Celecoxib

西安交通大学药学院郭增军教授团队于2026年3月31日在线发表于《Organic Letters》。 研究背景： 在药物发现的漫长历史中，天然产物始终是不可替代的灵感源泉。尤其是来源于真菌的次级代谢产物，以其令人叹为观止的结构多样性和卓越的生物活性，持续推动着新药研发的边界。其中，Penicillium citrinum（桔青霉）作为一种广泛分布于陆地与海洋生态系统的丝状真菌，已被证实是多种结构新颖、活性显著的天然产物的生产者，其代谢产物涵盖了聚酮、生物碱、甾体等多种类型。特别是以citrinin（桔霉素）为生物合成前体的一系列聚酮化合物，如具有独特骨架的penicilins、citrifelins以及多样的桔霉素二聚体、三聚体，构成了该菌株化学多样性的重要部分。然而，尽管桔霉素衍生物层出不穷，具有螺环结构的聚酮化合物在该菌种中却极为罕见。 与此同时，在药物化学领域，螺环骨架因其能够赋予分子独特的空间构型、增加sp³碳的比例、改善药代动力学性质以及与生物靶点产生特异性相互作用的能力，正逐渐成为设计新型药物分子的“宠儿”。含有螺环结构的化合物在抗炎、抗肿瘤、抗菌等多个治疗领域展现出巨大潜力。因此，从自然界中寻找并解析具有全新螺环骨架的天然产物，不仅是对天然产物化学库的丰富，更是为药物化学家提供了极具价值的先导化合物。 基于此，西安交通大学药学院郭增军教授团队将目光投向了从Pachysandra terminalis（顶花板凳果）中分离得到的一株内生真菌Penicillium citrinum Y12，期望从中发现结构新颖且具有显著生物活性的天然产物。研究结果：一、 Spiropenicitrinol A的发现与结构确证 通过系统的分离纯化流程，研究团队成功从P. citrinum Y12的发酵产物中获得了目标化合物，并将其命名为 Spiropenicitrinol A (1)。该化合物为无色针状晶体。其分子式通过高分辨质谱（HRESIMS）和核磁共振（NMR）数据被精准确定为 C₂₄H₃₀O₈，这一分子式暗示其结构中包含10个不饱和度，预示着其复杂的环系结构。 红外光谱（IR）揭示了结构中存在羟基（3441 cm⁻¹）、羰基（1719, 1639 cm⁻¹）以及芳环（1514, 1431 cm⁻¹）的特征吸收。进一步的核磁共振（NMR）数据分析（包括¹H NMR、¹³C NMR、HSQC、¹H-¹H COSY和HMBC）为构建该分子的平面结构提供了关键证据。 研究人员通过¹H-¹H COSY谱确定了两个关键的自旋耦合系统：一个是由H₃-8/H-2/H-3/H₃-9构成的片段，另一个是由H₃-19/H-18/H-17/H₃-20构成的片段。HMBC（异核多键相关）谱则成为连接这些片段、构建核心骨架的决定性工具。 关键的HMBC相关信号（如H-2与C-7a、H-3与C-3a、H₃-10与C-4, C-3a, C-5）清晰地勾勒出一个2,3,4-三甲基-2,3-二氢苯并呋喃环系统（A环和B环）。这是一个存在于多种桔霉素二聚体中的特征片段，为化合物1的生物合成来源提供了线索。另一组关键的HMBC信号（如H₃-21与C-14, C-13, C-15, C-16, C-12）则揭示了结构中存在一个2-甲基环戊-2-烯-1-酮核心（D环）。 然而，最令人称奇的是，HMBC谱中观察到的H₃-11与C-6, C-5, C-7, C-12的相关信号，以及碳原子的化学位移值（C-11 δc 34.7, C-12 δc 96.6），暗示着C-12和C-5之间通过一个氧原子连接，从而形成了一个全新的吡喃环（C环）。至此，一个前所未有的5/5/6/5四环螺环骨架得以确立，其核心是一个独特的3H-螺[苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-2,1'-环戊烷]母核。这是Spiropenicitrinol A最显著的结构特征，也是该研究的核心发现之一，极大地拓展了已知天然产物的结构多样性。二、 立体化学的精准锚定 对于拥有多达六个手性中心的复杂分子而言，确定其绝对构型是结构解析中最具挑战性的一环。研究团队巧妙地结合了多种方法，层层递进，最终精准锚定了Spiropenicitrinol A的立体化学。 首先，通过NOESY谱（核欧弗豪塞效应谱）中H-2/H-3-9和H₃-8/H₃-9的相关信号，以及H-2与H-3之间的耦合常数（J = 4.7 Hz），推断出H-2和H-3处于反式构型，这与生物合成前体桔霉素的构型一致，因此确定了C-2和C-3的相对构型为2R,3S。 然而，对于螺碳原子C-12、季碳原子C-16以及侧链上的C-17和C-18这四个手性中心的构型，仅凭NOESY数据难以确定。为此，研究人员首先根据生物合成逻辑，推断侧链（3-羟基丁烷-2-基单元）来源于桔霉素中吡喃环的开环，其立体化学得以保留，因此确立了C-17和C-18的相对构型为17S,18R。 接着，为了确定C-12和C-16的相对构型，研究团队采用了量子化学计算¹³C NMR的方法。他们构建了四个可能的立体异构体（1a, 1b, 1c, 1d），并使用GIAO方法在mPW1PW91/6-31G(d)水平下计算其¹³C NMR化学位移。通过与实验值进行比对和统计分析，异构体1a以压倒性的优势脱颖而出，其DP4+概率高达99.98%，且线性相关系数（R²）最优（0.9990），均方根误差（RMSE）最小（1.95）。这一计算结果强有力地支持了C-12和C-16的相对构型为12R,16S。 最后，为了获得确凿无疑的证据，研究团队成功培养了Spiropenicitrinol A的单晶，并进行了单晶X射线衍射分析。使用Ga Kα辐射获得的晶体结构不仅完美地印证了之前通过NMR和计算所确定的全部相对构型，而且其Flack参数为0.05(7)，从而最终确定了该化合物的绝对构型为2R, 3S, 12R, 16S, 17S, 18R。这一系列从解析到验证的过程，堪称复杂天然产物结构鉴定的典范。三、 生物合成途径的推演：桔霉素的转化 基于Spiropenicitrinol A的结构特征，尤其是其与桔霉素在结构片段上的关联性，研究团队提出了一个合情合理的生物合成假说。该途径以桔霉素为起点，经过一系列精巧的酶促反应，最终构建出这个复杂的螺环骨架。 简而言之，该假说描绘了这样一个过程：桔霉素前体通过脱羧、氧化、水解等反应，生成关键中间体Ia和Ib。这两个中间体通过亲核反应连接，形成一个相对稳定的碳正离子中间体II。随后，经过氧化、水解和甲基化得到中间体III。紧接着，III发生分子内亲核反应生成IV。最关键的一步是，中间体IV经历一个酰基重排（acyloin rearrangement），构建出含有环戊烯酮片段的中间体V。最后，通过水解和脱水，最终完成了Spiropenicitrinol A（1）的合成。这条推演出的生物合成路径，不仅合理地解释了化合物1的起源，更深刻地揭示了真菌次级代谢过程中惊人的化学创造力，特别是通过碳正离子稳定化和酰基重排等策略构建复杂螺环骨架的精妙之处。四、 卓越的抗炎活性：超越阳性药物的潜力 在完成了结构解析之后，研究团队对Spiropenicitrinol A的生物活性进行了评估，重点关注其抗炎效果。研究采用了经典的脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型，该模型能有效模拟炎症反应中关键介质的释放过程。 首先，化合物1在高达40 μM的浓度下，细胞存活率仍为93.17%，显示出极低的细胞毒性，这为其作为药物先导化合物的开发奠定了安全基础。随后，研究检测了化合物1对炎症反应中核心介质一氧化氮（NO） 释放的抑制作用。NO是炎症反应的关键信号分子，其过量产生与多种炎症性疾病密切相关。实验结果显示，化合物1能够浓度依赖性地显著抑制NO的释放，其半数抑制浓度（IC₅₀）为 8.51 ± 0.48 μM。值得注意的是，这一活性优于实验中使用的阳性对照药物塞来昔布（Celecoxib，IC₅₀ = 16.73 ± 0.89 μM），表明Spiropenicitrinol A具有更高效的NO抑制能力。 研究并未止步于此，而是进一步探究了化合物1对关键促炎细胞因子的影响。通过酶联免疫吸附测定（ELISA），研究人员发现Spiropenicitrinol A同样能够浓度依赖性地显著抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β） 的产生。其IC₅₀值分别为 12.14 ± 0.65 μM（TNF-α）、7.35 ± 0.34 μM（IL-6）和 5.76 ± 0.29 μM（IL-1β）。这些数据清晰地表明，Spiropenicitrinol A能够从多个层面、通过抑制多种关键的炎症介质，全面而有效地调节炎症反应。结论与展望 综上所述，西安交通大学郭增军教授团队于2026年3月27日在《Organic Letters》上发表的这项研究，成功地从植物内生真菌Penicillium citrinum Y12中分离并鉴定了一个结构前所未有的螺环聚酮化合物Spiropenicitrinol A。该化合物以其独特的5/5/6/5四环螺环骨架和罕见的3H-螺[苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-2,1'-环戊烷]核心，极大地丰富了天然产物的结构谱系。通过现代波谱学、量子化学计算以及单晶X射线衍射技术的综合运用，其复杂的绝对构型（2R,3S,12R,16S,17S,18R） 得以精确确立。研究提出的生物合成途径，为我们理解真菌如何利用简单的聚酮前体构建高度复杂的螺环骨架提供了深刻洞见。更为重要的是，Spiropenicitrinol A展现出卓越的抗炎活性，不仅能高效抑制LPS诱导的NO释放（活性优于临床药物塞来昔布），还能显著下调TNF-α、IL-6和IL-1β等关键促炎细胞因子的水平，且无明显细胞毒性。 这项工作不仅彰显了从特殊生境微生物中挖掘新型天然产物的巨大潜力，也为抗炎药物的研发提供了一个极具前景的全新分子骨架。Spiropenicitrinol A简洁而高效的抗炎机制，加之其独特的空间构型，使其成为一个理想的先导化合物，有望通过结构优化和深入的机制研究，最终发展成为治疗慢性炎症性疾病的创新药物。未来，围绕其作用靶点、构效关系以及体内药效学的研究，无疑将成为该领域令人期待的新方向。 原文链接：  请点击左下角阅读原文

