。分子神经影像、脑脊液以及现在的血浆生物标志物，能够准确诊断阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）脑部变化，且生物标志物异常程度与疾病的严重程度和分期相关。这一进展恰逢第一代针对疾病核心Aβ成分的疾病修饰疗法的临床引入。然而，在记忆门诊评估的大多数患者并非纯粹的AD，而常常伴有其他病理生理过程。其中一些过程本身足以导致非AD（即不依赖Aβ的）神经退行性痴呆。令人鼓舞的是，针对非AD病理生理过程的有前景的生物标志物开始涌现。本综述对AD及其他疾病的临床已有和新兴的体液生物标志物进行了更新，提供了更新的解读指南，并讨论了如何在临床上实施这些标志物以改善诊断、评估和疾病监测，并支持有效治疗策略的开发。       疾病缩写 AD: Alzheimer’s disease，阿尔茨海默病；FTD：frontotemporal dementia，额颞叶痴呆；PD：Parkinson’s disease，帕金森病；DLB：dementia with Lewy bodies，路易体痴呆；ALS：amyotrophic lateral sclerosis，肌萎缩侧索硬化；CVD: cerebrovascular disease，脑血管疾病; CJD：Creutzfeldt–Jakob disease，克雅氏病 Aβ       早在AD临床症状出现前几十年，Aβ42就已经开始在大脑的细胞外斑块中积累。Aβ主要来自神经元和少突胶质细胞，通过I型跨膜淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）的蛋白水解加工释放到细胞外基质中。研究表明，Aβ的积累伴随着tau的磷酸化，可能通过Aβ诱导的突触修剪或神经元去分化机制实现。小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，反映了组织对Aβ的反应（保护性、损害性或两者兼有），而神经退行性病变则在随后发生，持续数年至数十年。AD患者脑脊液中Aβ42的浓度低于Aβ阴性的对照个体，并且与尸检或Aβ PET确定的斑块病理数量相关，表明脑脊液中Aβ42浓度降低可能是Aβ42以聚集、不可溶的状态滞留在脑组织中。Aβ42和Aβ40浓度的比值可以校正APP加工和Aβ清除的变异性，与Aβ PET的一致性几乎达到100%。脑脊液中总tau或磷酸化tau与Aβ42的比值也可能获得类似的诊断性能。       随着IP-MS（immunoprecipitation–mass spectrometry）方法的应用，可以在Aβ PET阳性个体中检测到群体水平的血浆Aβ42/40比值降低，AUC（area under the curve）接近0.9，已通过类似的质谱技术进行了独立验证，而且更便于常规临床应用的免疫检测方法也显示出了相似的诊断准确性。       但是，血浆Aβ42/40检测面临的关键问题：Aβ阳性组和阴性组之间的倍数变化差异很小（约10-15%），而脑脊液中的差异约为50%。这种微小差异是由于外周Aβ的产生，主要是脑外来源如血小板，掩盖了由脑内Aβ病理引起的血浆比值变化。因此需要仔细解读血浆Aβ42/40结果，并考虑其他生物标志物以提高诊断准确性。 Tau 轴突蛋白tau的高度磷酸化形式在细胞体和近端树突中聚集，形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）—AD的核心病理学标志之一。脑脊液T-tau、p-tau和Aβ42/40比值，被用作AD生物学定义的核心生物标志物。tau的磷酸化发生在多个氨基酸残基上，对脑脊液中不同形式的p-tau（如p-tau181、p-tau217和p-tau231）进行定量分析的实验方法得出的结果高度相关，并具有相似的诊断性能。鉴于AD中T-tau与p-tau的强相关性，人们质疑是否真的需要T-tau作为生物标志物。然而，在临床实践中，T-tau是查明认知功能障碍罕见原因的有用生物标志物；例如，克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob disease，CJD）由于剧烈和急性的神经元损伤而无tau磷酸化，导致T-tau显著升高而p-tau几乎没有升高。       