促癌的MYC让癌细胞狂吸维生素B5~

2023-11-15

AACR会议临床结果临床1期

*仅供医学专业人士阅读参考众所周知，肿瘤是异质性的。近年来，单细胞测序技术和空间基因组学的飞速发展，让我们对肿瘤的异质性有了更清晰的认知。这些进步也让科学家有机会了解肿瘤的进化、分类和耐药等问题。肿瘤的代谢，也是近年来研究的热点领域。既然肿瘤是异质性的，那么肿瘤的代谢必然也是异质性的。不过，目前科学家对于肿瘤代谢异质性的认知还比较少。加深对肿瘤代谢异质性的了解，有望催生新的癌症治疗方法。近日，由弗朗西斯·克里克研究所Mariia Yuneva和Peter Kreuzaler领衔的研究团队，在著名期刊《自然·代谢》发表一项重要研究成果[1]。他们发现，在人类和小鼠三阴性乳腺癌组织中，癌基因MYC高表达的区域，癌细胞中多种维生素转运体SLC5A6表达上调，导致癌细胞对维生素B5的摄取增加，并将其转化为辅酶A，加强三羧酸循环，促进癌细胞的增殖和生长。好消息是，限制维生素B5的摄入，会导致许多由MYC介导的代谢变化发生逆转，并导致肿瘤生长受阻。这意味着，有望从这个角度入手，开发出靶向乳腺癌代谢的抗癌药物。论文首页截图为了探索乳腺癌的代谢异质性，Yuneva团队基于由WNT1驱动的三阴性乳腺细胞系，构建了两个新的细胞系：一个是表达超生理水平MYC的WMhigh（表达红色荧光蛋白tdTomato），另一个正常表达MYC的WMlow（表达绿色荧光蛋白eGFP）。如果将两个细胞系混在一起的话，就是WMmix。在上述两个单细胞系和一个混合细胞系的基础上，他们构建了三个不同类型的乳腺癌小鼠模型。随后，他们检测了三种乳腺癌肿瘤模型的代谢物分布情况。和预期的一样，WMhigh和WMlow单细胞系形成的肿瘤代谢物分布一致性较好，而WMmix形成的肿瘤代谢物与癌细胞克隆一样出现分区情况。三种不同肿瘤模型的代谢和克隆差异在上述数据的基础上，Yuneva团队证实了他们采用的研究方法是稳健可靠的。接下来，他们就开始寻找肿瘤克隆一致性带来的代谢差异。通过对大量代谢通路进行分析，他们发现与WMhigh相关性最强的是泛酸（维生素B5，或者PA）。众所周知，泛酸是辅酶A（CoA）的前体，许多关键的代谢途径都需要辅酶A，包括著名的三羧酸循环以及脂肪酸的生物合成和氧化。因此，他们决定研究泛酸-辅酶A轴与MYC介导的新陈代谢之间的关系。WMhigh与泛酸在空间上重叠为了保险起见，在深入研究之前，Yuneva团队先研究了人体组织样本中WMhigh与泛酸的关系。他们发现，在MYC水平最高或MYC转录特征较强的患者来源异种移植模型（PDXs）中，泛酸水平较高。此外，泛酸水平高也与原发性人类乳腺癌活检组织MYC高表达区域密切相关。这些来自人体的数据，支持他们进一步研究MYC与泛酸代谢之间的联系。在人乳腺癌组织样本中，WMhigh与泛酸在空间上也是重叠的随后，他们使用了一种结合了荧光显微镜、电子显微镜和纳米级二次离子质谱（NanoSIMS）的超高分辨率质谱成像技术，证实在WMhigh区域观察到的泛酸水平升高，是由于细胞自主增加了对泛酸的摄取，然后利用泛酸合成辅酶A等下游代谢产物。成像结果从机制上讲，MYC作为一种转录调控因子，在高表达的情况下会促进多种维生素转运体SLC5A6表达增加，进而促进癌细胞对泛酸的摄取，并将泛酸转化成辅酶A，加强三羧酸循环，促进癌细胞的增殖。Yuneva团队还发现，将乳腺肿瘤细胞系4T1放在缺乏泛酸的条件下培养，它们会停止增殖；而补充辅酶A，可以恢复4T1的增殖。这说明，癌细胞需要泛酸的下游代谢产物辅酶A来维持生长。类似地，小鼠体内的研究也发现，不含泛酸的饮食会限制WMmix肿瘤的生长。泛酸对细胞系和肿瘤生长的影响总的来说，Yuneva团队这项研究发现，在乳腺癌细胞中，MYC通过直接上调转运体SLC5A6的水平，增加了肿瘤内泛酸的水平，而且这是支持MYC调节癌细胞增殖和生物合成程序所必需的。考虑到T细胞的活性也需要高水平的辅酶A，因此Yuneva推测，MYC高表达乳腺癌 MYC高表达乳腺癌细胞通过增加对泛酸的吸收，一方面促进自身的增殖，另一方面也限制了免疫细胞的抗癌活性。参考文献：[1].Kreuzaler P, Inglese P, Ghanate A, et al. Vitamin B5 supports MYC oncogenic metabolism and tumor progression in breast cancer. Nat Metab. 2023. doi:10.1038/s42255-023-00915-7本文作者丨BioTalker