PARP7

DOI:  10.1002/anie.202422372 靶向共价抑制剂（TCIs）与非共价小分子抑制剂相比，在许多情况下都表现出更高的效力和选择性，并且可以在机体内停留更长的时间，延长药效；在一些情况下，TCIs可以帮助缓解与癌症相关的获得性耐药性问题。 当前，绝大多数TCIs，包括所有的FDA批准的针对蛋白激酶的共价药物，都是基于与暴露的非催化性Cys残基反应而设计的；然而，大多数药物靶蛋白并不存在非催化性Cys，例如500多种蛋白激酶中，超过一半的蛋白激酶没有非催化性Cys残基。因此，拓展TCIs靶向非Cys类的、丰富存在的、不易突变的亲核性氨基酸非常关键。 近日（Jan. 08），新加坡国立大学、中山大学、暨南大学等合作，在Angew. Chem. Int. Ed.上刊载了一篇以乙二醛作为共价弹头，具有细胞活性的、不可逆共价靶向精氨酸残基的研究。这种策略同时适用于激酶类、和非激酶类靶标，具有普遍的适用性。 01 精氨酸靶向共价抑制剂 1.1、精氨酸靶向共价抑制剂开发的潜力 精氨酸（R）类似于赖氨酸（K)，是蛋白质中最丰富的一类氨基酸，其出现频率为5.4%，在蛋白质折叠、活性、蛋白质-蛋白质以及蛋白质-核酸相互作用中发挥重要作用。 精氨酸经常作为抑制剂与靶蛋白的识别位点，通过与带有负电荷的羧酸盐或磷酸盐基序发生静电相互作用或形成氢键；其也是蛋白质相互作用（PPI）“热点”中第二丰富的氨基酸。 药物靶标的溶剂前沿点经常发生突变，转变为精氨酸，包括一些激酶，如TrkA G595R、ALK G1202R等，导致获得性耐药性。解决这种耐药性问题的可行性方案之一既是靶向共价抑制剂。 精氨酸具有作为共价靶向潜力。 除了它比Cys更广泛存在以外还有它自身特性以及有可用“弹头”方面的原因。首先，就精氨酸而言，具有很强的碱性残基。其胍基残基在生理条件下pKa~12，总是完全质子化的，因此具有弱亲核性；再者，多种反应性亲电基团已被用于选择性修饰精氨酸残基蛋白，如各种邻二羰基基团，包括苯乙二醛、甲基乙二醛、1,2-环己二酮、α,β-二酮酰胺等。 1.2、基于α,β-二酮酰胺的精氨酸TCIs 最近也已经有精氨酸TCIs的报道，如下图，2022年，J Am Chem Soc上报道的首个利用α,β-二酮酰胺靶向KRASG12R，设计了不可逆共价抑制剂。 如上图，这个报道首先给优化的亲和元件上安装了α,β-二酮弹头，并将其氧化为α-二羟基的不稳定结构，这种不稳定结构易于与精氨酸胍基团自发性反应成环。然而，比较遗憾的是该化合物不具有细胞活性。 此外，需要在抑制剂（亲和元件）和引入的弹头（α,β-二酮酰胺）之间连接N原子，这可能进一步限制了该“弹头”在其它药物靶点上的应用。 1.3、精氨酸与乙二醛 精氨酸与乙二醛的Maillard反应中的糖基化位点，也经常被用于精氨酸选择性蛋白修饰、和DNA/RNA的共价修饰，如下图A、B。 在亲核性更强的赖氨酸、半胱氨酸都存在的情况下，“携带”有乙二醛“亲电弹头”的共价抑制剂为什么可以化学选择性地靶向亲核性更弱的精氨酸残基呢？ 如上图C，可以合理地解释这种现象发生的原因：这主要是由“热力学因素”致使的，乙二醛与精氨酸首先发生可逆性缩合，进而脱水打破可逆性平衡，产生了高度稳定的五元环加和产物。这一过程比由Lys、Cys残基获得的可逆、或不稳定的加合物更加有利。 因此，带有乙二醛共价弹头的TCIs更容易化学选择性靶向精氨酸。 本文正是利用乙二醛弹头开发靶向精氨酸的TCIs。 02 基于乙二醛弹头的TCIs设计 2.1、基于乙二醛弹头的设计思路 首先，如下图，乙二醛弹头可以从羧基结构（COOH）通过三步适度的变化，经由α-羰基偕二醇转化获得。鉴于偕二醇与乙二醛之间的不平衡转化，可以对于通过偕二醋酸酯进行保护和脱保护。 再者，羧基（COOH，来自药物）和精氨酸（来自蛋白质靶标）之间可以形成一种分子间的氢键、或盐桥作用。据2018年报道的一项基于DrugBank中的统计，~16%药物中包含有羧基基序。 