肝病治疗新希望？潜在“first-in-class”小分子登《细胞》，临床试验已启动！

2024-03-26

临床1期临床2期临床结果

▎药明康德内容团队编辑许多严重肝病患者的肝脏再生能力有限，现今亦无恢复肝脏再生能力的疗法，这使得这类患者的唯一治疗选择是肝脏移植，然而肝脏供体的不足限制了这类患者获得合宜的治疗。近期一项发表在《细胞》杂志上的研究有望打破这一困境。研究发现，一种名为HRX-215的潜在“first-in-class”小分子能够促进大型肝脏切除术后肝脏的愈合与再生。该药物已在1期临床试验中展现良好的安全性与药代动力学特性，有望成为预防或治疗因肝肿瘤切除等原因所造成肝衰竭的潜在疗法。研究人员在过去的研究中发现，双特异性激酶MKK4是肝细胞再生的主要调节器，通过抑制MKK4，可以激发在急性或慢性损害中受损肝脏的内源性再生功能。但遗憾的是，目前尚缺乏可在临床上应用的小分子药物来针对性地抑制MKK4。基于这些初步发现，研究人员进一步开发了针对MKK4的小分子抑制剂HRX-215，并对其进行了详尽的体外及体内研究。实验结果显示，猪模型在进行85%肝脏切除时会发生致命的肝切除术后肝衰竭（PHLF），然而HRX215手术前、后的治疗可成功预防PHLF的发生并显著提升猪的生存期，显示出HRX215促进肝脏再生方面的潜力。这一发现有望为肝移植后治疗人类PHLF和与肝移植后病理相关的小肝综合征（SFSS）提供新的治疗策略。▲HRX215可避免猪在接受85%肝切除术后发生肝衰竭并提升猪的生存率（参考资料[1]）为了评估HRX215的安全性、耐受性及药代动力学特性，研究人员对48名男性健康志愿者开展了一项安慰剂对照的探索性1期临床试验。结果显示，无论是HRX215治疗组还是安慰剂组，均未报告严重不良事件，且轻至中度不良反应的发生率相似，两组之间的全血细胞计数也没有显著差异。进一步分析确认，HRX215具有良好的药代动力学特性，这些初步临床结果为未来开展针对广泛肝脏肿瘤切除术后或小体积肝移植后预防和治疗肝功能衰竭的2期临床研究奠定了基础。▲HRX215在1期临床试验中展现良好的安全性与药代动力学特性（图片来源：参考资料[1]）综上所述，本研究展示了HRX215在推进肝脏肿瘤手术方面的潜力。HRX215的围手术期应用有望在肝脏切除后安全、有效地预防PHLF，同时使得进行更广泛的肝脏切除手术成为可能，为众多结直肠癌肝转移患者和原发性肝癌患者带来潜在的治愈希望。在肝衰竭治疗中，活体肝移植是一种可行方案。然而，对于体型正常的患者而言，从健康捐赠者获取的肝脏左叶往往体积过小，存在小肝综合征的风险。鉴于HRX215能够快速促进肝脏再生，其有望被潜在应用于安全地将小体积的左叶肝脏移植物植入成人受者体内，从而有助于解决肝移植领域面临的器官短缺问题。正如这项研究的共同通讯作者Scott Nyberg博士所言：“这一发现不仅有望改善肝衰竭的治疗、提高活体肝移植的安全性，甚至有可能在某些情况下避免肝移植。”大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Zwirner S, Abu Rmilah AA, Klotz S, Pfaffenroth B, Kloevekorn P,et al. First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure. Cell. 2024 Mar 8:S0092-8674(24)00225-3. doi: 10.1016/j.cell.2024.02.023. Epub ahead of print. PMID: 38490194.[2] Next milestone in the treatment of liver tumors and acute and chronic liver diseases，Retrieved March 19, 2024, from https://www.medizin.uni-tuebingen.de/en-de/das-klinikum/pressemeldungen/628[3] Researchers find promise in new potential treatment for liver failure，Retrieved March 19, 2024, from https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/researchers-find-promise-in-new-potential-treatment-for-liver-failure/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新