目前已有多种灵敏的p-tau检测方法，用作AD的血液生物标志物。与Aβ PET结果高度对应的是p-tau217。此外，p-tau181、p-tau205和p-tau212也可以在血液中测量。目前尚未确定这些不同形式的p-tau与Aβ和/或tau病理的发生或严重程度的关联是否存在差异，或者这种差异反映的是检测方法的灵敏度而非生物学差异。尽管如此，多种血浆p-tau形式在AD的tau分期方面显示出应用前景。       基于生物体液的 p-tau 生物标志物无法检测出非AD型tau病变，如进行性核上性麻痹和某些形式的额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD），而且缺乏Aβ沉积的原发性tau病变也不会改变p-tau血液生物标志物的水平。有证据表明，p-tau水平的升高主要反映了神经元在接触Aβ时对tau蛋白的磷酸化和分泌作用增强。与此一致的是，死亡前血浆中p-tau217和p-tau181的浓度与尸检时观察到的Aβ斑块和神经原纤维缠结的严重程度相关。最新数据表明，神经元斑块内的坏死性神经突是产生和释放p-tau的主要来源，对可在脑脊液和血浆中检测到p-tau起重要作用。AD中Aβ病理与tau磷酸化之间的这种紧密联系是解读体液p-tau标志物的关键。       此外，基于生物体液的p-tau检测不应被视为神经原纤维缠结的直接标志物。当前检测方法所检测到的p-tau片段主要来自微管结合区域（microtubule-binding region，MTBR）上游的N端。这些分泌的tau片段可能是通过tau 、蛋白的活性蛋白水解切割产生的。相比之下，靠近或包含C端MTBR的tau片段则倾向于保留在神经元内，在那里它们可能被靶向进行溶酶体和蛋白酶体降解。然而，当这些降解途径变得不堪重负或受损时，这些包含MTBR的tau物质会促进神经原纤维缠结的形成。包含C端区域（其中包含MTBR和尾部）的tau片段被认为是神经原纤维缠结更直接的指标，包括脑脊液tau368以及其与T-tau的比值、脑脊液MTBR-tau243，都比可溶性p-tau标志物与tau PET的一致性更强。尽管MTBR-tau243可以在血液中测量，但与脑脊液中的MTBR-tau243浓度或神经纤维缠结病变并无关联。相反，一种改良形式的MTBR-tau243，一种被称为 eMTBR-tau243的半肽片段，其末端位于第256位残基（缬氨酸）处，并在第255位残基（天冬酰胺）处存在脱氨反应，已成为能够最准确反映脑脊液中MTBR-tau243与tau PET相关性的血液检测指标，该片段被推测是由神经纤维缠结的模糊包膜所产生。       在新生儿的脑脊液和血浆中，p-Tau 的含量会升高，反映了神经的可塑性和/或修剪过程，并且会受到生理状态（如睡眠剥夺）以及动物冬眠期间神经元活动下调等的影响而发生动态调节。磷酸化会降低tau蛋白与微管的结合力，从而导致微管的不稳定以及轴突的收缩，并且在突触和轴突修剪、神经元活动的调节、微管动态的调控以及神经元发育和可塑性过程中的细胞骨架重塑等方面具有明确的作用。在AD中，tau蛋白的过度磷酸化可能是由Aβ斑块和/或原纤维劫持这些机制所引起的，可能还与补体蛋白以及通过小胶质细胞和/或星形胶质细胞的激活共同作用有关，从而产生一种持续的修剪信号，驱动轴突回缩、神经纤维缠结形成和神经退行性病变，这一假说需要进一步研究验证。       在临床试验中，血浆p-tau被用于检测和监测抗Aβ抗体对tau病理生理学的影响。Lecanemab和donanemab均能将血浆p-tau浓度降低约30%。这远未达到完全正常化，可能反映了由Aβ触发但不依赖Aβ的tau病理生理学，即使在Aβ PET显示Aβ完全清除的情况下仍在继续。或者，治疗后可能仍有Aβ残留，逃过了Aβ PET检测，但仍能诱导tau磷酸化。随着早期Aβ靶向治疗数据的出现，以及对接受多年治疗患者的随访，p-tau在疾病过程中的动态变化预计将变得更加清晰。 神经退行性病变       脑脊液T-tau长期以来一直被用作神经退行性病变的生物标志物。然而，它并非神经退行性病变的通用生物标志物；其浓度在AD、急性脑损伤后和CJD中较高，但在原发性tau病中不高（如进行性核上性麻痹、皮质基底节变性或tau阳性的额颞叶痴呆）。血液中的T-tau检测反映了来自中枢神经系统和外周系统的tau的混合，限制了其在神经退行性疾病中的临床应用。