这些包含羧基基序（COOH）已知可逆抑制剂，将是天赐的精氨酸靶向共价抑制剂设计的亲和元件；在通过适度的转化，在羧基原位安装上乙二醛类二羰基共价弹头，进而设计为精氨酸靶向共价抑制剂。 因此，本文的设计思路则是通过转化存在于许多非共价抑制剂的羧基基序为乙二醛弹头，快速便捷地产生具有精氨酸靶向的TCIs，如下图。 因此，上述提到的乙二醛/精氨酸之间的“热力学因素”致使的缩合，将最初设计不当的选择性非共价抑制剂/靶标相互作用，改善为选择性、不可逆共价靶向抑制剂。 2.2、可用结构搜索 研究人员针对已发表的X-射线蛋白/配体复合物的生物信息研究进行统计，如下图，旨在20万多个可用的结构中，有1000多个具有C-COOH基序，其中包含39个FDA批准药物。 在这些候选物中，246个含有靠近靶蛋白的COOH（＜5Å）。进一步靶标结构分析表明，这些“可靶向精氨酸”既存在于激酶中，也包含在非激酶中，既存在于靶标蛋白质内部，也有暴露于溶剂区表面。 其中，228个属于非激酶类，18个属于激酶类；非激酶类中，103个靶标精氨酸位于溶剂暴露区，125种位于靶标内部；18种激酶中，11种精氨酸位于溶剂暴露区，7种位于靶标内部。 这表明本文中基于乙二醛的TCI设计策略居伊欧潜在的普遍适用性。 如下图，是所有满足本文研究的靶标及其配体。结合可用数据，作者选择性其中的Mcl-1（髓系细胞白血病-1，非激酶类，癌症中的关键生成因子）、AURKA（一种在细胞周期进程中有重要作用的有丝分裂激酶）及其已知配体分子作为研究对象。 上下滚动查看更多 2.3、靶向Mcl-1精氨酸的TCIs Mcl-1是典型的基于PPI的治疗靶点，具有Bcl-2家族蛋白中高度保守的“hotspot”精氨酸残基R263，如下图。 几乎所有报道的Mcl-1抑制剂都含有与R263形成关键有利相互作用的羧基基序。如上图中，Mcl-1非共价抑制剂RM0（R1=COOH）。本文中，根据作者的设计策略，合成了相应的乙二醛基TCI，RM1。 与GSH共孵育12小时，RM1依然能够保持稳定，其对GSH活性几乎可以忽略不记；但RM1却可以与N-Fmoc精氨酸甲酯在不同的缓冲液中反应，如下图。 如下图A，体外IC50检测表明，与非共价的RM0 （IC50 = 2021nM, T = 0h）相比，RM1的效力（IC50 = 5675nM, T = 0h）略有下降。然而，随着孵育时间延长，观察到RM1时间依赖性显著，（IC50=480nM，T=5h），表明其为共价抑制剂。相比之下，RM0没有明显的时间依赖性变化。图B中的蛋白质谱明确证实了RM1与Mcl-1发生共价反应，形成了单修饰内蛋白。 同时发现，使用大量的RM1（RM1:精氨酸Mcl-1=10:1），也没有观察到其它共价加成物形成。与其它Bcl-2家族蛋白相比，这种针对Mcl-1 R263的活性和选择性是独一无二的，所有这些Bcl-2家族蛋白都具有相同的保守精氨酸，图下图C，也包括R263突变的Mcl-1，如下图B底部。 这表明，RM1在生理条件下对Mcl-1结合口袋具有高度选择性共价结合。如下图D，是RM1/Mcl-1的不可逆反应动力学。 通过晶体结构（下图E）可以看出，RM1结合BH3结构域，具有明确的电子密度，从RM1延伸到R263的侧链，并且在R263和RM1之间形成了咪唑酮结构。这种加合物咪唑酮结构与完整蛋白质谱显示的水分子丢失的结果一致。这些结果表明，RM1确实是精氨酸反应性的，以乙二醛为基础的Mcl-1靶向共价抑制剂，并且可以通过选择抑制剂支架和共价化学反应来实现对靶向精氨酸残基Mcl-1的选择性。 如下图F，与R263不同，R233也是独特的，暴露于溶剂区，与RM1的R2部分的的苯环靠近。因此，作者在该苯环上设计了RM2（基于乙二醛）、RM3（基于α,β-二酮酰胺）、和RM4（基于羧基，非共价对照物）。预计RM2、RM3可能共价结合R233；同时，这两种化合物也可用于比较乙二醛和α,β-二酮酰胺的化学反应性。 