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基于工程细胞的mRNA生产平台！多项合作拉开mRNA新生产工艺揭幕战
信使RNA疫苗
mRNA不论是在疫苗还是在治疗领域，都是一种非常有前景的治疗方式。但是由于目前mRNA生产过程成本较高，纯化过程复杂，且无法实现大规模生产等原因，限制了其开发和应用。目前，mRNA生产主要依赖IVT技术，这是一种无细胞（cell-free）过程，存在多种弊端与局限，如：1）涉及多种昂贵的试剂与酶，且步骤复杂，纯化困难，无法扩大生产规模；2）基于IVT的mRNA制造产生了具有高度免疫原性的双链RNA (dsRNA)，可能导致患者不良反应，对mRNA的一些重要的应用造成了风险；3）IVT很难产生并纯化长序列的mRNA，从而限制了部分mRNA类型的生产和应用，如自复制mRNA。为了发挥出mRNA的真正潜力，就需要更高效、更经济、更有效的mRNA制造方法。Dyadic与bYoRNA就mRNA细胞生产平台达成合作2023年9月26日，Dyadic与bYoRNA联合宣布，双方达成一项开发和商业化协议，将合作推出真核细胞mRNA生产平台，颠覆已有的体外转录（IVT） mRNA生物生产技术。本次合作通过将bYoRNA的新型真核生物RNA平台与Dyadic经过工业验证的C1蛋白生产平台相结合，尝试在Dyadic的真核C1细胞平台中表达“生物”RNA，设计、开发和商业化mRNA产品。通过该细胞平台，将提供一个更具成本效益的生产模式，用于生产大量低成本的mRNA。真核细胞是能够天然生产mRNA的强大机器。然而，mRNA在细胞质内会迅速降解，导致无法生产获得大量mRNA。因此，需要改进传统成熟的发酵技术。bYoRNA通过专有的重组细胞平台构建优化目标mRNA表达的工程master细胞库，利用bYoRNA独特的专利技术在细胞区室内分离目标mRNA，使其能够积累而免于生物酶降解。然后提取含有所需mRNA的囊泡获得大量mRNA，利用工业提取和纯化工艺实现高水平的纯度，已完成GMP级别生产的验证。与需要多种试剂与酶的IVT生产相反，该技术仅需要提供足够的糖。概念验证表明，这种创新方法已经比正常酵母mRNA积累效率高100倍，并产生具有高效力的目标mRNA。bYoRNA真核细胞RNA生产平台（来源：bYoRNA 官网）Dyadic的C1细胞蛋白生产平台基于一种经过工业验证的微生物（称为C1）。C1独特的形态，新颖的形式和结构可促成更高的生产力和更好的生长条件，从而生产低成本的生物产品。C1细胞在制造过程中不会产生孢子，并且可以在低成本的合成培养基上生长，生产规模可覆盖从微量滴定板，一次性生物反应器到大型工业规模的不锈钢发酵罐。Dyadic的C1细胞生产平台Dyadic首席执行官Mark Emalfarb表示：“通过这项开发和商业化协议，我们将探索C1蛋白生产平台以更低的成本生产高质量mRNA产品的潜力，这些产品将比体外mRNA更容易制造，更具可及性。2022年全球mRNA疫苗和疗法的市场规模为347亿美元，预计到2030年将达到681亿美元。本次合作对两家公司来说都是进入mRNA市场并快速扩大的最佳时机，挖掘市场的潜在宝贵机会。”Ginkgo与Sensible合作开发mRNA细胞生产平台2023年4月3日，合成生物学巨头Ginkgo Bioworks（Ginkgo）宣布与Sensible Biotechnologies（Sensible）合作，共同开发基于细胞（cell-based）的mRNA生产平台。通过改造细胞，以可扩展和具有成本效益的方式生产高质量的mRNA，以满足新型疫苗和疗法对mRNA日益增长的需求，规模可达100,000L。该合作的最终目标是生产长度更长的高质量的mRNA，并将mRNA平台的潜力扩展到更多的治疗领域。Ginkgo此前与Moderna在2020年初达成合作，优化Moderna的mRNA原料生产工艺项目，并在新冠疫情期间帮助提高了Moderna的mRNA疫苗生产效率，将牛痘病毒加帽酶（VCE）的产量成功提升了10倍。Sensible目前正在利用活细胞过程生产mRNA，该过程生产高质量mRNA已在自然界存在了数百万年。通过将自然细胞过程与细胞工程相结合，建立了一个可扩展的平台，以经济有效地生产高质量的mRNA。该平台生产的mRNA长度更长，同时可以解决dsRNA副产物的问题。本次合作旨在支持所有制药和生物技术公司开发下一代mRNA疗法和疫苗。该平台结合了细胞工程、计算生物学和精确发酵的原理，开发并优化了目标mRNA选择性包装成特定蛋白质复合物的过程，以实现mRNA特殊包封，防止污染并简化其下游处理。Sensible首席执行官Miroslav Gasparek表示：“mRNA技术有望成就许多拯救生命的治疗方法和疫苗，但目前的无细胞生产是主要瓶颈之一。mRNA生产方式长期以来面临质控和难以量产的挑战，而体内mRNA生产可以实现mRNA的量产。通过与Ginkgo合作，我们希望能够创建一个可扩展的商业级生产平台，生产出比IVT更高质量的mRNA，从而推动新型mRNA药物的出现。”3.31亿美元，Ginkgo与辉瑞达成合作2023年9月27日，Ginkgo Bioworks宣布与辉瑞（Pfizer）开展合作，辉瑞将利用Ginkgo Bioworks领先的RNA专利技术，推动新型RNA分子的发现和开发，专注于发现基于RNA的候选药物，横跨三个项目。Ginkgo Bioworks将获得预付款，以及研究费、开发和商业里程碑付款，总金额高达3.31亿美元。Ginkgo Bioworks还有权以销售特许权使用费的形式进一步获得潜在价值。Ginkgo Bioworks的RNA技术将RNA行为的高通量筛选与多参数设计框架相结合，以确定最适合特定应用的新型天然和合成的RNA分子。Ginkgo Bioworks将利用这些能力，实现高效生产和circRNA环化、提高多种RNA分子稳定性，增强每个RNA分子的翻译能力等目标。Ginkgo Bioworks首席执行官兼联合创始人Jason Kelly表示："我们的平台技术旨在对RNA进行编程，以实现最大的治疗效果。我们的合作伙伴在药物开发方面拥有深厚的专业知识，Ginkgo的方法可以帮助并加速不同疾病领域和模式的发现。我们迫不及待地想利用我们广泛而深厚积累的RNA文库，部署我们的代工厂，与辉瑞团队一起开启可编程药物时代。”Ginkgo RNA发现平台参考资料[1] https://dyadic.com/dyadic-and-byorna-announce-a-collaboration-targeting-the-production-of-abundant-low-cost-mrna-from-c1-cells/[2] https://www.ginkgobioworks.com/offerings/rna-therapeutics-services/[3] https://www.ginkgobioworks.com/2023/09/27/multi-target-rna-discovery-collaboration-with-pfizer/
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