然而，血液中脑源性tau（brain-derived tau, BD-tau）与脑脊液T-tau测量结果非常接近。因此，血浆BD-tau可以作为AD型神经退行性病变和急性脑损伤的血液生物标志物，有效地反映AD、CJD、中风和脑外伤中的神经元损伤。       NFL是一种在神经元损伤后以相似动力学释放到脑脊液和血液中的结构蛋白，是多种疾病中最广泛使用的通用神经退行性变标志物。NFL浓度在额颞叶痴呆、血管性痴呆和HIV相关痴呆中最高。在家族性AD中，突变携带者的NFL升高，在预期临床症状出现前大约十年，其血液NFL浓度突然增加，可能标志着神经退行性病变的开始。此外，增加幅度越大，临床疾病进展越快。在散发性AD中，血浆NFL浓度与Aβ和tau阳性以及纵向MRI检测的脑萎缩相关，但与家族性AD相比，在生物标志物定义的各组间显示出更大的重叠，可能反映了老年人中多种并发损伤导致神经退行性变。       NFL已被证明在多发性硬化和肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis , ALS）的临床试验中很有用。美国食品药品监督管理局批准tofersen用于治疗由SOD1突变引起的ALS，主要基于NFL的降低，强调了NFL作为神经退行性病变替代标志物日益被接受。在脊髓性肌萎缩症中，反义寡核苷酸治疗后几个月内，脑脊液和血浆NFL浓度即恢复正常。       在AD的抗Aβ抗体临床试验中，脑脊液NFL升高的减缓表明神经退行性病变减弱。Lecanemab治疗导致血浆NFL适度降低，脑脊液NFL浓度稳定。在donanemab的3期试验中，血浆NFL在第24周时相对于安慰剂组有所上升，但在第52周和76周时低于安慰剂组。对donanemab 2期数据的分析显示，血浆NFL的升高与脑容量减少相关，但无法区分是由donanemab治疗引起还是疾病进展引起的容量减少。同样，gantenerumab治疗与较低的脑脊液NfL相关。       NfL是一个相对易于解读的生物标志物，浓度升高提示神经退行性病变和神经轴突损伤，无论根本原因如何，而浓度降低则提示损伤过程的正常化。然而，NfL在中枢和周围神经中均有表达，血液检测无法区分两者。目前正在积极开发α-internexin的检测方法，这是一种中枢神经系统特异性的神经丝，有可能与血浆NfL和血浆peripherin（周围神经特异性神经丝）一起用作血液检测，以确定周围与中枢神经轴突变性的程度。 胶质细胞反应       在脑脊液中，已检测了许多与星形胶质细胞和/或小胶质细胞反应性相关的候选生物标志物，包括YKL-40（一种在星形胶质细胞和小胶质细胞中均有表达的糖蛋白）和sTREM2（一种小胶质细胞富集的蛋白）。这两种蛋白的脑脊液水平在大脑Aβ积累开始后不久即升高。在血液中，由于许多蛋白质在脑外高表达，使得血液检测较难反映脑部变化，因此胶质细胞生物标志物的开发具有挑战性。然而，GFAP在脑星形胶质细胞中高度表达，尽管在脑脊液中存在稳定性问题，但在血浆中测量时，与Aβ病理的关联性很强。目前已经发现了几种针对神经退行性疾病中星形胶质细胞和小胶质细胞反应以及神经炎症的新型候选血浆生物标志物（TREM1、FABP3和S100A12），但这些标志物在血液中的信号通常比脑脊液中弱。 α-Synuclein       神经元中的α-synuclein发生错误折叠，形成路易小体病变，是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）的典型特征。在多系统萎缩中，α-synuclein病理表现为神经胶质细胞内的包涵体形式。α-synuclein的错误折叠在这些疾病的发展中起主要作用，并可能导致突触或其他部位α-synuclein正常功能的丧失，从而引起神经退行性病变。       测量脑脊液和血浆中总α-synuclein的浓度很容易，研究表明，大脑中正在形成α-synuclein的患者，其脑脊液α-synuclein浓度略有降低。但由于有和没有路易体病变的患者之间脑脊液α-synuclein浓度存在重叠，该生物标志物缺乏足够的诊断特异性。α-synuclein寡聚体有以类似朊病毒的方式传播的可能性，因此使用种子扩增测定法（seed amplification assays，SAAs）在脑脊液中定性检测病理性α-synuclein种子，可以很好地区分突触核蛋白病和非突触核蛋白病，具有出色的诊断准确性。