如上图G，RM2、3显示出相似的增加的抑制活性，在图H蛋白质谱中也观察到了配体与靶标的加合物产物。上图I中，RM1、RM2显示出比R3、R4提高的细胞活性。通过蛋白印迹分析（图J、K），RM0-4都适度抑制内源性Mcl-1介导的MV-4-11细胞线粒体依赖性凋亡通路的激活。 综合考虑，乙二醛可能在开发精氨酸反应性TCIs方面具有潜在的前景。 2.4、靶向AURKA精氨酸的TCIs AURKA（Aurora A）是一种有丝分裂激酶，在细胞周期进程中至关重要，是众所周知的晚期癌症靶点。共价激酶抑制剂（CKIs）是癌症治疗中的重要药物，FDA获批的9种药物中CKIs中，都是靶向激酶ATP活性位点附近的非催化性Cys位点。然而，此前还没有以精氨酸为目标的CKI报道。 如下图，RA0是强效、选择性、可口服生物利用的Aurka抑制剂，在酶促检测中对一个包含295个激酶的激酶组表现出良好的选择性。RA0的COOH基序（R1）与靶标的Arg220靠近，形成氢键，是本文中安装乙二醛的良好位点。 因此，基于同样的设计策略，本文中合成了精氨酸TCI，RA1。 如下图A，RA1相比于前体RA0，显示出减弱但仍然有效的体外靶标抑制活性，同样，RA1也具有时间依赖性、改善的IC50值，表明其参与共价抑制。 上图B-I，类似于Mcl-1精氨酸TCIs的开发，以RA0为起点，展开了针对AURKA精氨酸进行了TCIs研究，也成功设计、合成、证实了精氨酸靶向共价抑制剂RA1，同时其具有细胞活性。 2.5、靶向ALKG1202R精氨酸的TCIs 靶向共价抑制剂的优点之一是它们能够抑制耐药突变体。 受上述早期基于α,β-二酮酰胺靶向KRASG12R突变体的启发，作者也探索了基于乙二醛的化学方法，开发针对溶剂前精氨酸突变的TCIs潜在应用。 ALK多种基因改变与多发性肿瘤的发生有关，超过一半使用了第二代碱性激酶抑制剂（如布加替尼，本文中的RK0）治疗的患者，发现了获得性耐药突变，发生了碱性激酶结构域的突变，其中，最常见的突变体为ALKG1202R,如下图。 晶体结构研究，发现了溶剂前突区域Arg1202靠近RK0的甲氧基苯环基序。因此，本文的精氨酸靶向共价抑制剂设计如下。RK1具有时间依赖性体外靶标抑制活性。 2.6、Pro-TCI设计，提高细胞活性 以上以乙二醛弹头为基础的，针对非激酶类、以及激酶精氨酸靶向共价抑制剂的开发若然都获得了出色的体外靶向抑制，和适度的细胞活性，但与其前提非共价抑制剂相比，它们的细胞活性降低了很多。 这可能是由乙二醛的高亲电性引起的。 比如上述第一个基于精氨酸设计的α,β-二酮酰胺亲电弹头的KRASG12R精氨酸共价靶向抑制剂完全丧失了细胞活性，进一步也支持了以上假设。 此外，乙二醛已知经历各种代谢转化，包括氧化（乙醛）、还原（乙醇醛）、和偶联反应，这些反应会影响其稳定性和药代动力学特征。因此，为了克服乙二醛TCIs固有的高亲电性，以及在参与其自身的靶标之前与其它生物亲核试剂的潜在的非生成性反应，通过pH/酯酶相应的偕二乙酸盐可逆地保护乙二醛弹头，如下图。 作者首先针对RA1开发了pro-TCI，RAAC，如下图A。偕二乙酸盐具有优异的细胞外稳定性，在细胞内会被内源性性酶酯酶迅速解除保护。 如下图B，首先是选择性非共价RAAC/AURKA相互作用，然后是可逆的乙二醛/亲核试剂缩合，“热力学捕获”并最终致使选择性、不可逆地靶向抑制。不同pH条件下的体外稳定性测试证实，RAAC在pH=8.5时被水解，或细胞裂解。 接下来的测试表明，RAAC具有细胞抑制效应，如图C；RAAC对细胞Hek293细胞毒力有轻微改善，而对Hek293细胞毒力在50μM以下无毒性，如图D 03 总结与展望 本文成功开发了一种精氨酸靶向蛋白激酶、和非蛋白激酶不可逆共价抑制剂的研发策略。 