本期内容聚焦于2026年3月24日至3月31日的肝癌研究动态，精心筛选并汇总了多项具有代表性的前沿研究进展。为了方便读者更好地把握研究方向，我们将这些文献进行分类整理，力求呈现一个系统、全面的研究概览。  本文汇总了肝癌领域的最新高影响力研究，涵盖药物开发、治疗策略、诊断技术及基础机制。 发表在《Cancer Cell》的研究深入解析了肝细胞癌早期恶性转化的分子机制，发现拷贝数变异而非单核苷酸变异是驱动肿瘤进展的关键因素，同时揭示两种不同的免疫逃逸路径，为早期诊断和免疫干预提供新思路。 《Cancer Discovery》发表的文章利用超过90万人的多模态临床数据，开发出基于机器学习的肝癌风险预测模型，显著优于现有评分系统，具备良好的可解释性和广泛适用性，有助于实现肝癌的早期发现和精准预防。 《Sci Bull (Beijing)》报道了一种锌纳米药物，创新性地提升了肝细胞癌经动脉化疗免疫栓塞的治疗效果。该纳米药物不仅增强了肿瘤对化疗和免疫治疗的敏感性，还激活了肿瘤微环境中的免疫反应，展现出肝癌多模态联合治疗的新潜力。 发表于《J Immunother Cancer》的研究表明，肝脏定向输送IL-10基因显著增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，逆转肝脏免疫抑制微环境，形成持久免疫记忆，开辟了肝癌精准免疫治疗的新路径。 《Cell Metabolism》综述了促发代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的多条肝脏炎症通路，强调肝脏脂质毒性、肠道菌群失衡和全身炎症的协同作用，指出新型多效代谢抗炎药物将在MASH及相关肝癌治疗中发挥重要作用。 整体研究为肝癌的个性化治疗和精准管理提供了重要理论基础和临床指导。 药物类： 1.Acta Pharm Sin B（IF：14.6）：靶向PLAGL2 DNA结合结构域的小分子抑制肝细胞癌细胞外基质形成并增强仑伐替尼敏感性； 2.Cancer Lett（IF：10.1）：增强BSEP介导的胆汁酸外排可逆转肝细胞癌对一线酪氨酸激酶抑制剂的耐药性； 3.Cell Commun Signal（IF：8.9）：塞来昔布通过YBX1穿梭抑制COX-2并诱导YAP依赖性线粒体凋亡以抑制肝细胞癌； 治疗类 1.Sci Bull (Beijing)（IF：21.1）：锌纳米药物增强肝细胞癌经动脉化疗免疫栓塞治疗； 2.Clin Mol Hepatol（IF：16.9）：经动脉化疗栓塞对肝细胞癌患者免疫检查点抑制剂治疗反应的影响； 3.Adv Sci (Weinh)（IF：14.1）：智能组装近微米射频响应剂连接经动脉栓塞与免疫热增敏治疗； 4.J Nanobiotechnology（IF：12.6）：低毒性环状单链DNA平台实现肝细胞癌安全且高效的IL-12免疫治疗； 5.J Immunother Cancer（IF：10.6）：肝靶向AAV-IL-10治疗增强CD8+T细胞介导的肝细胞癌免疫反应； 6.J Immunother Cancer（IF：10.6）：靶向抑制Nrf2增强肝细胞癌抗肿瘤免疫并提升免疫治疗疗效； 7.Cancer Lett（IF：10.1）：靶向MSR1+肿瘤相关巨噬细胞通过抑制NF-κB通路激活增强肝细胞癌抗PD-L1治疗效果； 8.Cancer Lett（IF：10.1）：靶向MSR1+肿瘤相关巨噬细胞通过抑制NF-κB通路激活增强肝细胞癌抗PD-L1治疗效果； 9.BMC Med（IF：8.3）：靶向STE20型激酶MST3改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎且不影响小鼠肝细胞癌进展； 10.Food Res Int（IF：8.0）：Lactobacillus kefiranofaciens ZW18后生元缓解肝细胞癌的治疗潜力； 手术类： 1.Radiology（IF：15.2）：肝脏经皮热消融的安全标准：15年不良事件Meta分析 诊断类： 1.Cancer Discov（IF：33.3）：机器学习利用常规临床数据预测肝细胞癌风险：一项大规模基于人群的多中心研究； 2.Gut（IF：25.8）：肝病进展各阶段的肠道微生物组及功能特征：一项多队列整合研究； 其他类： 1.Cancer Cell（IF：44.5）: 肝细胞癌早期恶性转化的分子机制解析； 2.Cell Metab（IF：30.9）: 多条通路驱动MASH相关肝脏炎症； 3.Cancer Res（IF：16.6）: tRNA衍生片段tRF-E通过促进铁死亡抑制肝细胞癌进展； 4.Cancer Res（IF：16.6）: SLCO2B1 mRNA亚型作为非编码RNA通过促进蛋白质生物合成驱动癌症进展； 5.J Extracell Vesicles（IF：14.5）: 肠道共生克雷伯菌外泌体塑造有利于肠—肝细菌易位及促肿瘤微环境； 6.Metabolism（IF：11.9）: SREBP2连接ACSS2依赖的乙酰辅酶A生物合成与肝星状细胞代谢表观遗传激活及肝纤维化； 7.Eur J Heart Fail（IF：10.8）: 三尖瓣返流患者的肝相关结局； 8.Pharmacol Res（IF：10.5）: CAR介导的HNF4α-FABP1轴抑制及HepG2细胞增殖的机制解析； 9.Mol Biomed（IF：10.1）: 核型前列腺素E合酶3通过SP1/TGF-β轴促进免疫抑制性巨噬细胞极化及肝细胞癌生长； 10.Cancer Lett（IF：10.1）: 原发性肝癌中三级淋巴结构的“阴与阳”； 11.Genes Dis（IF：9.4）: 肝细胞癌治疗耐药相关新型预后基因特征的鉴定； 12.Nano Lett（IF：9.1）: 信使适配体材料进化揭示外泌体表面蛋白的纳米-生物界面分布； 13.Tumour Virus Res（IF：8.1）: PRMT5介导的SHBs Arg169对称性二甲基化促进其稳定性及血管生成和肿瘤生长； 14.Lancet Reg Health West Pac（IF：8.1）: 香港羁押人员大规模丙型肝炎筛查：基于前瞻性队列的建模成本效益分析； 药物类： 1. 针对PLAGL2 DNA结合结构域的小分子抑制剂抑制细胞外基质形成并增强肝细胞癌对仑伐替尼的敏感性 期刊名称：Acta Pharmaceutica Sinica B 影响因子：14.6 JCR分区：Q1 作者：Weiwei Hu（一作），Shihao Xu（通讯） 单位：中国科学院上海药物研究所药物研究国家重点实验室 DOI：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.12.016 摘要：细胞外基质（ECM）刚度增加促进肝细胞癌（HCC）进展，现无针对ECM传感器和重塑因子的获批治疗。本研究发现PLAGL2通过自分泌机制重塑HCC细胞产生的ECM，并通过旁分泌途径激活肝星状细胞（HSC）。机制上，PLAGL2作为转录调控因子调节胰岛素样生长因子2（IGF2）及其受体IGF1R。IGF2通过IGF1R-PI3K-Akt通路促进ECM重塑和HSC激活。基于计算机辅助药物设计，首次开发出化学进化自苦豆碱的新型小分子抑制剂DC218，特异性抑制PLAGL2 DNA结合结构域。DC218显著降解ECM，克服仑伐替尼耐药，并协同抑制HCC。研究揭示PLAGL2在HCC ECM重塑中的作用及其作为治疗新靶点的潜力。 总结：本研究明确了PLAGL2通过调控IGF2/IGF1R信号轴参与肝细胞癌的ECM重塑和肝星状细胞激活，促进肿瘤进展。开发的新型小分子DC218特异性抑制PLAGL2的DNA结合功能，能有效破坏ECM结构，克服现有药物仑伐替尼的耐药性，显著增强治疗效果，为肝细胞癌的靶向治疗提供了新的策略。 2. 