该方法可用于诊断帕金森病中的α-synuclein病理，并以临床相关的方式检测AD高危人群中的共病变。值得注意的是，AD和α-synuclein均呈阳性与随时间推移更快速的认知恶化相关。此外，也在尝试利用针对蛋白质聚集、寡聚化、截短或磷酸化形式的特定检测方法来开发基于生物体液的路易体病理学生物标志物，但迄今为止，缺乏一致且可重复的证据。 TDP-43       TDP-43是一种核蛋白，通过RNA调控参与基因表达。TDP-43的病理性错误定位和聚集是几种神经退行性疾病的标志，包括ALS和FTD，提示其在疾病发病机制中的核心作用。大约一半的FTD、几乎所有的ALS以及边缘系统为主年龄相关性TDP-43脑病（一种在老年期极为常见的类似AD的病症）都与TDP-43包涵体的形成相关。TDP-43常与AD共存，一个可靠的TDP-43病理生物标志物将有助于描绘其在AD发病和进展中的作用。由于正常的TDP-43分布广泛且在多种细胞类型中高表达，识别特异性生物标志物一直具有挑战性。目前尚无成熟的TDP-43包涵体影像学或基于生物体液的生物标志物。测量脑脊液和血液中总TDP-43浓度很容易，但大部分信号来自红细胞和血小板，与脑病理没有明确关联。一项基于SAA检测脑脊液中病理性TDP-43聚集体的方法，在诊断ALS和FTD方面取得了高灵敏度和特异性，但该结果需要重复。使用核酸连接免疫夹心测定法测量的血浆磷酸化TDP-43，在认知障碍个体中发现升高，并在生物标志物确认的AD个体中与海马萎缩和认知能力下降相关，也需要重复。       随着对TDP-43正常功能认识的提高，发现位于细胞质TDP-43包涵体形成下游的生物标志物。正常的TDP-43主要存在于细胞核中，调节RNA加工。病理性的、磷酸化的TDP-43在细胞质中聚集，降低其正常功能，进而使得某些TDP-43调控的转录本中隐性外显子得以保留，并可能通过mRNA稳定性的降低对基因表达产生其他下游影响。在TDP-43阳性的个体中已鉴定出含隐性外显子编码的肽段。其中研究最多的一种是来自HDGFL2-CE （hepatoma-derived growth factor-like protein 2）的隐性外显子编码肽段。在脑脊液中灵敏地测量该肽段似乎能准确识别TDP-43病理阳性的患者。       TDP-43生物标志物领域的另一项进展涉及测量血液细胞外囊泡裂解物中的总TDP-43，一项研究显示ALS和FTD患者血液细胞外囊泡裂解物中的TDP-43水平升高。但细胞外囊泡的分离方案并未特异性富集神经元来源的外泌体，超过80%的血浆细胞外囊泡来自血小板，而血小板含有多种与神经退行性变相关的蛋白质，包括TDP-43，因此必须谨慎解读结果。 突触标志物       多种突触标志物可在脑脊液中测量。最常测量的是突触后树突蛋白神经颗粒蛋白（neurogranin），它在AD中增加，其增加方式与tau标志物相关，可能代表了Aβ相关的突触功能障碍。神经颗粒蛋白是AD特异性的，在其他神经退行性疾病(如PD、FTD)中其浓度不变。蛋白质组学研究已在脑脊液中鉴定出更广泛的突触蛋白，其中大多数包括突触前蛋白α-synuclein、SNAP-25和14-3-3亚型（如YWHAG），在AD的脑脊液中以特异性方式增加。AD特异性的原因尚不完全清楚，但可能与AD病理诱导的神经元过度兴奋有关。相比之下，跨突触蛋白NPTX2的脑脊液浓度在AD以及几种非AD神经退行性疾病中均降低。脑脊液NPTX2浓度与认知表现和海马体积显示出强相关性，较低的水平对应于认知功能障碍和神经退行性病变。NPTX2由兴奋性神经元分泌，并与兴奋性突触突触后侧的AMPA型谷氨酸受体结合。尽管潜在机制尚不清楚，但在AD和其他疾病中观察到的减少很可能反映了突触丢失，因为较少的突触导致释放到脑脊液中的蛋白质减少。SNAP-25/NPTX2或YWHAG/NPTX2比值比单独使用其他生物标志物能解释更多认知能力下降的变异，可能是一个特别有用的突触丢失和功能障碍生物标志物。该比值结果在血浆中得到了部分重复，尽管关联性较弱。另一个有前景的突触生物标志物是脑脊液SV2A，是几乎所有突触中都表达的突触前蛋白，在一项初步研究中，AD痴呆患者的脑脊液SV2A浓度较低，并与SV2A PET强相关。       