1、以靶标已知的带有COOH基序的配体作为起点； 2、结合晶体结构学研究，在溶剂暴露区或者甚至是蛋白质内部，选择与配体COOH紧密接触（晶体结构上靠近）的精氨酸残基作为共价靶向目标； 3、通过COOH原位适度转化为乙二醛，安装上具有精氨酸反应性的亲电弹头，进行小分子药物/候选药物的共价设计。 通过两种类型的靶标（Mcl-1、AURKA，非激酶与激酶类）均在以上策略上获得了更好的验证，成功开发了具有体外出色靶向抑制，适度细胞活性的精氨酸靶向共价抑制剂。 此外，通过突变为精氨酸的ALKG1202R靶标进行同样的验证，也获得了同样的成功！为了提高细胞活性，通过设计偕二酸酯保护的策略，保护乙二醛的前体，使其在细胞外能够保持稳定，细胞内能够被酯酶解除保护，进而发挥亲电弹头的作用，解决了细胞活性低的问题。 总之，本文开发的具有细胞活性的、精氨酸靶向、不可逆共价抑制剂的策略具有普遍的参考意义，值得点赞和借鉴！ 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料梳理，本周（12月23日~12月29日），有8款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。通过梳理，这些产品包括了小分子药物、多肽药物、抗体药物、核药等。本文将根据公开资料介绍这些产品的基本信息（按CDE网站默示许可更新时间排序）。 康宁杰瑞：JSKN033注射液 作用机制：HER2双抗ADC与PD-L1抑制剂的皮下注射复方制剂 适应症：晚期恶性肿瘤 康宁杰瑞1类新药JSKN033注射液获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。根据康宁杰瑞公开资料介绍，这是一款HER2双特异性抗体偶联药物（ADC）与PD-L1抑制剂的高浓度皮下注射复方制剂。该产品利用已获批上市的皮下注射PD-L1抑制剂恩沃利单抗稳定性好且可溶性高的优势，将其与ADC产品JSKN003相结合，并通过优化给药途径提升了安全性和便捷性。该产品此前已经在澳大利亚开展临床研究，并取得积极的研究结果。 原子高科：氟[18F]吡酰胺注射液 作用机制：PET显像剂 适应症：黑色素瘤诊断 原子高科申报的氟[18F]吡酰胺注射液获批临床，根据CDE公示，氟[18F]吡酰胺注射液是一种正电子发射断层扫描(PET)显像剂，用于表达黑色素的黑色素瘤患者的诊断。该产品能够在体内与黑色素瘤快速结合，具有良好的特异性和高灵敏度，显著提高黑色素瘤的诊断和分期的准确性，为临床治疗决策提供精准依据。 博济医药、固麦迪健康：TBA片 作用机制：化药1类新药 适应症：耐药肺结核 公开资料显示，TBA片为化药1类新药，拟开发治疗耐药肺结核。结核病是一种在全球范围内传播的慢性、致死性传染病，主要由结核分枝杆菌引起。TBA作用于结核分枝杆菌电子传递链中的QcrB，抑制其呼吸作用。临床前药效研究结果表明，在临床常用的药物组合方案中加入TBA后可以显著增强组合的药效，缩短疗程，降低模型动物的复发率。 佩德生物：PD-DP-008凝胶 作用机制：创新多肽药物 适应症：寻常痤疮 佩德生物1类新药PD-DP-008凝胶获批临床，拟开发治疗寻常痤疮。根据佩德生物公开资料介绍，PD-DP-008凝胶是该公司针对皮肤痤疮病症研发的一款创新多肽药物。该药物活性成分来源于青蛙的皮肤分泌物中的天然多肽，研发团队精心设计与改良后，通过特有的作用机制与致病菌的细胞膜发生作用，导致细菌破裂死亡从而达到杀菌的目的。临床前研究显示，该凝胶可有效抑制多种不同类型临床来源痤疮丙酸杆菌的生长，包括已经对现有药物产生耐药性的菌株，在多种痤疮动物模型中证明了疗效。相较于抗生素，PD-DP-008使细菌产生耐药性可能性较低，在杀菌的同时对机体正常细胞不产生副作用，安全性高。 天境生物：TJ037130注射液 作用机制：生物制品新药 适应症：晚期实体瘤 天境生物1类新药TJ037130注射液获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。