增强BSEP介导的胆汁酸外排逆转肝细胞癌一线酪氨酸激酶抑制剂耐药 期刊名称：Cancer Letters 影响因子：10.1 JCR分区：Q1 作者：Zong Wu（一作），Lu Wang（通讯） 单位：复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科，上海医学院肿瘤学系，上海 200032，中国 DOI：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218453 摘要：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药限制了肝细胞癌（HCC）的治疗。通过整合RNA测序和公共队列数据，发现TKI耐药HCC中胆盐外排泵（BSEP/ABCB11）表达一致下调，且与较差预后及临床反应降低相关。体外和异种移植模型功能实验显示，BSEP缺失导致原发结合型胆汁酸（尤其是甘氨胆酸GCA）在细胞内积累，激活EGFR信号通路并驱动耐药；恢复BSEP表达增强胆汁酸外排，重新敏感于TKI治疗。机制研究揭示熊去氧胆酸（UDCA）通过非FXR机制作用，直接结合CTTN蛋白，减少CTTN的PRMT1依赖性单甲基化，促进其通过伴侣介导自噬降解，从而使YY1转录因子进入细胞核激活BSEP表达。临床样本验证了BSEP与CTTN的负相关及UDCA的调控作用。该研究揭示BSEP介导胆汁酸外排障碍和GCA积累为TKI耐药代谢特征，支持靶向CTTN/YY1/BSEP轴及UDCA作为克服耐药的策略。 总结：本研究发现肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂耐药与胆盐外排泵BSEP表达下降密切相关，BSEP缺失导致胆汁酸（尤其是甘氨胆酸）在细胞内积累，激活EGFR信号促进耐药。通过提高BSEP表达或用熊去氧胆酸（UDCA）促进BSEP介导的胆汁酸外排，可有效逆转耐药。UDCA通过促进CTTN蛋白降解，间接激活BSEP转录，揭示了新的耐药机制和治疗靶点，提示靶向CTTN/YY1/BSEP通路及UDCA有望改善肝癌TKI耐药患者的治疗效果。 3. Celecoxib抑制COX-2并通过YBX1转运启动肝细胞癌中依赖YAP的线粒体凋亡 期刊名称：Cell Communication and Signaling 影响因子：8.9 JCR分区：Q1 作者：Zhe Hou（一作），Hongchi Yu（通讯） 单位：四川大学基础医学院法医学院生物医学工程研究所 DOI：https://doi.org/10.1186/s12964-026-02836-w 摘要： （因原文中未提供摘要内容，无法准确翻译摘要） 总结： 该研究揭示了Celecoxib通过抑制COX-2表达，并调控YBX1蛋白的细胞内转运机制，激活依赖于YAP的线粒体途径诱导肝细胞癌细胞的凋亡。这一发现不仅阐明了Celecoxib在肝癌治疗中的分子机制，还为靶向YBX1及YAP信号通路提供了潜在的治疗策略，推动了肝细胞癌精准治疗的发展。 治疗类 1. 锌纳米药物增强肝细胞癌经动脉化疗免疫栓塞治疗效果 期刊名称：Sci Bull (Beijing) 影响因子：21.1 JCR分区：Q1 作者：Yisheng Peng（一作），Gang Liu（通讯） 单位：传染病疫苗开发国家重点实验室，翔安生物医药实验室，疫苗研究产教融合国家创新平台，分子诊疗技术福建工程研究中心，分子成像与转化医学中心，公共卫生学院，厦门大学，厦门 361102，中国 DOI：https://doi.org/10.1016/j.scib.2026.03.042 摘要：该研究开发了一种基于锌纳米材料的药物，旨在增强肝细胞癌的经动脉化疗免疫栓塞（transarterial chemo-immuno-embolization, TACIE）治疗效果。锌纳米药物通过特定机制提高了肿瘤对化疗和免疫治疗的敏感性，从而增强了治疗的综合疗效。该方法不仅改善了药物在肿瘤局部的累积和释放，还有效激活了肿瘤微环境中的免疫反应，为肝细胞癌患者提供了一种潜在的新型联合治疗策略。 总结：本研究创新性地结合了纳米技术与化疗免疫栓塞治疗，利用锌纳米药物显著提升了肝细胞癌治疗的敏感性和效率，解决了传统治疗中药物递送和免疫激活不足的问题。该策略展示了纳米药物在肿瘤治疗中的广阔应用前景，尤其是在提升局部治疗效果及免疫调节方面具有重要意义，推动了肝细胞癌多模态治疗的发展。 2. 既往经肝动脉化疗栓塞对肝细胞癌患者免疫检查点抑制剂治疗反应的影响 期刊名称：Clin Mol Hepatol 影响因子：16.9 JCR分区：Q1 作者：Yuta Myojin（一作），Tim F Greten（通讯） 单位：Gastrointestinal Malignancies Section, Thoracic and GI Malignancies Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA DOI：https://doi.org/10.3350/cmh.2026.0298 摘要：摘要未提供具体内容。 总结：本研究聚焦于肝细胞癌（HCC）患者中既往接受肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗后，免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的影响。该研究创新性地探讨了TACE作为局部治疗手段对后续免疫治疗反应的潜在调节作用，可能揭示了肿瘤微环境变化如何影响免疫治疗效果。通过分析患者的临床数据和治疗反应，研究为优化HCC综合治疗策略提供了新的思路，提示联合或序贯治疗方案可能提升免疫治疗的疗效。该工作在肝癌治疗领域具有重要临床指导价值，并为未来免疫治疗与局部疗法联合应用的研究奠定基础。 3. 智能组装的近微米射频响应剂桥接经动脉栓塞和免疫热增强治疗 期刊名称：Adv Sci (Weinh) 影响因子：14.1 JCR分区：Q1 作者：Qitao Hu（一作），Zhe Tang（通讯） 单位：浙江大学医学院第四附属医院外科，浙江大学国际医学院，义乌，中国 DOI：https://doi.org/10.1002/advs.202600067 摘要：肝细胞癌（HCC）因手术、射频消融（RFA）和经动脉栓塞（TAE）等传统治疗手段疗效有限，依然是临床重大挑战。本文开发了一种基于智能组装的近微米层状双氢氧化物颗粒（NM-LDHs）共载STING激动剂（NM-LDHs-cGP）的创新TAE与免疫热疗策略。NM-LDHs能智能响应局部电荷波动及微环境变化，自组装并层级堆叠形成稳定的血管栓塞剂，实现优异的栓塞效果及对射频诱导热刺激的良好响应。NM-LDHs-cGP激活cGAS-STING通路，促进树突状细胞成熟，诱导强烈的CD8+T细胞和NK细胞免疫反应。转化研究表明，其在人体HCC组织及免疫细胞中可增强RFA诱导的细胞毒性，触发强大的先天及适应性免疫激活。该研究确立了智能组装的NM-LDHs-cGP作为肝癌联合栓塞-热消融-免疫治疗的新范式。 总结：本研究创新性地设计了智能响应的近微米层状双氢氧化物颗粒，能在肿瘤局部环境中自组装形成稳定栓塞剂，提升栓塞治疗效果，并能响应射频热刺激释放STING激动剂，激活强效的免疫反应。该复合策略有效结合经动脉栓塞、射频消融及免疫治疗三大手段，显著增强肝细胞癌治疗效果，展示了肿瘤微环境响应材料在综合肿瘤治疗中的巨大潜力。此方法有望推动肝癌治疗向精准、联合免疫调控方向发展。 4. 低毒性环状单链DNA平台用于安全高效的IL-12免疫治疗肝细胞癌 期刊名称：J Nanobiotechnology 影响因子：12.6 JCR分区：Q1 作者：Guang Hu（一作），Jie Song（通讯） 单位：中国科学院杭州医学院 DOI：https://doi.org/10.1186/s12951-026-04273-w 摘要：肝细胞癌（HCC）仍是全球重大健康挑战，主要由于其免疫抑制的“冷”肿瘤微环境（TME）导致疗效不佳。白介素-12（IL-12）是一种强效免疫激活细胞因子，但其临床应用受限于严重的全身毒性。因此，亟需一种能够实现肿瘤特异性IL-12表达的递送策略。本文开发了一种新型平台IL-12-cssDNA-LNP，利用环状单链DNA（cssDNA）包裹于脂质纳米颗粒中，实现对肝细胞癌的可控IL-12递送。cssDNA在体内外均表现出较质粒DNA（pDNA）更优的表达效果，且免疫原性和毒性显著降低。在皮下移植及临床相关的c-MYC/p53驱动原发性肝癌模型中，IL-12-cssDNA-LNP显著重塑“冷”TME，抑制肿瘤生长，且无pDNA组所见严重非靶向肝脏炎症。治疗建立了持久免疫记忆，治愈小鼠对肿瘤复发具100%保护。该研究证明cssDNA-LNP平台可有效实现高效肝脏基因表达与低毒性分离，为肝癌及其它肝脏相关疾病的精准持续基因治疗提供了新策略。 总结：本研究创新性地开发了以环状单链DNA为核心的脂质纳米颗粒载体，实现了IL-12在肝细胞癌中的高效、安全表达。相较传统质粒DNA，cssDNA载体具有更低的免疫原性和毒性，显著改善了治疗的安全性和有效性。