检测突触功能障碍的血液测试具有挑战性，因为许多标志物在脑外都有丰富的表达。然而β-synuclein比较有前景，在中枢神经系统突触中高度富集，并可以使用灵敏的靶向质谱方法在血液中测量。多项研究表明，在AD连续谱中，β-synuclein浓度较高，并且与认知能力下降、脑萎缩以及Aβ和tau病理相关，甚至在临床前AD中也是如此。纵向数据显示，β-synuclein在Aβ沉积之后、但在神经退行性病变和认知能力下降之前升高。 脑血管标志物       在急性脑血管损伤后，脑脊液和血液中的损伤标志物水平升高，包括T-tau、BD-tau、GFAP和NFL。这些标志物具有不同的动力学，T-tau、BD-tau和GFAP在中风后的数小时乃至数天内不断升高，而NFL则在数天至数周内增加，NFL会在脑血管损伤后可能持续升高数月。更慢性、隐袭的脑血管疾病（cerebrovascular disease，CVD），与进行性认知恶化可能更相关，但缺乏成熟的体液生物标志物。       一种由NfL和基质金属蛋白酶水平升高以及可溶性APP降低共同构成的脑脊液模式已经出现。但这种模式也见于正常压力脑积水中。目前缺乏更特异的生物标志物，尽管周细胞标志物sPDGFRβ在脑脊液中显示出有希望的结果，而血浆胎盘生长因子可能成为血管性认知障碍的有前景的生物标志物，但其临床应用尚未确立。       脑淀粉样血管病（Cerebral amyloid angiopathy，CAA），AD常见的脑血管并发症，本身也是一种独立的疾病，与脑脊液NFL浓度升高以及APP和Aβ肽段降低有关。有研究表明，低的血浆Aβ38、Aβ40和Aβ42水平也可能是CAA的一个特征，但这些研究规模小，且局限于该疾病的家族性形式。开发一个能准确反映CAA和/或慢性脑血管病理的基于血液的生物标志物组合将是一个重大进展。这样的组合还可以提供一种微创工具来评估患者发生淀粉样蛋白相关影像异常的风险，这是涉及Aβ靶向治疗的AD治疗中可能发生的脑血管并发症。 临床应用考量 合并症       某些因素可能会对血液中的生物标志物浓度产生影响，有时会导致其浓度升高或降低，但这些变化并不直接反映神经退行性脑部病变的情况。例如，急性和慢性肾脏疾病与血浆p-tau和NFL浓度升高相关，可能是因为肾脏清除机制受损；另外，肾脏疾病可能伴有周围神经病变，也可能导致血浆生物标志物水平升高；同时，慢性肾功能障碍也可能影响中枢病理，例如脑血管变化和神经炎症，促进神经退行性病变。研究还报告了体重指数（body mass index, BMI）与血液生物标志物之间的关联。其他因素如年龄、药物使用和代谢状况也可能影响标志物水平。尽管这些影响通常小于由脑Aβ和tau病理及神经退行性病变驱动的变化，但临床医生应全面评估患者因素，并在完整的临床背景下解读血浆生物标志物结果，特别是在慢性肾病、炎症、血管事件以及BMI异常高或低的情况下。通过整合临床和实验室数据、重复检测和多模式评估，临床医生可以减少假阳性和假阴性，并改进使用血液生物标志物诊断和监测神经退行性疾病的方法。 非AD病理       对于神经退行性疾病而言，p-Tau 及其他基于血液的生物标志物在非AD的背景下可能需要进一步的考量，因为存在一些与 Aβ 无关的病症，其生物体液中的p-Tau浓度也会发生改变。研究发现ALS中运动神经元变性对血浆p-tau181有强烈影响，但对脑脊液p-tau181无影响。这一结果已被证实，可能是由于周围神经tau（大tau蛋白，也存在于运动神经元中）的磷酸化，并且可能与肌肉纤维的退行性病变有关。ALS中的神经退行性病变影响p-tau181和p-tau231，对p-tau217的影响较小，说明p-tau217与AD密切相关。仅检测脑源性磷酸化tau可有效减轻这种混杂因素。总p-tau181和p-tau231 （包含脑源性和外周）似乎是ALS中运动神经元病变的发生和严重程度的极佳指标，可以补充脑脊液和血浆NfL的检测结果。在C型尼曼-匹克病中，血浆p-tau标志物也升高。在某些周围神经病（如夏科 - 马里 - 图思病）中，外周p-tau水平可能升高，其模式类似于在ALS中观察到的情况。但脑源性p-tau预计不会受到这种类型的周围神经变性的影响。 生物样本基质       除了血浆和脑脊液，正在探索替代性生物基质，以提高生物标志物的可及性和稳定性。