目前尚未从公开渠道查询到该产品的具体作用机制，从受理号可知这是一款生物制品新药。 昊海生物：LKR202注射液 作用机制：化药新药 适应症：骨关节炎 昊海生物申报的1类新药LKR202注射液获批临床，拟开发治疗骨关节炎。目前尚未从公开渠道查询到该产品的具体作用机制，从受理号可知这是一款化药新药。 璎黎药业：AK-1286片 作用机制：泛PARP抑制剂 适应症：实体肿瘤 璎黎药业1类新药AK-1286片获批临床，拟开发治疗实体肿瘤。根据璎黎药业新闻稿介绍，AK-1286是其与Azkarra Therapeutics公司联合开发的小分子化学创新药，是一种新型泛PARP抑制剂。该产品对于PARP酶家族中PARP2-4、PARP10-11、PARP14-16、TNKS1-2的抑制作用活性特征与一款已获批的PARP抑制剂相似，但AK-1286同时对PARP7有一定的抑制作用。AK-1286非临床药效学试验结果表明，在多种人源肺癌异种移植模型中，AK-1286对肿瘤的生长具有明显的抑制作用，且耐受性良好。 维亚臻生物：VSA012注射液 作用机制：化药新药 适应症：阵发性睡眠性血红蛋白尿症 维亚臻生物1类新药VSA012注射液获批临床，拟开发治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者。维亚臻生物聚焦小核酸药物的研发，目前尚未披露该产品的具体靶点。 2024年全年在CDE首次获批临床的1类新药的详细分析，将通过年度白皮书呈现。 欢迎扫描下方二维码，获得《2024年中国创新药领域亮点概览》PDF文件。（限时下载） 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Dec 29，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

由上海士研咨询主办，苏比亚SUBIA和雅法资本支持举办的2025 APRL 第十三届亚洲医药研发领袖峰会将以“穿越周期，融合创新，赋能临床”为主题，于2025年2月26日-27日在上海召开。本次大会将在前十二届成功举办的基础上再次汇70+医药研发领袖、1500+行业同仁共聚上海，深度探索差异化研发策略，赋能临床前研究阶段与临床开发，提升临床开发效率，创新合作开发模式，让创新真正赋能临床！ 大会赋能 多种合作形式火热开放中! 🔥主题演讲、会场展位、晚宴赞助、午宴茶歇、资料袋、鸡尾酒会、易拉宝等多种合作形式，全方面助您展示公司最新产品/技术！通过面对面的互动交流，您将可以寻找新的合作伙伴，发掘新的研发思路，获取更多优质资源。 Ps：名额有限，详情请扫码咨询 大会框架 · 拓路前行 往届风采 近期新增嘉宾 沈海戈 临床开发高级副总裁，劲方医药 沈海戈博士，劲方医药高级副总裁，负责公司临床开发及管理。杜克大学统计学和生物信息学博士，北京理工大学电子工程学博士，近20年医药行业学术机构及工业界经验。曾与多家制药及生物科技公司深入合作，提供药物临床开发策略、统计学及数据管理的咨询与指导；曾就职于新加坡国立大学、诺华制药、诺华生物医学研究院，先后从事过药物发现中的数据处理与分析方法研究，肿瘤和非肿瘤药物全球临床开发的早期和注册研究。 包悍英 临床管理部资深副总裁，璎黎药业 血液肿瘤博士学位，从事新药临床研发20+年，曾就职于德国默克，恒瑞，进入公司前，从事内科临床诊治工作10+年（浙江大学附属第一医院） 王子豪 董事长、CEO，嘉晨西海（杭州/上海）生物技术有限公司 王子豪博士毕业于美国约翰霍普金斯大学，毕业后曾就职于多个国际大型制药企业长达 11 年之久，在职期间直接参与过四价流感、艾滋病、狂犬病、呼吸道合胞病毒、人巨细胞病毒等疫苗的 CMC 开发。 王子豪博士作为最早参与自复制 mRNA 工艺设计优化和产业化开发的人员之一，专注于 mRNA 技术平台的工艺开发8年，并且直接参与了 mRNA 技术平台在多个病毒传染病领域的有效性及安全性验证和临床开发等。 