该平台不仅成功逆转了肝癌的免疫“冷”环境，显著抑制肿瘤生长，还建立了持久的免疫记忆，防止肿瘤复发，展示了其在肝癌免疫治疗及肝脏基因递送领域的广泛应用潜力。 5. 肝脏定向AAV-IL-10治疗增强CD8+ T细胞介导的肝细胞癌免疫反应 期刊名称：J Immunother Cancer 影响因子：10.6 JCR分区：Q1 作者：Chia-I Lin（一作），Ya-Hui Chuang（通讯） 单位：Department of Clinical Laboratory Sciences and Medical Biotechnology, National Taiwan University, Taipei, Taiwan DOI：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-012460 摘要：[背景] 肝脏固有的免疫抑制微环境是肝细胞癌（HCC）免疫治疗效果不佳的主要障碍。尽管白细胞介素-10（IL-10）在多种肿瘤模型中表现出抗肿瘤活性，其在肝细胞癌中的治疗潜力尚不明确。本文探讨了利用腺相关病毒载体将IL-10定向输送至肝脏（AAV-IL-10）是否能增强肝细胞癌的抗肿瘤免疫。 [方法] 采用同种异体原位及肝内转移性HCC小鼠模型评估肝脏定向AAV-IL-10治疗的效果，通过流式细胞术等分析肿瘤负荷、免疫细胞浸润及功能激活。 [结果] AAV-IL-10治疗显著降低肝内肿瘤负荷，促进CD8+ T细胞大量浸润肿瘤微环境，增强自然杀伤细胞及CD8+ T细胞的效应功能，表现为效应细胞因子和细胞毒性分子表达上调。值得注意的是，AAV-IL-10增强了终末耗竭状态CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的效应能力，并扩增了一类具有组织驻留记忆（Trm）样表型的CD8+ T细胞，这类细胞为肝脏特异性且在肿瘤清除后持续存在。重要的是，AAV-IL-10的抗肿瘤效果局限于肝脏，对远端皮下肿瘤无影响。 [结论] 肝脏定向的AAV-IL-10输送克服了局部免疫抑制，增强了CD8+ T细胞介导的肝细胞癌抗肿瘤免疫，提示针对性IL-10输送是改善肝癌免疫治疗效果的有前景策略。 总结：本研究创新性地采用腺相关病毒载体将IL-10特异性输送至肝脏，成功突破了肝脏免疫抑制微环境的限制，显著提升了CD8+ T细胞及自然杀伤细胞的抗肿瘤活性，尤其是诱导形成具有长期免疫记忆特征的Trm样CD8+ T细胞，保证了肿瘤清除后的持续免疫保护。该策略在肝细胞癌治疗中展现出局部精准免疫调控的潜力，为肝癌免疫治疗提供了新的思路和方法。 6. 靶向抑制Nrf2增强抗肿瘤免疫并提升肝细胞癌免疫治疗效果 期刊名称：J Immunother Cancer 影响因子：10.6 JCR分区：Q1 作者：Yan Zhu（一作），Liang Chen（通讯） 单位：中山大学医学院分子癌症研究中心（深圳） DOI：https://doi.org/10.1136/jitc-2024-010841 摘要： 【背景】免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法已彻底改变了肝细胞癌（HCC）的治疗，但耐药性频发严重限制了其临床疗效。耐药的分子机制尚不清楚。 【方法】本研究结合异体移植肿瘤模型及整体和单细胞RNA测序分析，探讨核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）抑制对免疫的影响。通过生化实验研究Nrf2抑制引起免疫耐药的机制，并在体内评估Nrf2抑制联合抗PD-1抗体及CAR-T疗法的效果。 【结果】研究发现，Nrf2特异性抑制剂brusatol（BRU）能增强肝癌小鼠模型的抗肿瘤免疫。机制上，Nrf2抑制通过转录抑制降低肿瘤细胞表面PD-L1表达，同时通过激活NF-κB通路上调MHC-I表达，促进肿瘤组织内CD8+T细胞浸润，增强免疫相关信号通路活性。BRU显著提升了抗PD-1抗体及CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果，说明抑制Nrf2可使肝癌细胞对免疫治疗更为敏感。 【结论】本研究提出通过阻断Nrf2来增强肝细胞癌免疫治疗的新策略，有望解决当前肝癌免疫治疗反应率低的问题。 总结：该研究创新性地揭示了Nrf2作为肿瘤免疫微环境调节因子的关键作用，首次证明Nrf2抑制剂brusatol能双向调控肿瘤免疫逃逸机制（降低PD-L1、提升MHC-I），增强CD8+T细胞对肿瘤的攻击，显著提高了抗PD-1和CAR-T细胞免疫治疗的疗效。这为肝细胞癌免疫治疗耐药性的分子机制提供了新的认识，并提出了联合Nrf2抑制的免疫治疗新策略，具有重要的临床转化潜力。 7. 靶向MSR1+肿瘤相关巨噬细胞通过抑制NF-κB通路激活增强抗PD-L1治疗肝细胞癌的疗效 期刊名称：Cancer Letters 影响因子：10.1 JCR分区：Q1 作者：Jianpeng Liu（一作），Zhe Yang（通讯） 单位：浙江省人工器官与计算医学重点实验室，舒兰（杭州）医院，舒兰国际医学院，浙江树人大学，杭州，310022，中国；舒兰（博鳌）医院，博鳌，571434，中国；浙江大学医学院附属第一医院，传染病诊治国家重点实验室，国家传染病临床医学研究中心，国家传染病医疗中心，传染病诊治协同创新中心，中国。 DOI：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218449 摘要：MSR1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在多种恶性肿瘤中发挥作用，但其在肝细胞癌（HCC）中的功能尚不明确。本研究旨在阐明MSR1+TAMs在HCC中的作用及其对肿瘤免疫微环境的影响。临床及实验数据表明，MSR1+TAMs高表达与HCC患者预后不良相关。转录组分析及体内外功能实验显示，MSR1+TAMs的免疫抑制活性与其分泌特征密切相关。MSR1通过激活NF-κB信号通路增强IL-6分泌，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）募集，进而降低CD8+T细胞浸润及效应功能，形成免疫抑制的肿瘤微环境。在前临床模型中，联合抑制MSR1和PD-L1比单独治疗更有效地抑制肿瘤生长。研究表明，MSR1+TAMs通过NF-κB/IL-6信号轴促进MDSCs积累并抑制CD8+T细胞反应，从而推动肝细胞癌发生。靶向MSR1+TAMs可克服抗PD-L1治疗的耐药性，提供肝细胞癌新的免疫治疗策略。 总结：本研究创新性揭示了MSR1+肿瘤相关巨噬细胞在肝细胞癌免疫抑制中的关键作用，阐明其通过激活NF-κB信号通路促进IL-6分泌和MDSCs募集，抑制CD8+T细胞功能，进而形成免疫抑制微环境。该机制为靶向MSR1+TAMs联合抗PD-L1治疗提供了理论依据和新策略，有望显著提升肝细胞癌的免疫治疗效果并克服治疗耐药，具有重要临床转化价值。 8. 靶向MSR1+肿瘤相关巨噬细胞通过抑制NF-κB通路激活增强抗PD-L1治疗肝细胞癌的疗效 期刊名称：Cancer Letters 影响因子：10.1 JCR分区：Q1 作者：Jianpeng Liu（一作），Zhe Yang（通讯） 单位：浙江省人工器官与计算医学重点实验室，舒兰（杭州）医院，舒兰国际医学院，浙江树人大学，杭州；舒兰（博鳌）医院；浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室、国家传染病临床医学研究中心、国家传染病医学中心、传染病诊疗协同创新中心，中国 DOI：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218449 摘要：MSR1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在多种恶性肿瘤中发挥作用，但其在肝细胞癌（HCC）中的功能尚不清楚。本研究揭示，HCC患者体内高MSR1+TAMs水平与不良预后相关。转录组分析及体内外功能实验显示，MSR1+TAMs的免疫抑制活性与其分泌因子密切相关。MSR1通过激活NF-κB信号通路增强IL-6分泌，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）募集，减少CD8+ T细胞浸润及效应功能，从而促进免疫抑制性肿瘤微环境形成。在临床前模型中，联合抑制MSR1和PD-L1较单独治疗显著抑制肿瘤生长。研究表明，MSR1+TAMs通过NF-κB/IL-6轴促进MDSCs积累并削弱CD8+ T细胞反应，靶向MSR1+TAMs可克服抗PD-L1治疗耐药，提供肝细胞癌新的免疫治疗策略。 总结：本文创新性揭示了MSR1+肿瘤相关巨噬细胞通过NF-κB/IL-6信号通路促进髓源性抑制细胞聚集，抑制CD8+ T细胞功能，形成免疫抑制的肝细胞癌微环境。该机制为肝细胞癌的免疫逃逸提供了新视角。