干血斑为远程采集和运输提供了后勤优势，尽管检测灵敏度可能会降低。干血斑或指尖采血检测中使用的采集盘也存在蛋白质提取的挑战。体积控制，准确的说，进入采集盘的血浆体积会影响测量的蛋白质浓度，在大规模实施之前需要进行标准化。细胞外囊泡作为中枢神经系统来源蛋白质（包括tau）的载体也很热门，但目前面临的主要挑战是难以可靠地区分脑源性的和外周来源的细胞外囊泡。这种特异性的缺乏使其作为生物标志物的使用复杂化，限制了其临床适用性。其他生物体液如唾液和尿液也在探索中，但对于常规诊断用途而言，验证尚不充分；此外，离脑组织中的细胞外液相当远，可能比脑脊液和血液更不容易提供有关神经退行性脑部变化的可靠信息。为了促进对脑脊液和血液替代基质的研究，最近发布了标准化的样本处理方案。 生物标志物动力学       生物标志物的浓度会呈现出随时间变化的特征，这些变化既反映了疾病状态，也反映了生理上的差异性。p-tau及相关生物标志物的半衰期会影响其可检测性以及时间分辨率。例如，p-tau在循环系统中的半衰期通常相对较短（尽管在采集的血液样本中是稳定的），意味着血浆水平会因急性神经元损伤或血脑屏障损伤以及清除机制的变化而波动。慢性和急性的神经退行性过程的动力学也有所不同。在AD中，p-tau水平的升高反映了与Aβ病理和tau磷酸化相关的慢性、渐进性增加，且随着时间的推移波动较小。而急性损伤事件如中风或创伤性脑损伤会导致由于神经元迅速受损或血脑屏障损伤而引起的短暂的tau释放，随后会在数天至数周内被清除。认识这些动力学特征对于优化样本采集时间、准确解读结果以及监测治疗干预措施至关重要。纵向而非单次时间点的测量可能提供更全面的生物标志物动态和疾病状态的图谱。 分析前因素、质量控制和标准化       分析前变量，包括样本采集方法、处理、处理时间和储存条件，可能影响生物标志物的稳定性和测量一致性。通过精心设计和标准化的方案，这些影响可以得到有效管理，以确保结果可靠。由国际联盟和专业组织支持的全球标准化倡议，正在创建和推进统一的检测程序、开发认证参考物质和最佳实践指南。这些努力将提高不同实验室和临床环境之间生物标志物浓度的可比性，支持其在临床上的更广泛应用以及跨临床试验和研究的可比性。尽管有人对诊所实施体液生物标志物检测所需的分析前常规程序的能力表示担忧，但现有的血液采样方案，如同型半胱氨酸测量所用的方案，表明在常规实践中可以达到严格的分析前标准。对分析前方案不确定的临床医生，在采样用于AD和神经退行性病变的血浆生物标志物时，可以简单地遵循同型半胱氨酸方案，从而确保神经退行性疾病生物标志物的稳健程序，而无需任何额外成本、资源或专门培训。 比值和生物标志物组合       尽管生物标志物比值或组合有时可以提高诊断准确性并减少“灰区”结果，但依赖比值也可能带来相当大的挑战和潜在陷阱。最近获得FDA批准的Lumipulse G pTau217/Aβ42血浆比值检测，使用血浆p-tau217与Aβ42的比值来辅助AD诊断。尽管该检测在临床研究中表现出高准确性，但该方法依赖于对两个本身难以测量的分析物的精确测量，会放大任何检测过程中的变异性。像Entresto（sacubitril/valsartan）这样的药物，能抑制脑啡肽酶，可以人为地增加血浆Aβ42水平，导致与中枢病理无关的比值偏差。此外，样本的轻微处理不当或降解可能会对比值中的Aβ成分产生不成比例的影响，导致误导性结果并使临床解读复杂化。鉴于这些局限性，生物标志物比值引入的复杂性可能多于清晰性，尤其是在两个组分都需要严格的分析前和分析控制的情况下。尽管多种生物标志物组合仍然是一个有吸引力的方案，但在创建比值、指数或评分之前，单独解读每个生物标志物的浓度非常重要；过度依赖比值可能导致错误分类，在常规临床使用之前需要谨慎解读、严格的检测标准化和持续的验证。对于测量磷酸化与非磷酸化tau种类比值的基于质谱的检测方法，也需要类似的谨慎态度。 数据解读与伦理考量       鉴于生物变异性和潜在的混杂因素，解读生物标志物结果需要仔细结合临床评估、认知评估以及适当时结合神经影像学。虽然迎来了疾病诊断和治疗的新时代，但没有一种神经退行性疾病的体液生物标志物是完美灵敏或特异的；因此，临床医生必须预见到某些病例会产生假阳性或假阴性。在这种情况下，重复检测、纵向随访以及结合其他诊断方式的解读，对于完善诊断和指导管理至关重要。