Vitamin E

摘要：疫苗佐剂是增强疫苗免疫应答的关键成分，尤其对免疫功能低下人群（如器官移植受者、艾滋病患者等）至关重要 —— 这类人群对常规疫苗的应答往往不理想。本文系统梳理了已批准和候选疫苗佐剂在免疫功能低下人群中的安全性与有效性，重点关注实体器官移植和造血细胞移植受者。文中详细介绍了传统铝盐佐剂及 AS01、MF59、AS04 等现代佐剂的作用机制、临床应用，并分析了皂苷复合物、 toll 样受体激动剂等候选佐剂的潜力。通过总结现有证据，本文揭示了佐剂在免疫功能低下人群中应用的关键问题、知识缺口及未来研究方向，为临床医生和研究者提供了最新参考。 一、引言：为什么免疫功能低下人群需要疫苗佐剂？ 疫苗佐剂是一类能增强疫苗抗原免疫原性的物质，可通过激活免疫系统，帮助人体产生更强、更持久的保护性免疫应答。自 20 世纪 20 年代铝盐佐剂首次应用以来，佐剂已成为现代疫苗研发的核心 —— 它们不仅能减少疫苗剂量，还能提升对多种病原体的防护效果。 而在免疫功能低下人群中，佐剂的作用更为关键。这类人群包括实体器官移植（SOT）受者、造血细胞移植（HCT）受者、艾滋病（HIV）患者、癌症患者及长期接受免疫抑制治疗的人群等。由于免疫系统功能受损，他们对常规疫苗的应答显著降低：例如，HIV 控制良好者的疫苗血清转化率约 60%（健康人群通常更高），而接受 B 细胞耗竭治疗或移植的患者血清转化率常低于 40%。这意味着他们更易感染常规或新发病原体（如 H5N1 禽流感），因此需要借助佐剂增强疫苗效果。 然而，佐剂在免疫功能低下人群中的应用仍面临挑战：目前获批的佐剂有限，且安全性和有效性存在个体差异。例如，不同免疫缺陷类型（如原发性免疫缺陷 vs 移植后免疫抑制）对同一佐剂的应答可能截然不同。因此，深入理解佐剂的作用机制及在特殊人群中的表现，是当前疫苗研究的重要方向。 二、已批准的疫苗佐剂：临床应用与免疫功能低下人群的适配性 目前已有多种佐剂获批用于临床疫苗，它们在免疫功能低下人群中的安全性和有效性已得到部分验证。以下是主要获批佐剂的详细解析（见表 1）： 表 1：已批准疫苗佐剂在免疫功能低下人群中的应用概况 2.1 铝盐佐剂：最经典的 “老牌” 佐剂 铝盐佐剂（如氢氧化铝、磷酸铝）是使用最久、应用最广的佐剂，自 20 世纪 20 年代起用于白喉、破伤风等疫苗。其作用机制最初被认为是 “depot 效应”（延缓抗原释放，延长免疫刺激），但近年研究发现，它还能通过激活 NLRP3 炎症小体，促进树突状细胞成熟和局部炎症反应。 在免疫功能低下人群中，铝盐佐剂的安全性已得到广泛证实。例如，含铝盐的甲肝疫苗（HAVRIX）在肝移植和肾移植受者中，两剂接种后的血清转化率分别达 97% 和 72%，且无严重不良反应；破伤风 - 白喉疫苗（Td）在肾移植受者中也被证实安全。 但铝盐佐剂的免疫原性在免疫低下人群中可能降低。例如，含铝盐的乙肝疫苗在移植受者中的应答率显著低于健康人，因此需调整接种方案：美国免疫实践咨询委员会（ACIP）建议，移植前完成接种，若移植后接种需增加剂量或次数。 注意：2022 年一项观察性研究提示，儿童早期接触铝盐佐剂可能与持续性哮喘相关，但 CDC 尚未因此调整接种指南，仍需更多研究验证。2.2 pG 1018：靶向 TLR9 的 “高效” 佐剂 CpG 1018 是一种含胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）序列的寡核苷酸，通过激活 toll 样受体 9（TLR9）刺激 B 细胞和抗原呈递细胞，增强免疫应答。2017 年，含 CpG 1018 的乙肝疫苗（HEPLISAV-B）获 FDA 批准，其优势是接种剂量少（2 剂 vs 传统铝盐疫苗 3 剂）且应答更强。 在免疫功能低下人群中，HEPLISAV-B 表现出色：移植受者、肝硬化患者、HIV 感染者接种后，血清转化率显著高于传统铝盐疫苗。例如，HIV 患者对 HEPLISAV-B的应答率达 60% 以上，而传统疫苗常低于 40%。ACIP 已推荐其用于18岁以上高风险人群（包括终末期肝病和 HIV 感染者）。2.3 MF59：水包油乳剂的“增强剂” MF59 是一种含角鲨烯的水包油乳剂，1997 年在欧洲获批用于流感疫苗（如 FLUAD）。