又看到了阿司匹林的身影~

2024-07-17

*仅供医学专业人士阅读参考胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。我国的胃癌负担非常重，胃癌的发生率和死亡率均排在所有恶性肿瘤的第三位。转移是癌症导致患者死亡的最主要原因，对于胃癌而言，最主要的转移方式是淋巴结转移。然而，胃癌细胞究竟是如何搭建转移淋巴管道的，目前仍知之甚少。近日，由南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）杨力领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Communications上发表一项重要研究成果[1]，揭开了胃癌通过淋巴结转移的秘密。他们发现，瘦素对促进脂质吸收的脂蛋白脂酶（LPL）有保护作用，会提升脂蛋白脂酶的水平，促进胃癌细胞对脂质的吸收，进而增加了前列腺素E2（PGE2）的生成，促进肿瘤内淋巴管的生成，最终让胃癌细胞有了远处转移的通道。这一新机制的发现，对于胃癌转移的防治有重要意义，也间接佐证了阿司匹林和其他非甾体类抗炎药的潜在抗癌作用。▲ 论文首页截图众所周知，癌细胞在转移之前，往往会经历脂质代谢重编程，为远处转移做准备。之前还有在其他癌种中的研究表明，脂质代谢重编程后产生的PGE2可以促进瘤内淋巴管的生成，进而促进癌症的淋巴结转移。鉴于肥胖这种代谢异常疾病与胃癌的淋巴结转移有关，这意味着脂质代谢异常在胃癌的淋巴结转移中可能也有重要作用。杨力团队这次首次探索了膳食脂质，以及帮助胃癌细胞摄取膳食脂质的脂蛋白脂酶，与胃癌淋巴结转移之间的关系。在破解背后机制之前，研究人员先分析了胃癌组织中的脂质和脂蛋白脂酶水平。在与不存在淋巴结转移（N0）的胃癌组织相比，淋巴结转移阳性（N+）的胃癌组织中脂质和脂蛋白脂酶水平更高，淋巴管密度也增加；而且脂质、脂蛋白脂酶和淋巴管密度三者之间正相关。此外，生存分析显示，脂蛋白脂酶的表达水平高与不良的总生存（OS，HR=1.47，P=0.020）和无复发生存（RFS，HR=2.05，P=0.036）之间存在显著关联。▲ 脂蛋白脂酶（LPL）与预后之间的关系随后，研究人员在胃癌小鼠模型上测试了高脂饮食对淋巴结转移的影响，发现高脂饮食不仅可以促进胃癌细胞脂蛋白脂酶的表达，还会促进胃癌的淋巴结转移。他们还通过调节脂蛋白脂酶的表达水平，证实脂蛋白脂酶确实负责调控胃癌细胞对脂质的吸收。在将人淋巴管内皮细胞与人胃癌细胞系共培养的实验中，他们还证实，脂蛋白脂酶通过介导胃癌细胞对脂质的吸收，促进瘤内淋巴管的形成，以及胃癌细胞往淋巴结转移。▲ 脂蛋白脂酶（LPL）促进淋巴结转移以上研究数据说明，膳食脂肪确实会促进胃癌的淋巴结转移，而且这一过程受到癌细胞表达的脂蛋白脂酶调控。在研究的最后，杨力团队系统探索了胃癌淋巴结转移的分子机制。他们发现，瘦素会促进胃癌细胞表达脂蛋白脂酶。具体来说，瘦素通过抑制脂蛋白脂酶切割蛋白的活性，提升了胃癌细胞脂蛋白脂酶的水平；随后脂蛋白脂酶会促进胃癌细胞对脂质的吸收，导致花生四烯酸（AA）水平升高，重塑胃癌细胞的脂质代谢；接下来，花生四烯酸的代谢产物前列腺素E2（PGE2），会促进肿瘤血管内皮生长因子C的表达，而肿瘤相关淋巴管的生成恰好主要由血管内皮生长因子C驱动的。好消息是，杨力团队还发现，可以抑制前列腺素生成的非甾体类抗炎药塞来昔布，可以阻断脂蛋白脂酶调控的淋巴管生成作用。这一发现一方面证实了上述机制的真实性，另一方面也间接佐证了非甾体类抗炎药（阿司匹林等）确实有潜在的抗癌效果。▲ 机制示意图总的来说，杨力团队的这项研究成果揭示了胃癌淋巴结转移的机制，证明胃癌细胞表达的脂蛋白脂酶会促进胃癌细胞对膳食脂质的吸收，进而促进胃癌的淋巴结转移。更重要的是，他们还证实非甾体类抗炎药（塞来昔布等）对胃癌有潜在的治疗价值。期待这项研究成果能早日转化到临床，已改善我国胃癌患者的预后。参考文献：[1].Xiao J, Cao S, Wang J, et al. Leptin-mediated suppression of lipoprotein lipase cleavage enhances lipid uptake and facilitates lymph node metastasis in gastric cancer. Cancer Commun (Lond). Published online July 3, 2024. doi:10.1002/cac2.12583本文作者丨BioTalker