生物标志物也必须在临床环境中使用，在该环境中患病概率足够高，这些生物标志物才具有实际应用价值；强调了在临床实践中在要求进行和解读生物标志物结果之前进行临床表型分析的重要性。       目前，尽管研究表明许多当前的血液生物标志物甚至在临床前疾病阶段也能发挥作用，在临床研究和试验中很有用，但在临床实践中并不用于筛查认知完好的个体。因为神经退行性疾病如AD在一般人群中的患病率降低了检测前概率和阳性预测值，即使对于具有高灵敏度和特异性的检测方法也是如此。也没有证据表明对认知未受损个体的治疗可以预防AD痴呆或其他疾病，并且许多人即使生物标志物阳性可能在数年内不会出现症状。如果单克隆抗体疗法的AHEAD临床试验等研究支持AD的早期干预，这种生物标志物使用的方法可能会改变。在认知未受损个体中使用生物标志物也引发了对潜在心理影响、治疗决策后果、保险范围和隐私问题的考虑。研究表明，透明的沟通、咨询和共同决策对于确保在研究和临床实践中负责任且以患者为中心地实施生物标志物检测至关重要。未来，AD和其他疾病的生物标志物检测可能会类似于前列腺癌的PSA检测，针对特定年龄或风险组，并将连续检测与其他诊断方法相结合，以指导随时间的临床决策，而不是单独提供确定性诊断。 结论       用于神经退行性疾病诊断的基于生物体液的生物标志物领域的迅速发展，反映了超灵敏检测技术的巨大进步，以及针对AD和其他少数神经退行性疾病的疾病修饰疗法的出现。现代诊断框架强调生物学精确性、早期检测和对治疗引起的变化的动态适应性。对于检测AD病理核心特征的传统生物标志物，已经有了临床可及的脑脊液和血液生物标志物。多项研究表明，最有前景的AD生物标志物是血浆p-tau217，反映疾病的Aβ和tau病理，提供了预测神经退行性病变和神经原纤维缠结病理的神经元对Aβ反应的信息。NFL可以有效反映神经退行性病变，且血液中的效果与脑脊液相当。用于初级诊疗机构中对患者进行分类，以及在专科诊所中确认AD和神经退行性病变（以进行鉴别诊断、治疗决策和监测）所需的精确性能指标正在逐步确定中，同时正在致力于改进相关测量方法，例如开发针对脑源性p-tau217和中枢神经系统特异性神经丝（如α-internexin）的检测方法，使这些检测方法更具有对大脑神经退行性变化的特异性。然而，综合考虑所有已公布的数据，目前现有的高效率检测方法已准备好在临床实践中谨慎应用，可作为评估因认知问题而寻求医疗帮助的患者的辅助工具。这正在全球范围内通过多种努力得以实现，尽管神经退行性疾病中的生物标志物检测被一些人认为过于不切实际、不确定性太大且可操作性有限，但这些检测可以减少痴呆症病因的不确定性，我们需要相互学习何时以及如何在临床上使用这些检测。仅诊断AD是不够的；对疾病进行分期很重要，这样就能找到那些对抗Aβ药物有显著临床疗效反应可能性最大的患者。目前这只能使用tau PET来实现，但有前景的基于生物体液的生物标志物分期结果最近已经发表。如果能够重复并实现标准化，就可以在临床上得到应用，并为治疗决策提供支持。神经突触标志物或许能够识别出在未来几年内病情会有所好转或恶化的人群，还可用于筛选出病情最为紧急、亟需治疗的人群。此外，针对影响大脑功能的其他神经退行性过程的新兴生物标志物预计将在不久的将来投入使用。TDP-43和α-synuclein病理的定性检测现已获得非常令人兴奋的初步结果，脑血管疾病的生物标志物也即将问世，尽管神经血管特异性的生物标志物仍是一个有待填补的空白。在最接近大规模临床实施的最新的神经退行性疾病生物标志物中，α-synuclein病理的SAA方法显示出很大的前景，就像通过使用SAA诊断朊病毒病已经实现的那样。需要大胆合作，创造下一代生物标志物组合，涵盖神经退行性病变的所有临床相关方面，以实现分子指导的诊断和针对疾病过程的治疗与评估，而我们已经在路上了。 