其作用机制是通过招募中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞，促进抗原 uptake 和呈递，增强体液和细胞免疫应答。 MF59 在实体器官移植受者中的安全性已得到验证：研究显示，接种 MF59 佐剂流感疫苗的肾移植受者，移植物排斥风险与接种非佐剂疫苗者无显著差异。2024-2025 流感季，ACIP 建议 18-64 岁接受免疫抑制治疗的 SOT 受者可选择 MF59 佐剂流感疫苗。 误区澄清：曾有传言称 MF59 与 “海湾战争综合征” 相关，但研究证实两者无关联，角鲨烯特异性抗体的产生也与疾病无关。2.4 AS04：TLR4 激动剂与铝盐的 “黄金组合” AS04 由单磷酰脂质 A（MPL，一种 TLR4 激动剂）和铝盐组成，通过激活 TLR4 通路促进细胞因子释放，增强免疫应答。它最初用于 HPV 疫苗（Cervarix），目前在欧洲获批用于肾病患者的乙肝疫苗（Fendrix）。 Fendrix 在终末期肾病和透析患者中表现优异：抗体滴度显著高于纯铝盐疫苗，且安全性良好。但需注意，Cervarix 因市场原因已退出美国，并非安全性问题。2.5 AS03：含维生素 E 的 “广谱” 佐剂 AS03 是含角鲨烯、聚山梨酯 80 和维生素 E 的水包油乳剂，通过刺激局部免疫细胞增强抗体应答，尤其适用于新型流感疫苗（如 H1N1、H5N1 疫苗）。 2009 年 H1N1 大流行期间，AS03 佐剂疫苗（Pandemrix）被广泛使用，但后续发现其与特定人群（携带 HLA-DQB1*06:02 基因）的发作性睡病相关。不过，多数研究证实其在免疫功能低下人群中的安全性和有效性，仍是应对流感大流行的重要选择。2.6 AS01B：对抗带状疱疹的 “强力” 佐剂 AS01B 是含 MPL 和 QS-21（一种皂苷）的脂质体佐剂，通过激活 TLR4 和增强细胞毒性 T 细胞应答发挥作用，目前用于重组带状疱疹疫苗（SHINGRIX）。 在免疫功能低下人群中，SHINGRIX 的表现亮眼：自体造血细胞移植受者接种后，疫苗效力达 68%；ACIP 已推荐 19 岁以上免疫低下者接种（如 HIV 患者、淋巴瘤患者）。但需注意，移植后短期内（免疫抑制较强时）接种可能增加局部和全身反应（如红肿、发热），建议移植前完成接种。2.7 氢氧化喹莫 - II（AHQ-II） AHQ-II 是新冠疫情期间开发的佐剂，由咪唑喹啉（IMQ）吸附于铝盐构成，作为 TLR7/8 激动剂，可激活抗原呈递细胞，促进 Th1 型应答及 T 细胞活化。其是新冠疫苗 BBV152/COVAXIN 的成分，该疫苗曾获 WHO 紧急使用授权，但因对变异株效果差，2022 年 4 月被暂停使用。虽 WHO 曾临时推荐其用于免疫功能低下人群，但相关安全和 efficacy 数据不足，免疫原性在该人群中也显著降低。2.8 病毒体（Virosomes） 病毒体是脂质 bilayer 包裹抗原、含病毒包膜蛋白的递送系统，可有效递送抗原，模拟自然病毒感染增强免疫应答且无复制风险。自 20 世纪 90 年代起，已用于流感疫苗 Inflexal V、甲肝疫苗 Epaxal 等，在免疫功能低下人群中，Inflexal V 免疫应答强且副作用少。目前其候选疫苗正研发用于 HIV、HPV 等病原体，也是免疫功能低下人群定制疫苗的潜在平台。2.9 RC-529 RC-529 是合成脂质 A 模拟物，作为 TLR4 激动剂，可刺激 innate 和适应性免疫，是 MPL 的低毒替代物，已在乙肝、癌症疫苗中评估。阿根廷临床试验显示，其佐剂乙肝疫苗比标准疫苗免疫原性更强，健康成年人 90 天血清保护率达 99.2%，且耐受性良好。虽未在免疫功能低下人群中专门研究，但作用机制显示其可能有益，曾获批的相关疫苗 Supervax 现已停用，需进一步研究其佐剂活性及应用。三、候选疫苗佐剂：未来的潜力选手 除已获批佐剂外，多种候选佐剂正处于研发或临床试验阶段，它们在免疫功能低下人群中展现出巨大潜力：3.1 AS01 和 AS02 AS01 和 AS02 均为基于脂质体的佐剂系统，可增强对靶病原体抗原的 innate 和适应性免疫应答。二者已用于疟疾疫苗，且正在探索对 RSV、HIV、结核等感染及癌症治疗的适用性。