吴晓明 总经理，蓝纳成生物 烟台东诚药业集团副总经理兼创新研究院副院长，蓝纳成生物技术有限公司总经理。曾任安徽先锋制药研发副总，北京大学药物信息与工程研究中心助理主任。拥有近30年药品研发和注册法规经验，中国核学会放射性药物分会常务理事。申请发明专利 74 项。 廖迈菁 首席执行官，核舟医药 廖迈菁博士在创新药物和生物科技领域有着多年广泛和丰富的经验。在加入核舟医药（AlphaGen Therapeutics）之前，廖博士作为和铂医药控股有限公司（02142.hk）联合创始人，曾担任红云生物董事、首席执行官，和铂医药执行董事、首席商务官和首席商业官。他还先后在美国强生所属 Centocor 公司和西安杨森制药公司的市场部、战略市场部及业务发展部担任要职， 参与和领导过多项免疫及肿瘤创新药物的上市、市场营销及对外合作。 廖迈菁博士在康奈尔大学 Johnson 管理学院获得 MBA 学位，在北卡罗来纳大学教堂山分校获得生物化学与生物物理学博士学位，并在麻省理工学院 Whitehead 生命医学研究所 Robert Weinberg 博士实验室从事博士后研究。 赵仁斌 临床开发和医学研究副总裁，诺诚健华 赵仁斌女士，拥有超过20年新药研发经验。         前PPD旗下保诺科技药研生物学总监 前美国强生公司主任研究员 美国约翰霍普金斯医学院博士 其他已确认嘉宾 王兴利 复星医药执行总裁、全球研发中心首席执行官，复星医药 王兴利博士，于2023年1月加入复星医药集团，现任复星医药执行总裁，亦兼任复星医药创新药事业部联席首席执行官（联席CEO）、全球研发中心首席执行官（CEO）。 加入复星医药集团前，王博士先后曾在美国先灵葆雅, 默沙东、诺华药物公司担任不同的领导管理职务，在全球药品研发方面具有丰富经验，带领了诸多大型全球临床试验并成功提交了多项IND/NDA申请。王博士获聘为美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）终身教授，曾获得美国心血管协会（American Heart Association）的杰出学者奖，山东大学长江学者及国家特聘教授。同时，王博士还是澳大利亚注册执业医师。他的学术研究领域包括临床心血管疾病、群体遗传学、分子细胞生物学等，并已在国际期刊发表220多篇SCI文章。 杨建新 首席执行官兼研发总裁、执行董事，基石药业 杨建新，国家特聘专家、北京市特聘专家、江苏省双创人才；第三届药物创新济世奖“年度十大药物创新领军人物”；资深临床医学专家和科学家，拥有在海外大型跨国药企、科研院所等机构逾 25 年的学术科研及生物制药研发经验，涵盖从药物发现、转化医学到临床开发各个阶段。发表学术文章及会议报告 60 余篇，拥有专利 9 项；现任基石药业首席执行官兼执行董事。六年时间带领公司成功上市四款创新药，分别为择捷美®（舒格利单抗注射液），泰吉华®（阿伐替尼片），普吉华®（普拉替尼胶囊），拓舒沃®（艾伏尼布片）。 拥有美国德克萨斯大学西南医学中心博士学位，师从诺贝尔奖得主 Mike Brown 博士和 Joseph Goldstein 博士；哈佛大学博士后，师从美国科学院院士 StuartSchreiber 博士；此前于南京医科大学和湖北医学院咸宁分院取得医学学位。 黄开胜 首席运营官，荣昌生物制药股份公司 黄开胜博士，公司首席运营官，在生物药的研发、生产、质量控制、注册申报等领域业绩突出，曾领导或参与了十几个新药的IND或BLA的申报工作。他于2019年加入荣昌生物，主管公司的GMP质量体系和CMC合规，致力于推进国产生物药的国际化，为泰它西普药学负责人。他获得了中国协和医科大学药物化学专业博士学位，并完成了在华盛顿州立大学生物化学研究所的博士后研究。 