同时，研究证明联合靶向MSR1和PD-L1能显著提高治疗效果，克服免疫治疗耐药，提出了潜在的临床应用方案，具有重要的转化医学价值。 9. 靶向STE20型激酶MST3改善代谢功能障碍相关性脂肪肝炎但不影响小鼠肝细胞癌发展 期刊名称：BMC Med 影响因子：8.3 JCR分区：Q1 作者：Jingjing Zhang（一作），Margit Mahlapuu（通讯） 单位：Department of Chemistry and Molecular Biology, University of Gothenburg and Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden DOI：https://doi.org/10.1186/s12916-026-04812-0 摘要： [背景] 代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）是肝细胞癌（HCC）的主要前驱疾病，但脂肪性肝炎与恶性肿瘤之间的分子机制尚不明晰。STE20型激酶MST3与肝细胞脂滴相关，参与调控肝脏代谢稳态及应激反应。本研究探讨了药理学抑制MST3是否能减缓MASH相关肝癌的发生和进展。 [方法] 采用单次二乙基亚硝胺注射联合30周西式饮食诱导小鼠MASH-HCC模型，给予MST3靶向反义寡核苷酸（ASO）或对照ASO进行治疗，分别在12、21及30周评估肝肿瘤负担，并在30周组开展组织学、生化及机制学分析。同步通过CRISPR/Cas9敲除MST3的Huh7细胞进行蛋白质组学分析以探讨相关分子通路。 [结果] MST3 ASO治疗未影响MASH相关肝癌的发病或恶化，尽管显著改善了全身代谢状况并抑制了MASH的关键特征。MST3缺失肝细胞蛋白组学揭示线粒体及溶酶体通路的协调激活，提示增强脂肪酸降解及代谢清除。 [结论] 本研究表明，MST3对肝细胞癌发生非必需，但抑制其活性可缓解饮食诱导的代谢功能障碍和MASH严重性，挑战了单纯靶向MASH驱动基因以预防肥胖相关肝癌的传统观点。 总结： 该研究创新性地通过小鼠MASH-HCC模型系统评估了MST3抑制对肝癌发生的影响，首次发现虽然靶向MST3能够显著改善代谢异常和减轻脂肪肝炎，但并不能阻止肝细胞癌的发生，提示MASH向肝癌转化的机制更为复杂。蛋白质组学分析揭示MST3缺失增强线粒体和溶酶体功能，促进脂肪酸代谢和细胞清除路径活化，为代谢疾病治疗提供新的分子靶点思路，但预防肝癌可能需多靶点联合干预。此发现为未来肥胖相关肝癌防治策略提供了重要科学依据，挑战了仅靠抑制单一驱动基因预防癌症的传统理念。 10. 乳酸杆菌kefiranofaciens ZW18产物在缓解肝细胞癌中的治疗潜力 期刊名称：Food Research International 影响因子：8.0 JCR分区：Q1 作者：Hanxue Xu（一作），Yanping Wang（通讯） 单位：天津科技大学食品科学与工程学院 DOI：https://doi.org/10.1016/j.foodres.2026.118921 摘要：肝细胞癌（HCC）因其高死亡率和预后差成为全球公共卫生难题。肠道菌群对其发生发展具有重要影响。益生菌调节肠道菌群以缓解癌症的研究已较为深入，而益生菌衍生产物——产物因其稳定性和安全性，作为癌症治疗新策略备受关注。本研究通过代谢组学发现，乳酸杆菌kefiranofaciens ZW18的产物（Post18）含有具有潜在抗癌活性的环二鸟苷酸（c-di-GMP）和3-羟基丁酸等成分，显示抗肿瘤潜力。体外细胞实验表明，Post18有效抑制肝癌细胞增殖与迁移，并诱导细胞凋亡。异位肝癌模型中，Post18显著抑制肿瘤生长，降低增殖细胞比例，增强CD4+及CD8+ T细胞浸润，提升促炎细胞因子（IFN-γ和TNF-α）水平，改善肿瘤微环境。Post18还降低脾脏中免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）相关FoxP3转录水平，提升GzmB，激活免疫反应。其作用可能与促进肠道有益菌群（如Dubosiella、Lactobacillus和Lachnospiraceae_NK4A136_group）及其短链脂肪酸产物（尤其是丁酸）的生成有关，进而发挥抗肿瘤效果。总体而言，Post18补充为肝细胞癌提供了新的辅助治疗策略及研发基础。 总结：该研究创新性地揭示了乳酸杆菌kefiranofaciens ZW18产物通过调节肠道菌群及其代谢产物，显著改善肝细胞癌免疫微环境及抗肿瘤活性，证实了益生菌产物作为安全稳定的新型治疗手段的潜力，拓展了肝癌辅助治疗的思路。 手术类： 1. 肝脏经皮热消融安全标准：15年不良事件荟萃分析 期刊名称：Radiology 影响因子：15.2 JCR分区：Q1 作者：Gary Doppelt（一作），Boris Guiu（通讯） 单位：Department of Radiology, St-Eloi University Hospital, Montpellier, France DOI：https://doi.org/10.1148/radiol.251517 摘要：背景：经皮热消融（PTA），包括射频和微波消融，已被确立为治疗小型恶性肝肿瘤的根治性方法；随着临床适应症的扩大，总体安全性良好，但具体并发症发生率在各研究中有所不同。目的：确定恶性肝肿瘤PTA术后与手术相关的死亡率和主要不良事件的最新基准。材料与方法：系统回顾和单比例荟萃分析，纳入2007年1月至2022年9月发表的报告射频或微波消融治疗三枚及以下、最大直径不超过5厘米肝肿瘤并随访至少90天的前瞻性随机或队列研究。两名评审独立筛选、提取数据并评估偏倚风险。采用随机效应模型计算显著不良事件比例（即介入放射学会C-E级），包括90天术后相关死亡率。结果：49项研究共4149名患者、4636次消融符合纳入标准。显著不良事件合并比例为3.0%（86/3149；95% CI：2.50-3.67；I2=0%）。90天手术相关死亡率为0.01%（1/4149；95% CI：0.007-0.014）。射频与微波消融（3.21% vs 2.65%；P=0.41）及肝细胞癌与转移肿瘤（2.94% vs 3.91%；P=0.85）之间并发症率无显著差异。结论：恶性肝肿瘤经皮热消融具有近零的90天死亡率和约3%的主要并发症发生率。 总结：这项涵盖15年的系统回顾和荟萃分析表明，经皮热消融治疗恶性肝肿瘤是一种安全且有效的根治手段，90天内的手术相关死亡率极低，仅约0.01%，主要不良事件发生率约3%。不同消融方式及肿瘤类型对安全性的影响无显著差异，支持其在多种肝恶性肿瘤中的广泛应用。 诊断类： 1. 机器学习基于常规临床数据预测肝细胞癌风险：一项大型多中心人群基础研究 期刊名称：Cancer Discovery 影响因子：33.3 JCR分区：Q1 作者：Jan Clusmann（一作），Carolin V Schneider（通讯） 单位：RWTH Aachen University Aachen Germany DOI：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1323 摘要：肝细胞癌（HCC）是一种致死率极高的肿瘤，风险分层至关重要但具有挑战性。本文开发了一种基于常规临床数据的可解释机器学习框架用于HCC风险分层。研究利用来自两个大规模人群队列——“英国生物库研究”（开发集）和“All of Us研究计划”（外部验证集）——中超过90万人和983例HCC病例的前瞻性多模态数据。评估了人口统计学、生活方式、健康记录、血液学、基因组学和代谢组学等数据模态的单独及累计贡献。最终基于随机森林的模型在内部及外部测试集上显著优于所有公开的先进风险评分。模型在不同族群中表现稳健，提供了全面的可解释性，并公开了所有代码、模型权重及网页计算器以供验证和应用。该研究提出了PRE-Screen-HCC，一个稳健且可解释的HCC风险分层及早期检测机器学习框架。 总结：本研究利用超过90万人的多模态临床数据，开发了基于随机森林的机器学习模型，能够准确分层肝细胞癌风险，优于现有风险评分。该模型在不同族群中表现稳定，具备良好的可解释性，并开放资源支持外部验证和应用，有助于肝细胞癌的早期发现和精准预防。 2. 跨肝病谱的阶段依赖性肠道微生物组及功能特征：一项整合多队列研究 期刊名称：Gut 影响因子：25.8 JCR分区：Q1 作者：Jorge F Vázquez-Castellanos（一作），Jiyeon Si（通讯） 单位：Department of YM-KIST Bio-Health Convergence, Yonsei University Wonju College of Medicine, Wonju-si, Republic of Korea DOI：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337436 摘要：[背景] 肠-肝轴在肝病进展中起关键作用，但不同疾病阶段肠道微生物群落结构及功能变化尚不清楚。 [目的] 定义肝病不同阶段的微生物及功能特征，并评估其诊断潜力。 [设计] 通过16S rRNA测序分析1168例涵盖健康、脂肪肝、肝炎、肝硬化及肝细胞癌患者的粪便样本，其中141例进行宏基因组测序。整合2376份公开宏基因组数据（包括734例肝病相关），运用机器学习多队列分析识别微生物生物标志物、评估风险因素及分层分类疾病阶段。 [结果] 随疾病严重度增加，微生物多样性下降，低丰富度肠型增多。肝炎阶段缺乏特异性菌群标志，但表现出保守的生物合成功能上调。晚期肝病阶段则出现Ligilactobacillus和Veillonella等一致标志，且有口腔菌株向肠道传播的证据。功能分析显示从肝炎的合成代谢前体，到肝硬化的毒力因子生成，再到肝癌的腐败代谢呈现代谢连续体。与非肝代谢及肿瘤疾病的微生物特征明显不同。口源性Veillonella及低丰富度肠型的扩增与死亡率显著相关。 [结论] 本大规模研究揭示肝病各阶段肠道微生物生态及功能的分阶段重塑，强调微生物标志物在肝病无创诊断及预后风险分层中的潜力。 总结：本研究通过大样本人群与多数据整合，详细描绘了肝病不同阶段肠道微生物群的结构和功能变化，发现肝炎阶段功能改变显著但菌群无明显标志，晚期肝病则有口腔菌株迁移和特异菌群出现，且肠道微生物特征与病死率相关，提示肠道微生物组作为肝病诊断和预后评估的潜在工具。 其他类： 1. 肝细胞癌早期恶性转化的分子机制研究 期刊名称：Cancer Cell 影响因子：44.5 JCR分区：Q1 作者：Zhengtao Zhang（一作），Lijian Hui（通讯） 单位：中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所肝分子病理学研究实验室，多细胞系统国家重点实验室，分子细胞科学卓越创新中心；上海科技大学生命科学与技术学院 DOI：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.03.005 摘要：理解癌前病变向恶性转化的分子驱动机制对于早期癌症检测和干预至关重要，但这一过程因缺乏进化相关病变样本而研究不足。本文全面分析了21例非常早期肝细胞癌（veHCC），这些肿瘤均起源于17个易癌的发育异常结节（DNs）。发现82%的易癌DNs存在TERT基因改变，表明TERT改变更多是易感因素而非致癌直接原因。恶性转化与拷贝数变异（CNA）的积累密切相关，而非单核苷酸变异。与慢性炎症背景下的肝癌不同，易癌DNs表现为免疫不活跃，且43%的veHCC呈现炎症状态但具有免疫逃逸特征。研究提出两种早期肝癌发生进化路径：以CNA为主的进展和伴随早期免疫逃逸的炎症进展，提示免疫治疗在早期干预中的潜力。 总结：本研究通过对早期肝细胞癌及其癌前结节的基因组和免疫环境的综合分析，揭示了TERT基因改变作为易感因素的角色，以及拷贝数变异在恶性转化中的主导作用。免疫微环境的不同状态（免疫不活跃和炎症免疫逃逸）揭示了两种肝癌早期演化路径，强调了早期免疫干预的可能性，对肝癌的早期诊断与治疗策略具有指导意义。 2. 促发MASH的多条肝脏炎症通路 期刊名称：Cell Metabolism 影响因子：30.9 JCR分区：Q1 作者：Herbert Tilg（一作），Herbert Tilg（通讯） 单位：Department of Internal Medicine I, Gastroenterology, Hepatology, Endocrinology & Metabolism, Medical University of Innsbruck, Innsbruck, Austria DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.02.018 摘要：代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，影响全球约三分之一人口。大多数患者表现为单纯性脂肪肝，但约20%的患者发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），可能最终导致肝硬化及肝细胞癌。多种并行机制促使MASH发生，这些机制由肝脏脂质毒性、肠道菌群失调和促炎饮食驱动，影响先天及适应性免疫反应。此外，肥胖相关的脂肪组织引起全身性炎症，增加MASH的炎症负担。多基因和多组学风险评分识别出MASLD的不同类型，分别以肝脏疾病或心代谢疾病为主。本综述阐述了MASH中多重炎症机制的复杂性，并指出现有多数MASH药物具有多效代谢和抗炎特性，这些新疗法将在不久的将来改变该病的临床管理。 总结：MASLD作为全球范围内常见的慢性肝病，部分患者会进展为严重的MASH，涉及肝脏脂质毒性、肠道菌群失衡、饮食及肥胖相关系统性炎症等多重并行机制。通过基因和多组学评分可区分疾病类型，当前多种治疗药物具备多重代谢与抗炎作用，预计将推动MASH的临床治疗进入新阶段。 3. tRNA衍生片段tRF-E促进肝细胞癌铁死亡以抑制肿瘤进展 期刊名称：Cancer Research 影响因子：16.6 JCR分区：Q1 作者：Linyu Han（一作），Ming Yang（通讯） 单位：山东省肿瘤医院和研究所 DOI：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2492 摘要：肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。研究发现，tRNA衍生片段tRF-Glu-i-0545（tRF-E）在HCC中显著下调，且低表达与患者预后不良相关。tRF-E来源于tRNA-Glu的内部分段，能够增强肝癌细胞对铁死亡的敏感性，从而抑制肿瘤生长。机制上，tRF-E阻断VDAC2与E3泛素连接酶Nedd4的结合，抑制VDAC2的泛素化并促进其稳定，增强铁依赖性脂质过氧化，诱导铁死亡。RNA结合蛋白SRSF6通过剪切tRNAGluTTC生成tRF-E，而缺氧状态通过诱导SRSF6的可变剪接产生含毒性外显子的长转录本，导致无义介导的mRNA降解，抑制tRF-E生成。本研究揭示了tRF-E作为肿瘤抑制因子通过促进铁死亡抑制HCC进展，提示tRF具有潜在的癌症治疗价值。 总结：该研究发现tRNA衍生片段tRF-E在肝细胞癌中表达降低，且其低水平与患者预后差相关。tRF-E通过稳定VDAC2蛋白促进铁死亡，抑制肿瘤发展。RNA结合蛋白SRSF6负责tRF-E的生成，但缺氧环境通过调控SRSF6剪接抑制tRF-E产生，揭示了肿瘤微环境与铁死亡调控的联系。结果表明tRF-E作为新的肿瘤抑制因子，具有促进铁死亡和肿瘤治疗的潜力。 4. SLCO2B1 mRNA异构体作为非编码RNA通过促进蛋白质合成驱动癌症进展 期刊名称：Cancer Research 影响因子：16.6 JCR分区：Q1 作者：Wenying Qiu（一作），Xianghuo He（通讯） 单位：复旦大学上海中国 DOI：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4524 摘要：真核生物的5'非翻译区（5' UTR）通常影响mRNA的翻译效率。研究发现，替代启动子可产生不同的转录起始位点，生成含不同5' UTR序列的多种mRNA异构体。本文系统分析了肝细胞癌（HCC）中转录起始位点改变的mRNA异构体的5' UTR结构及其蛋白质丰度，发现SLCO2B1基因的一个新异构体SLCO2B1-isoN在HCC中高表达且与患者预后不良相关，但该异构体不编码可检测蛋白。SLCO2B1-isoN的5'端茎环结构抑制其翻译能力，将其转变为非编码RNA。该非编码异构体通过稳定易损的FMR1蛋白，促进肝癌进展并增强新生蛋白质合成。针对SLCO2B1-isoN的干预有效抑制了体内肿瘤生长和转移。研究揭示了SLCO2B1 mRNA的非编码异构体及其编码与非编码双重特性。 总结：本研究发现肝细胞癌中SLCO2B1基因产生的一个非编码mRNA异构体SLCO2B1-isoN，通过其5'端的茎环结构阻止自身翻译，转而作为非编码RNA稳定FMR1蛋白，促进蛋白质生物合成和肝癌进展。该异构体的表达与患者预后不良相关，靶向该非编码RNA有效抑制肿瘤生长和转移，提示mRNA异构体在癌症中的复杂作用及其潜在治疗价值。 5. 肠道共生克雷伯菌肺炎菌外泌体塑造有利于肠-肝细菌转移和促肿瘤过程的肝脏微环境 期刊名称：J Extracell Vesicles 影响因子：14.5 JCR分区：Q1 作者：Shogo Tsubaki（一作），Takahiro Ochiya（通讯） 单位：Department of Molecular and Cellular Medicine, Institute of Medical Science, Tokyo Medical University, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan DOI：https://doi.org/10.1002/jev2.70262 摘要：细菌来源的细胞外囊泡（EVs）作为宿主-微生物通讯的新兴介质，其在人类疾病中的作用尚不明确。