*仅供医学专业人士阅读参考胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。我国的胃癌负担非常重,胃癌的发生率和死亡率均排在所有恶性肿瘤的第三位。转移是癌症导致患者死亡的最主要原因,对于胃癌而言,最主要的转移方式是淋巴结转移。然而,胃癌细胞究竟是如何搭建转移淋巴管道的,目前仍知之甚少。近日,由南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)杨力领衔的研究团队,在著名期刊Cancer Communications上发表一项重要研究成果[1],揭开了胃癌通过淋巴结转移的秘密。他们发现,瘦素对促进脂质吸收的脂蛋白脂酶(LPL)有保护作用,会提升脂蛋白脂酶的水平,促进胃癌细胞对脂质的吸收,进而增加了前列腺素E2(PGE2)的生成,促进肿瘤内淋巴管的生成,最终让胃癌细胞有了远处转移的通道。这一新机制的发现,对于胃癌转移的防治有重要意义,也间接佐证了阿司匹林和其他非甾体类抗炎药的潜在抗癌作用。▲ 论文首页截图众所周知,癌细胞在转移之前,往往会经历脂质代谢重编程,为远处转移做准备。之前还有在其他癌种中的研究表明,脂质代谢重编程后产生的PGE2可以促进瘤内淋巴管的生成,进而促进癌症的淋巴结转移。鉴于肥胖这种代谢异常疾病与胃癌的淋巴结转移有关,这意味着脂质代谢异常在胃癌的淋巴结转移中可能也有重要作用。杨力团队这次首次探索了膳食脂质,以及帮助胃癌细胞摄取膳食脂质的脂蛋白脂酶,与胃癌淋巴结转移之间的关系。在破解背后机制之前,研究人员先分析了胃癌组织中的脂质和脂蛋白脂酶水平。在与不存在淋巴结转移(N0)的胃癌组织相比,淋巴结转移阳性(N+)的胃癌组织中脂质和脂蛋白脂酶水平更高,淋巴管密度也增加;而且脂质、脂蛋白脂酶和淋巴管密度三者之间正相关。此外,生存分析显示,脂蛋白脂酶的表达水平高与不良的总生存(OS,HR=1.47,P=0.020)和无复发生存(RFS,HR=2.05,P=0.036)之间存在显著关联。▲ 脂蛋白脂酶(LPL)与预后之间的关系随后,研究人员在胃癌小鼠模型上测试了高脂饮食对淋巴结转移的影响,发现高脂饮食不仅可以促进胃癌细胞脂蛋白脂酶的表达,还会促进胃癌的淋巴结转移。他们还通过调节脂蛋白脂酶的表达水平,证实脂蛋白脂酶确实负责调控胃癌细胞对脂质的吸收。在将人淋巴管内皮细胞与人胃癌细胞系共培养的实验中,他们还证实,脂蛋白脂酶通过介导胃癌细胞对脂质的吸收,促进瘤内淋巴管的形成,以及胃癌细胞往淋巴结转移。▲ 脂蛋白脂酶(LPL)促进淋巴结转移以上研究数据说明,膳食脂肪确实会促进胃癌的淋巴结转移,而且这一过程受到癌细胞表达的脂蛋白脂酶调控。在研究的最后,杨力团队系统探索了胃癌淋巴结转移的分子机制。他们发现,瘦素会促进胃癌细胞表达脂蛋白脂酶。具体来说,瘦素通过抑制脂蛋白脂酶切割蛋白的活性,提升了胃癌细胞脂蛋白脂酶的水平;随后脂蛋白脂酶会促进胃癌细胞对脂质的吸收,导致花生四烯酸(AA)水平升高,重塑胃癌细胞的脂质代谢;接下来,花生四烯酸的代谢产物前列腺素E2(PGE2),会促进肿瘤血管内皮生长因子C的表达,而肿瘤相关淋巴管的生成恰好主要由血管内皮生长因子C驱动的。好消息是,杨力团队还发现,可以抑制前列腺素生成的非甾体类抗炎药塞来昔布,可以阻断脂蛋白脂酶调控的淋巴管生成作用。这一发现一方面证实了上述机制的真实性,另一方面也间接佐证了非甾体类抗炎药(阿司匹林等)确实有潜在的抗癌效果。▲ 机制示意图总的来说,杨力团队的这项研究成果揭示了胃癌淋巴结转移的机制,证明胃癌细胞表达的脂蛋白脂酶会促进胃癌细胞对膳食脂质的吸收,进而促进胃癌的淋巴结转移。更重要的是,他们还证实非甾体类抗炎药(塞来昔布等)对胃癌有潜在的治疗价值。期待这项研究成果能早日转化到临床,已改善我国胃癌患者的预后。参考文献:[1].Xiao J, Cao S, Wang J, et al. Leptin-mediated suppression of lipoprotein lipase cleavage enhances lipid uptake and facilitates lymph node metastasis in gastric cancer. Cancer Commun (Lond). Published online July 3, 2024. doi:10.1002/cac2.12583本文作者丨BioTalker