【JMC】一种全新结构、选择性PARP7抑制剂 PARP7抑制剂，对结肠癌有效

2024-03-05

免疫疗法临床1期临床结果

在过去十几年中，使用免疫检查点抑制剂（ICIs）的肿瘤免疫疗法在癌症治疗中取得了前所未有的成功，然而这些治疗只对部分病人有反应，急需寻找能应用在下一代免疫治疗的新的细胞和分子靶标。最近，越来越多的临床证据证实，ICIs癌症免疫治疗的有效性取决于肿瘤中预先存在的抗肿瘤T细胞反应，肿瘤中的T细胞浸润与免疫治疗的预后呈正相关。然而，T细胞反应的发生和维持依赖于先天免疫反应，这也是抗癌免疫的关键因素。作为一种先天性胞浆DNA传感途径，环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路因其激活先天性和适应性免疫的能力而备受关注，其有助于宿主防御癌症。PARP7是细胞中I型干扰素通路的主要抑制因子，抑制PARP7可重新激活cGAS-STING通路介导的先天免疫，并可增强由T细胞介导的适应性免疫，提高机体的抗肿瘤免疫应答（图1）。RBN-2397是目前唯一一个进入临床研究的PARP7抑制剂 PARP7抑制剂。I期临床的部分结果显示，RBN-2397的耐受性好，目前正在针对应答瘤种开展进一步的扩组研究（NCT04053673）。但是，RBN-2397除了对PARP7（IC50: 5.0 ± 2.8 nM）具有抑制作用外，其对PARP1（IC50: 29 ± 8 nM）、PARP2（IC50: 17 ± 7 nM）和PARP12（IC50: 26 ± 8 nM）也具有较强的抑制活性，选择性较差，且体内代谢快、暴露量低，为后期的临床开发带来不确定性。图1. I型干扰素通路（来源：J Med Chem）近日，中国药科大学药物化学系徐云根/朱启华/邹毅团队在药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry发表了封面文章，报道了一种全新结构的选择性PARP7抑制剂 PARP7抑制剂的发现过程1。该团队通过分子动力学模拟获得RBN-2397与基于AlphaFold的人源PARP7的复合物稳定结构，并进行分子对接研究。在此基础上，采用骨架跃迁和“刚性约束”策略，设计、合成并发现了吲唑甲酰胺衍生物XY-01（PARP7 IC50: 4.5 ± 0.01 nM），柔性指数从0.55降低至0.25（图2）。图2.（A）基于“构象限制”和“骨架跃迁”策略设计全新结构的PARP7抑制剂 PARP7抑制剂；（B）RBN-2397与XY-01的叠合图；（C）XY-01的优化方向（来源：J Med Chem）在此基础上，研究团队对XY-01的结构开展了进一步优化，并发现化合物(S)-XY-05对PARP7的抑制活性强（PARP7 IC50：4.5 ± 0.01 nM），且亚型选择性好（图3）。小鼠体内药代动力学实验表明，(S)-XY-05具有较好的代谢稳定性（T1/2：1.22 h）和口服吸收（AUC: 16999 h∙ng/mL；F: 94.6%），显著优于RBN-2397（T1/2：0.15 h；AUC: 656 h∙ng/mL；F: 25.67%）。图3. 从XY-01到(S)-XY-05的结构优化（来源：J Med Chem）在Balb/c小鼠同种移植CT26结肠癌模型实验中，经灌胃给药，(S)-XY-05在6.25 mg/kg剂量下即可起效，25 mg/kg剂量下的抑瘤率高达83%，显著优于RBN-2397（100 mg/kg，TGI：4 %）（图4）。实验过程中，所有给药组的小鼠体重均未出现下降，HE染色未见小鼠的心肝脾肺肾出现异常。图4. (S)-XY-05在Balb/c小鼠同种移植CT26结肠癌模型上的抗肿瘤活性研究，每个化合物均为灌胃给药、一天两次。（A）肿瘤体积变化曲线：RBN-2397（100 mg/kg，TGI: 4 %），(S)-XY-05（6.25 mg/kg，TGI：42 %），(S)-XY-05（12.5 mg/kg，TGI：53 %），(S)-XY-05（25 mg/kg，83 %）；（B）肿瘤重量；（C）肿瘤照片；（D）小鼠体重变化曲线。（来源：J Med Chem）提取肿瘤组织进行qPCR和免疫组化实验，结果显示(S)-XY-05提高了肿瘤组织内IFN-b的表达水平，说明肿瘤组织内I型干扰素信号通路的重新激活。流式细胞术实验和免疫组化实验结果显示，(S)-XY-05促进了肿瘤组织内T细胞的募集，而脾脏组织中的T细胞基本不变，说明(S)-XY-05可特异性激活肿瘤组织内的I型干扰素信号通路，这也是PARP7抑制剂 PARP7抑制剂区别于其它肿瘤免疫疗法的重要特征（图5）。图5.（A）脾脏中的T细胞数量的变化情况；（B）肿瘤组织内T细胞数量的变化情况；（C）肿瘤组织内CD8的免疫组化染色情况（来源：J Med Chem）值得注意的是，该团队于2023年初在Journal of Medicinal Chemistry还发表了一篇题为“Discovery of the Potent and High Selective PARP7 Inhibitor as Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors”的文章，该研究从RBN-2397的结构出发，使用环合策略得到一系列哒嗪酮类PARP7抑制剂。其中候选化合物P-7-1（文中为I-1）是该领域首个口服有效的高选择性PARP7抑制剂2。中国药科大学药学院博士后古宏峰和2023级博士研究生严文昕为本论文的共同第一作者，邹毅副教授、徐云根教授和朱启华教授为本文的共同通讯作者，中国药科大学为本文的唯一通讯单位。文章信息：1. Gu H, Yan W, Yang J, Liu B, Zhao X, Wang H, Xu W, Wang C, Chen Y, Dong Q, Zhu Q, Xu Y, Zou Y. Discovery of Highly Selective PARP7 Inhibitors with a Novel Scaffold for Cancer Immunotherapy. J Med Chem. 2024, 67(3):1932–1948.2. Gu H, Yan W, Wang Y, Xu W, Huang L, Yang J, Zhai B, Wang H, Su Y, Zhu Q, Liu B, Hao H, Zou Y, Xu Y. Discovery of the Potent and Highly Selective PARP7 Inhibitor as a Novel Immunotherapeutic Agent for Tumors. J Med Chem. 2023, 66(1):473-490.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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