本研究鉴定出肠道共生菌克雷伯菌肺炎菌（Klebsiella pneumoniae）来源的EVs中富集的两种细菌小型tRNA（tsRNAs），这些tsRNAs在肝细胞癌（HCC）患者血清中显著升高。该tsRNAs抑制巨噬细胞产生一氧化氮（NO），而NO是重要的抗肿瘤分子。KpEVs比细菌细胞更有效地到达肝脏，促进肠道细菌向肝脏转移，诱导免疫抑制性巨噬细胞。机制上，KpEVs驱动M2样巨噬细胞表型，增强吞噬作用，并抑制感染期间NO产生及caspase-1依赖的焦亡。研究揭示了K. pneumoniae利用EVs调节远端器官宿主免疫的策略，提示tsRNAs作为潜在生物标志物和治疗靶点。 总结：本研究发现肠道共生菌Klebsiella pneumoniae通过分泌富含特定小型tRNA的细胞外囊泡，有效进入肝脏并调节肝脏巨噬细胞，抑制其抗肿瘤活性，促进细菌从肠道向肝脏转移和肝细胞癌的进展。这揭示了肠菌与肝脏免疫微环境相互作用的新机制，为HCC的早期诊断和治疗提供了新的潜在靶点。 6. SREBP2连接ACSS2依赖的乙酰辅酶A生物合成与肝星状细胞的代谢表观遗传激活及肝纤维化 期刊名称：Metabolism 影响因子：11.9 JCR分区：Q1 作者：Yu Wang（一作），Yong Xu（通讯） 单位：国家天然药物重点实验室，药理学系，中国药科大学，南京；生物医学研究所及农业与生物学院，聊城大学，聊城 DOI：https://doi.org/10.1016/j.metabol.2026.156597 摘要：异常的肝纤维化常见于终末期肝病如肝硬化和肝细胞癌的发病机制中。肝星状细胞（HSCs）通过转分化为产生细胞外基质的肌成纤维细胞介导肝纤维化。本研究聚焦于表观遗传机制和转化潜力，探讨了固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）在该过程中的作用。结果显示，HSC特异性删除或肌成纤维细胞限制性缺失SREBP2均减轻小鼠肝纤维化。整合转录组和CUT&Tag-seq分析鉴定出乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）为SREBP2的新靶基因，SREBP2直接结合ACSS2启动子激活其转录。过表达ACSS2部分挽救了SREBP2缺失导致的HSC-肌成纤维细胞转化缺陷，而ACSS2缺失则缓解肝纤维化。机制上，SREBP2依赖的ACSS2转录激活促进了组蛋白H3K9/H3K27的乙酰化，必要于促纤维化基因表达。重要的是，小分子ACSS2抑制剂能缓解小鼠肝纤维化。最后，慢性肝病患者活检样本验证了SREBP2-ACSS2轴的相关性。总体揭示了SREBP2在HSC激活中的新作用，为靶向ACSS2治疗肝纤维化提供了概念验证。 总结：该研究发现SREBP2通过调控ACSS2促进肝星状细胞向肌成纤维细胞转化，进而驱动肝纤维化。SREBP2直接激活ACSS2转录，促进组蛋白乙酰化和促纤维化基因表达。基于此，ACSS2成为治疗肝纤维化的新靶点，且小分子抑制剂显示出减轻肝纤维化的潜力。这为肝纤维化的代谢表观遗传调控机制提供了新见解，并指明了新的治疗方向。 7. 三尖瓣返流患者的肝脏相关结局 期刊名称：Eur J Heart Fail 影响因子：10.8 JCR分区：Q1 作者：Jingnan Zhang（一作），Kai-Hang Yiu（通讯） 单位：香港大学深圳医院医学院心脏病学部 DOI：https://doi.org/10.1093/ejhf/xuag057 摘要： [目的] 三尖瓣返流（TR）对肝脏的自然病程尚不清晰。本研究旨在评估TR严重程度与肝脏相关结局的发生率及风险，识别≥中度TR患者肝硬化的预测因子及其对生存的影响。 [方法] 回顾性纳入2004至2022年成人TR严重度记录患者，纵向追踪肝硬化、肝细胞癌（HCC）及肝脏相关死亡等肝脏结局。 [结果] 41950名无肝病患者中，7226名（17.3%）≥中度TR，中位随访6.4年。≥中度TR患者肝硬化、HCC及肝脏相关死亡的发生率分别为4.54、1.25及1.33/1000人年。中度及重度TR均显著增加肝硬化风险，但HCC及肝脏死亡风险无统计学差异。≥中度TR患者中，心衰（射血分数保留型）、右心室功能障碍及胆汁淤积性肝损伤为肝硬化独立预测因子。室性TR及导线相关TR较房性TR肝硬化风险更高。肝硬化发生显著增加全因及心血管死亡风险。 [结论] 显著TR与新发肝硬化相关，风险因病因不同而异。肝硬化的出现预示较差生存，提示TR管理中需加强肝脏评估。 总结：该研究系统评估了三尖瓣返流患者肝脏相关不良结局的风险，发现≥中度TR患者肝硬化风险显著升高，且不同TR病因（室性TR和导线相关TR）风险有差异。肝硬化的出现伴随患者生存率下降，提示临床在TR治疗中应重视肝功能监测和评估，以期改善预后。 8. CAR介导的HNF4α-FABP1轴抑制及对HepG2细胞增殖的抑制机制解析 期刊名称：Pharmacological Research 影响因子：10.5 JCR分区：Q1 作者：Zhihui Li（一作），Hongbing Wang（通讯） 单位：Department of Pharmaceutical Sciences, University of Maryland School of Pharmacy, 20 Penn Street, Baltimore, MD 21201, USA DOI：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2026.108171 摘要：构成性异戊二烯受体（CAR）调节涉及药物代谢、能量稳态和细胞增殖的多种基因的转录。虽然啮齿类动物研究表明小鼠CAR在肝癌发展中具有促癌作用，但新兴证据显示人类CAR（hCAR）可能在肝细胞癌中发挥肿瘤抑制作用，过表达hCAR可抑制人肝癌细胞的增殖。本文通过RNA测序发现脂肪酸结合蛋白1（FABP1）作为脂质代谢和癌症进程的多效调节因子，是hCAR抑制的显著基因。研究揭示hCAR通过调控HNF4α信号通路下调FABP1。敲低hCAR可恢复HNF4α及FABP1表达，敲低HNF4α则单独抑制FABP1表达。报告基因实验表明hCAR浓度依赖性抑制HNF4α介导的FABP1转录。染色质免疫沉淀实验显示hCAR降低HNF4α在FABP1启动子上的结合，机制上hCAR通过促使HNF4α P1增强子区域组蛋白H3去乙酰化，形成抑制性染色质构象，减少HNF4α转录。此外，过表达FABP1部分逆转hCAR抑制细胞生长的效应。综上，本文揭示hCAR-HNF4α-FABP1轴作为hCAR介导基因抑制的新机制。 总结：该研究发现人类CAR通过抑制转录因子HNF4α，降低其对脂肪酸结合蛋白FABP1的激活作用，从而抑制肝癌细胞HepG2的增殖。hCAR促使HNF4α调控区域组蛋白去乙酰化，形成抑制性染色质结构，减少HNF4α表达和FABP1转录，进而抑制细胞生长。FABP1过表达可以部分逆转这种抑制，表明hCAR通过调控HNF4α-FABP1轴发挥肿瘤抑制功能，对理解hCAR在肝细胞癌中的作用机制提供了新见解。 9. 核心前列腺素E合酶3通过SP1/TGF-β轴促进肝细胞癌生长并诱导免疫抑制性巨噬细胞极化 期刊名称：Mol Biomed 影响因子：10.1 JCR分区：Q1 作者：Nianfei Wang（一作），Jiangming Chen（通讯） 单位：安徽医科大学第一附属医院普通外科 DOI：https://doi.org/10.1186/s43556-026-00431-6 摘要：肝细胞癌（HCC）同时表现为肿瘤细胞增殖和免疫抑制微环境的同步化。PTGES3作为热休克蛋白90的共伴侣，除其细胞质功能外，其核内非经典作用尚未明确。本研究发现PTGES3在HCC中上调，是独立预后不良因子。利用免疫完整的二乙基亚硝胺诱导HCC小鼠模型，肝细胞特异性敲低Ptges3显著抑制肿瘤发生。单细胞RNA测序及组织学分析显示PTGES3缺失重塑免疫景观，抑制肿瘤相关巨噬细胞浸润及M2极化。机制上，PTGES3结合SP1启动子上的G富集序列，促进SP1介导的TGF-β分泌，该轴既驱动旁分泌M2巨噬细胞极化形成免疫抑制，又激活自分泌TGF-β/TGFBR/PI3K/AKT/mTOR信号促进肿瘤增殖。揭示PTGES3的核内非经典功能，是连接肿瘤侵袭性与微环境重塑的关键分子开关，具有潜在治疗价值。 总结：本研究揭示PTGES3不仅作为热休克蛋白90的共伴侣，还在肝细胞癌细胞核内通过结合SP1启动子，促进TGF-β表达，形成肿瘤细胞自我增殖和免疫抑制的双重机制，影响肿瘤生长及免疫环境。PTGES3的抑制可减少肿瘤相关巨噬细胞的M2极化，抑制肿瘤发生，提示其为肝癌治疗的新靶点。 10. 原发性肝癌中三级淋巴结构的阴阳面 期刊名称：Cancer Letters 影响因子：10.1 JCR分区：Q1 作者：Hui Liu（一作），Yunfan Sun（通讯） 单位：复旦大学中山医院肝胆外科与移植科，肝癌研究所，教育部肿瘤发生与侵袭重点实验室 DOI：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218461 摘要：三级淋巴结构（TLSs）作为肝癌（包括肝细胞癌、肝内胆管癌及其混合型）抗肿瘤免疫的重要调控因子和免疫治疗反应的生物标志物，近年来备受关注。