AD及其他神经退行性痴呆中的体液生物标志物-SIMOA平台 若想了解更多信息如科研、临床、药物、试剂、检测服务等，可联系18657118655 点击链接Nature Medicine｜血浆p-tau217预测症状性阿尔茨海默病的发病时间试剂盒上新｜Mammalian GFAP (人、小鼠、大鼠) -从啮齿动物模型到人类伴先兆偏头痛患者血清TNF-α水平升高万人社区队列｜血浆GFAP与抑郁症状相关Nature Medicine｜亨廷顿临床2期研究｜NfL用于检测神经毒性评估用药安全性生物标志物课堂回放｜Tau蛋白及不同磷酸化Tau在阿尔茨海默病病理诊断的研究进展Nature Medicine｜多病共存的通用和特异性血液标志物Alzheimer’s & Dementia｜乳酸输注降低血浆AD标志物水平并可改善整体认知血管疾病队列｜颈动脉狭窄与认知障碍、血浆p-tau217相关Nature｜万人社区队列｜社区中阿尔茨海默病的发病率社区和临床队列｜血浆NfL和GFAP可预测血管性认知障碍及相关脑部变化大型TBI队列｜新的基于临床、影像和血液标志物的评估创伤性脑损伤严重程度的方法大型社区队列｜外周风险因素对血液痴呆标志物水平的影响肾功能对血液阿尔茨海默病生物标志物水平的影响方法学开发｜检测AD患者脑组织和血清中可溶性α-syn、Aβ和tau聚集体Nature Medicine｜社区队列｜基线血液标志物可预测10年后全因痴呆和AD痴呆血浆GFAP与阿尔茨海默病tau病变以及认知衰退独立相关早期血清NfL和GFAP可指导多发性硬化个性化用药血清NfL辅助探索多发性硬化一线DMT的安全停药血浆pTau217准确检测AD及非AD神退疾病中的AD病理NfL加速肌萎缩侧索硬化症药物获批加强神经药物临床前研究：利用Simoa技术对小鼠模型的NfL进行超灵敏分析标志物｜IFN-α：超高灵敏度，多种亚型试剂盒上新｜YKL40标志物推荐｜IL-17A的超灵敏和高精确的检测方法标志物推荐｜BD-tau: 评估阿尔茨海默病治疗效果标志物推荐｜NfL和GFAP-免疫检查点抑制剂治疗的神经免疫相关不良反应标志物推荐｜pTau205-阿尔茨海默病Tau病理标志物推荐｜α-突触核蛋白（α-Synuclein）神经四重N4PE (Aβ40, Aβ42, GFAP, NFL)试剂推荐神经二重N2PB (GFAP, NFL)试剂推荐神经二重N2PA (Aβ40, Aβ42)试剂推荐新品推荐| IL-17A PLUS试剂盒上市新品推荐| IFN-α Multi-Subtype试剂盒上市细胞因子四重C4PB（IL-4, IL-5, IL-13, IL-17A）试剂推荐细胞因子四重C4PC（IL-2, IL-6, IL-8, IFNγ）试剂推荐细胞因子四重C4PA（IL-1β, IL-6, IL-10, TNFα）试剂推荐神经四重N4PD（BD-tau, NFL, GFAP, UCH-L1）试剂推荐新品推荐| BD-tau试剂盒新品上市 关于晶佰 杭州晶佰生物技术有限公司，位于杭州市余杭区生命科学产业园。公司致力于生物大分子方面的检测服务、流程培训及方法开发。目前与国内外多家科研团队保持紧密的合作关系，并为全国医院、高校、药物研发机构提供基于Simoa技术的超高灵敏蛋白定量如外周血神经蛋白标志物检测（如血浆pTau、NFL、Aβ、GFAP等），以及基于表面等离子共振技术的分子互作分析和数字PCR等服务。从18年至今，已服务客户发表论文80+。 关于纽蓝 杭州纽蓝科技有限公司一直秉持着“服务科学，促进健康”的理念，搭建了从标志物发现、标志物生产工艺、标志物在疾病和药物领域应用的服务体系。 公司积极合作引进国外先进技术平台的同时,积极布局产品研发和应用能、服务能力的建设. 利用先进的蛋白组学、标志物超灵敏定量、蛋白纯化工艺等等技术, 服务于人群研究、疾病研究、临床转化、药物开发等广大客户. 公司有自建1500平科研实验室, 自成立以来协助临床研究和制药行业客户完成超过6万例样本的测试分析.公司现坐落在杭州良渚生命科技小镇，拥有研发与服务为一体的实验室，且配备80%以上为国内外院校研究生及以上学历的科研团队。可为科研、临床与药企客户提供样本测试、方法开发和技术培训等工作。 公司现坐落在杭州良渚生命科技小镇，拥有研发与服务为一体的实验室，且配备80%以上为国内外院校研究生及以上学历的科研团队。可为科研、临床与药企客户提供样本测试、方法开发和技术培训等工作。  如欲了解更多相关信息，请联系  杭州纽蓝科技有限公司总部  地址：浙江省杭州市余杭区良渚街道金昌路2073号2-3号楼5层  联系方式：+86-0571-86800217                   +86-13067839969  网址：www.nl17.com  杭州晶佰生物技术有限公司  地址：浙江省杭州市余杭区良渚街道金昌路2073号2-3号楼6层  联系方式：+86-18658861645  网址：www.igeneseq.com