刘东舟 首席科学官&创新药全球研发中心总经理，华东医药股份有限公司 刘东舟博士具有30年海内外创新药研发工作经验，在药物发现、转化医学和临床开发积累了丰富的经验。刘博士曾在美国GSK、惠氏等公司担任关键研发部门负责人。2020年加入华东医药担任公司首席科学官兼创新药全球研发中心总经理，负责创新药研发工作。刘博士获得南开大学获得化学学士及生物化学/免疫学博士；曾在美国北卡大学教堂山分校（UNC-CH）药学院、美国肯塔基州路易斯维尔大学（UL）医学院等进行医学/药学博士后研究；获美国纽约州立大学石溪分校（SUNY-SB) MBA学位。曾发表过130多篇研究文章/学术会议摘要及主题演讲，申请50余项创新药专利。 陈波 首席科学家，华润医药 陈波博士是海外高层次人才特聘专家,目前担任华润医药集团首席科学家, 在生物技术和制药行业拥有超过20年的国际职业生涯，包括在美国NIH，AstraZeneca等顶尖科研机构和制药公司从事基础研究和新药研发团队领导者的工作经历，具有从靶点发现到临床开发和商业运作的整个研发价值链的研发背景。他博士毕业于中国人民解放军空军军医大学，在美国NIH完成博士后，其后还获得美国Hood College工商管理硕士学位。他迄今在著名期刊上发表国际学术论文,专著章节和专利共30余篇，包括发表在Annals of the Rheumatic Diseases, Nature  Communication, Nature Immunology, Nature Medicine, PNAS  等顶尖杂志上的论文。并曾获得了卫生部的科技进步二等奖，AstraZeneca的员工白金奖和银奖，NIH的卓越研究员奖，齐鲁制药集团的卓越领导奖等。 胡明秀 高级副总裁，中山康方生物医药有限公司 胡明秀博士负责康方生物数据科学，临床药政事务，及临床开发策略，同时也是康方临床开发委员会的联席主席。胡明秀博士拥有20余年全球生物药物研发经验，历任美国Nektar Therapeutic高级副总裁，日本武田制药公司副总裁，和美国辉瑞制药公司总监。目前还是耶鲁大学生物统计学兼职教授、美国统计学会院士，曾任美国统计学会董事会董事和执委会委员，及国际华人统计协会董事会董事。在武田药业工作的12年半时间里，他带领团队为多个药物在全球的成功上市发挥了决定性的作用，期中包括年销量超65亿美元的Entyvio®和超10亿美元的Ninlaro®。 胡明秀博士获得北京大学统计学硕士学位，美国布朗大学生物学硕士学位，和美国乔治华盛顿大学生物统计学博士学位。其研究领域主要集中在药物研发中的统计学方法及其应用，包括创新性临床实验设计，高效的临床数据分析方法，药物研发决策理论，精准医学和富集策略。他发表了二十多篇科学论文，主编书一本，合著一本。 阎水忠  全球研发首席运营官，再鼎医药（上海）有限公司 阎水忠博士于2015年9月加入再鼎医药，目前担任再鼎医药全球研发首席运营官。加入再鼎之前，阎水忠博士是科文斯公司早期研发上海研发中心负责人，全面负责公司在中国的相关业务。2009年至2012年期间，阎水忠博士是和记黄埔医药公司药物安全性评价和项目管理负责人。加入和记黄埔医药之前，阎水忠博士在美国辉瑞积累了丰富的经验。在其职业生涯中，阎水忠博士参与过多个候选药物的IND和NDA申请工作，积累起与数个国家的卫生注册机构合作的丰富经验。 阎水忠博士拥有北京协和医科大学博士学位，并在美国芝加哥大学Ben-May癌症研究所完成博士后研究。阎水忠博士是美国毒理学会认证专家、中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会委员、中国毒理学会生物技术药物毒理与安全性评价专业委员会委员、中国药理学会药物毒理专业委员会委员、上海市药理学会毒理专业委员会委员、中国医药创新促进会医药数字化及创新疗法专业委员会委员、中国医药创新促进会药物研发专业委员会副主任委员、中国生物医药产业链创新与转化联合体常务理事及抗肿瘤药物专委会副主任委员、长三角医药创新发展联盟副理事长。 