利用单细胞和空间多组学技术揭示了TLSs的复杂性，挑战了传统的“有益”或“有害”的简单二分法。TLSs的功能多样性受其时空分布、细胞组成和成熟状态影响。本文综述了TLSs在肝癌中的识别、分类及其在肿瘤微环境中的时空相互作用，阐释了肿瘤细胞、免疫细胞群、基质成分和系统性因素如何共同调控TLS功能。关键代谢酶如ATP柠檬酸裂解酶和信号通路cGAS-STING/mTOR被认为是TLS发育的核心调控因子。评估了现有动物模型和临床诱导TLS的策略，并讨论了TLS三维结构及其独立于原发肿瘤的持久免疫记忆机制等未解问题。TLS作为免疫检查点抑制剂及局部治疗的预后和预测生物标志物显示出巨大潜力，未来研究需解决标准化、机制解析和临床转化的挑战。 总结：该文系统总结了三级淋巴结构在原发性肝癌免疫中的双重功能及其复杂调控机制，强调其作为免疫治疗生物标志物的重要性。通过新兴多组学技术揭示TLS的多样性和时空动态，指出ATP柠檬酸裂解酶等代谢酶和cGAS-STING/mTOR信号轴在TLS发育中的关键作用，分析现有模型与诱导策略，提出未来研究方向，旨在促进TLS相关免疫治疗的临床应用。 11. 与肝细胞癌治疗耐药相关的新型预后基因签名的鉴定 期刊名称：Genes Diseases 影响因子：9.4 JCR分区：Q1 作者：Siliang Wang（一作），Zhaocong Yang（通讯） 单位：南京医科大学附属儿童医院心胸外科 DOI：https://doi.org/10.1016/j.gendis.2025.101837 摘要：该研究通过大规模基因表达数据分析，鉴定出一组与肝细胞癌治疗耐药密切相关的预后基因签名。该基因签名不仅能有效预测患者的生存期，还揭示了潜在的分子机制，为临床靶向治疗提供了新的生物标志物和治疗策略。研究结果有助于改善对肝细胞癌患者的个体化治疗方案，提升治疗效果并延长患者生存时间。 总结：本研究确定了一种新的基因组合，能够预测肝细胞癌患者对治疗的耐药性及生存预后。通过分析大数据，研究者发现这些基因与癌症的分子机制密切相关，为未来肝癌精准治疗提供了理论依据和潜在靶点，具有重要的临床应用价值。 12. 适配体材料进化揭示外泌体纳米生物界面表面蛋白 期刊名称：Nano Letters 影响因子：9.1 JCR分区：Q1 作者：Haiyan Cao（一作），Liqin Zhang（通讯） 单位：北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.6c00387 摘要：外泌体是纳米级的细胞外囊泡，其膜嵌入蛋白携带表型信息，但因疏水性、低拷贝数及纳米曲率难以直接检测。本文提出AptEx-ID，一种化学引导的适配体进化策略，可在天然条件下直接发现并定量外泌体膜蛋白。通过引入吲哚修饰核苷酸模拟芳香族氨基酸侧链，AptEx-ID拓展了DNA的分子相互作用空间，增强对膜限制表位的识别。结合荧光辅助微珠展示与机器学习分析，实现无目标适配体进化及多重检测。应用于肝细胞癌血浆外泌体，AptEx-ID解析出七适配体膜标志，并识别出与免疫治疗反应相关的新型外泌体表面蛋白GTSE1。该研究确立了化学增强核酸作为探测纳米生物膜的适应性分子材料。 总结：该研究开发了一种新型化学修饰的适配体进化技术AptEx-ID，能够在原生状态下精准识别和量化外泌体表面蛋白，克服了传统方法对疏水性和低丰度蛋白的检测难题。该技术结合先进的微珠显示与机器学习，实现了多标志物的同时检测，并在肝癌外泌体中发现了新的免疫治疗相关表面蛋白GTSE1，显示出其在肿瘤诊断和治疗监测中的潜力。 13. PRMT5介导的SHBs在Arg169位点的对称二甲基化稳定SHBs并促进血管生成及肿瘤生长 期刊名称：Tumour Virus Research 影响因子：8.1 JCR分区：Q1 作者：Shuxiang Wu（一作），Xu Lin（通讯） 单位：福建医科大学胃肠癌重点实验室，教育部，福州，中国；福建医科大学肿瘤微生物学重点实验室，医学生物学系，福州，中国 DOI：https://doi.org/10.1016/j.tvr.2026.200340 摘要：小型乙型肝炎表面抗原（SHBs）是乙型肝炎病毒编码的一种致瘤蛋白，参与肝细胞癌的发生。然而，SHBs的翻译后调控机制尚未完全明确。研究表明，在肝癌细胞中，SHBs特异性地被对称性二甲基精氨酸（SDMA）修饰，单甲基化和非对称二甲基化未被检测到。通过精氨酸到赖氨酸的位点替换鉴定出Arg169为主要的对称二甲基化位点。机制上，SHBs与蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）直接结合，PRMT5提升细胞内SHBs的SDMA水平；相反，PRMT5沉默或药物抑制降低SHBs的SDMA。体外甲基化实验进一步证实PRMT5直接催化SHBs的对称二甲基化，R169K突变则消除该修饰。功能上，PRMT5增加SHBs蛋白丰度并延长其半衰期，而R169K突变体稳定性降低且对PRMT5作用反应迟钝。SHBs表达细胞培养上清促进内皮细胞管形成和迁移，R169K突变显著减弱该效应。在裸鼠异种移植模型中，SHBs表达促进肿瘤生长并增加CD31阳性微血管密度，相较R169K突变体效果更明显。综上，PRMT5介导的SHBs Arg169位点对称二甲基化是调控SHBs稳定性及其诱导血管生成和肿瘤生长的关键机制。 总结：本研究发现乙型肝炎病毒编码的致瘤蛋白SHBs通过PRMT5介导的Arg169位点对称二甲基化得到稳定，显著延长其半衰期并增强其促进血管生成和肿瘤生长的能力。R169K突变削弱了SHBs的稳定性和生物学功能，提示PRMT5与SHBs的相互作用及其甲基化修饰是肝癌发生发展的重要调控环节，可能为治疗HBV相关肝癌提供潜在靶点。 14. 香港监管场所人群大规模丙型肝炎病毒筛查：基于前瞻性队列研究的建模成本效益分析 期刊名称：Lancet Reg Health West Pac 影响因子：8.1 JCR分区：Q1 作者：Zonglin Dai（一作），Lung-Yi Mak（通讯） 单位：Department of Medicine, School of Clinical Medicine, The Li Ka Shing Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, China DOI：https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2026.101838 摘要： 【背景】羁押人员（PICs）中的丙型肝炎病毒（HCV）感染率异常高，但监狱内消除项目稀缺。我们评估了多种针对监狱的定制策略的成本效益。 【方法】基于监狱队列数据，使用决策树和年龄分层Markov模型模拟1万名羁押人员，比较一次性筛查或周期性筛查与无筛查的效果。每种筛查方案均结合肝病专家远程会诊、现场面访和医院会诊三种模式。成本和健康质量调整生命年（QALYs）从社会视角估算，增量成本效益比（ICER）以人均GDP（54,134美元）为基准。 【结果】与无筛查相比，一次性筛查策略可减少0.4-5.0%的补偿期肝硬化、0.6-6.8%的失代偿性肝硬化、0.4-5.2%的肝细胞癌及0.4-3.7%的HCV相关死亡。平均成本由1326美元增至1375美元，QALYs由7.536提升至7.554。一次性筛查ICER为2680至2920美元/QALY，三年和一年筛查虽健康收益更大，但ICER分别升至7837和15370美元/QALY。结果对不同护理模式、流行率及敏感性分析均稳健。 【结论】监狱内丙型肝炎一次性筛查在大都市环境下具成本效益，周期性筛查能进一步减轻疾病负担但需更多预算支持。结合远程医疗的监狱筛查纳入国家消除策略，有望加速HCV微消除并带来显著公共卫生效益。 【资金】香港特别行政区政府卫生署健康及医学研究基金（编号：20211881）。 总结： 本研究通过模拟1万名羁押人员，验证了监狱内实施一次性丙型肝炎筛查的成本效益，发现该策略在降低丙肝相关肝硬化、肝癌及死亡率上有显著影响且经济合理。周期性筛查虽效果更佳但成本更高。研究强调将远程医疗支持的筛查项目融入国家肝炎消除战略，有利于提升公共卫生水平并推动丙肝微消除目标。 免责声明 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学资讯前沿，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，本平台不推荐任何未获批的药品/适应证使用。部分内容由AI辅助生成，请注意甄别。 本内容系编译、摘录自公开出版或发表的学术研究论文。我们的目的是推动前沿临床知识的传播与普及，助力临床医疗质量发展。原始论文的全部著作权归原作者及/或出版方所有，本内容仅为学术报道与信息分享。如文章作者或版权持有者不希望被报道，请联系本媒体编辑（留言/添加微信 Jackzhao361），我们将立即处理并删除相关内容。感谢您的理解与支持！