在终末期肾病患者的 III 期试验中，AS02 佐剂乙肝疫苗的免疫效果优于 AS04 佐剂疫苗，接种后 2 个月和 12 个月的血清保护率分别达 77.0% 和 93.6%。疟疾疫苗 RTS,S/AS01 的 T 细胞应答及抗体滴度优于 RTS,S/AS02，显示出更强的免疫增强潜力。3.2 陆军脂质体佐剂（ALF） ALF 由沃尔特・里德陆军研究所研发，是含饱和磷脂、胆固醇和 MPL 的脂质体制剂，可作为抗原载体促进免疫细胞摄取抗原，增强体液和细胞免疫应答。其在 HIV 和疟疾疫苗中已展现出良好的安全性和免疫增强能力，兼具军事和民用价值。3.3 稳定 emulsion 中的糖基脂质 A（GLA-SE） GLA-SE 是 MPL 的合成衍生物，为 TLR4 激动剂，用于流感、结核、疟疾等疫苗，还可作为肿瘤疫苗佐剂增强黑色素瘤患者的抗肿瘤免疫。在临床前和早期临床试验中，其能激发强烈的免疫应答，潜力显著。3.4 皂苷复合物（ISCOM、Matrix-M） 这类佐剂由皂苷、胆固醇和磷脂形成类病毒纳米颗粒，可刺激强烈的体液和细胞免疫应答。已用于流感、HIV、HPV 等疫苗，如诺瓦瓦克斯的新冠疫苗 NVX-CoV2373 采用 Matrix-M 佐剂，2022 年获 FDA 紧急使用授权。但该疫苗在免疫功能低下人群中的数据有限，需进一步研究其安全性和有效性。3.5 IC31 IC31 是含阳离子抗菌肽衍生物和 TLR9 激动剂（ODN1a）的合成佐剂，肽成分增强抗原特异性抗体产生，ODN1a 诱导 Th1 型适应性免疫。在结核等疫苗的临床前和早期试验中，其安全性和免疫增强效果已得到验证。3.6 其他候选佐剂 还包括 ISA-51（水包油 emulsion）、鞭毛蛋白（TLR5 激动剂）、聚肌胞苷酸（TLR3 激动剂）、Vaxfectin（阳离子脂质体）等。这些佐剂在临床试验中显示出较强的细胞和体液免疫应答潜力，部分适用于老年人或黏膜疫苗，但在免疫功能低下人群中的数据有限，需进一步研究。四、佐剂的安全性：免疫功能低下人群的特殊考量 尽管佐剂能增强疫苗效果，但其安全性，尤其是在免疫功能低下人群中的安全性，是临床关注的重点。以下是关键问题解析：4.1 常见不良反应 佐剂疫苗的局部反应（注射部位红肿、疼痛）和全身反应（发热、乏力）较非佐剂疫苗更常见。例如，SHINGRIX 在免疫低下人群中的局部反应率达 10.7%-14.2%，全身反应率达 9.9%-22.3%，显著高于安慰剂组，但多为轻度且短暂。4.2 严重风险：移植排斥与自身免疫 移植排斥：理论上，佐剂可能激活免疫系统，增加移植物排斥风险，但现有研究未证实这一点。例如，MF59 佐剂流感疫苗在 SOT 受者中未增加排斥率。 自身免疫风险：“佐剂诱导的自身免疫/炎症综合征（ASIA）” 是一种理论上的风险，可能与铝盐等佐剂相关，但目前在免疫低下人群中未发现明确关联。例如，SHINGRIX 在多项试验中未增加免疫介导疾病的发作风险。4.3 个体差异与监测 免疫功能低下人群的异质性（如移植类型、免疫抑制强度、年龄）导致佐剂安全性存在差异。例如，AS03 佐剂疫苗与发作性睡病的关联仅见于携带特定基因（HLA-DQB1*06:02）的人群，提示遗传背景的重要性。 因此，临床需结合个体情况（如免疫抑制方案、基础疾病）评估风险，并加强接种后监测（如移植物功能、炎症指标）。五、结论与未来方向 疫苗佐剂是提升免疫功能低下人群疫苗保护力的关键工具。目前，铝盐、MF59、AS01B 等已获批佐剂在特定人群中展现出良好的安全性和有效性，但仍存在以下挑战： 1.多数佐剂的研究数据来自健康人群，针对免疫低下亚群（如儿童移植受者）的证据不足； 2.佐剂与免疫抑制药物的相互作用尚不明确； 3.新型佐剂（如皂苷复合物、TLR 激动剂）的长期安全性需验证。 未来研究应聚焦： 开发针对不同免疫缺陷类型的 “个性化” 佐剂； 建立免疫低下人群的佐剂安全性监测网络； 推动多学科合作（免疫学家、移植医生、疫苗研发者），加速临床转化。 总之，随着对佐剂作用机制的深入理解和技术进步，未来有望为免疫功能低下人群提供更安全、有效的疫苗保护，降低感染风险。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。