柳浩 上海研究院转化医学副总经理，齐鲁制药 柳浩博士拥有北京大学细胞生物学（1996年）及罗格斯大学（Rutgers University）计算机科学（2001年）双硕士学位，并于2001年同年获罗格斯大学（Rutgers University）分子遗传学博士学位。 柳浩博士在转化医学研究领域具有20年以上的海外工作经验，加入齐鲁制药之前，柳博曾就职于百时美施贵宝、强生研发中心、阿斯利康等著名跨国制药企业，曾在知名创新生物制药公司（Incyte Corporation）转化医学研究部门担任重要职务，也曾负责传奇生物美国部分的转化医学部门工作. 吴振平 执行副总裁，和黄医药 吴振平博士主要负责CMC研发及公司商业化生产。他带领的药学部主要负责工艺研究、原料药及药品生产、分析研发、质量控制、供应链管理、CMC法规事务，并管理第三方供应商。他的团队同时管理公司商业化生产的供应。吴博士在药物开发及研究领域拥有逾22年的经验。在和黄，他和他的团队在不同研发阶段对十余个临床项目提供支持，包括三个成功商业化的产品。 在2008年加入和黄之前，吴振平博士曾担任过多个领导职位，包括担任位于加州的药物研发公司Phenomix药学部高级总监；辉瑞圣地亚哥全球研发中心（前称为Agouron医药公司）药物开发部总监以及罗氏加州研发中心（Roche Palo Alto）资深科学家。吴博士曾将多个新药候选药物推进至临床 各阶段和市场，包括舒尼替尼（Sutent）--由辉瑞研发的新型具重磅炸弹潜力的抗癌药物。 吴振平博士于香港大学获得博士学位并在加州大学尔湾分校获得MBA学位。他曾担任中美生物技术和制药协会理事长和会长。他获得了加州大学尔湾分校院长学者奖，中美生物技术与制药协会杰出领导奖以及美国心脏协会奖学金。 回爱民 创始人，董事长兼CEO，惠正奇医药 惠正奇医药创始人，董事长兼CEO；呼吸疾病国家重点实验室教授；中国生物医药产业链创新转化联合体副理事长。 回博士是前复星医药执行总裁兼全球研发总裁，科学委员会主任，复星全球合伙人。曾任赛诺菲全球副总裁，上海市干细胞治疗重点实验室主任，中国药促会肿瘤委员会副主任。直接领导了Ixazomib，Isatuximab等多个小分子及生物抗癌药的全球研发上市，并主导了伊莎唑咪，阿发曲珀帕等多款创新药在中国研发上市。2017年加入复星医药，新冠大流行伊始，与德国BioNTech合作，参与了人类历史上第一款mRNA产品（mRNA新冠疫苗复必泰）的研发，并主导了复必泰在大中华区的研发及港澳台上市，带动了我国mRNA产业发展。曾获中国第四届转化医学-国际合作奖，国际消化道癌症青年科学家奖等国内外奖20余。发表论文100余篇包括新英格兰医学杂志，自然医学，柳叶刀，细胞癌症等。编著中、英、日文专著8部。 石燕 首席医学官，启德医药 医学博士、副主任医师、副教授、硕士研究生导师 启德医药科技（苏州）有限公司  首席医学官 上海市第七人民医院 普外科 副主任医师 2022东吴创新领军人才，2023姑苏领军人才、江苏省创新领军人才 美国哈佛医学院附属丹娜法伯癌症中心访问学者 曾任职于中国人民解放军总医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院 肿瘤科 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委（前任秘书长） 中国临床肿瘤学会（CSCO）生物统计专家委员会常委 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委兼副秘书长 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委会副主任委员 中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会常委兼副秘书长 中国女医师协会肿瘤专委会委员 金建军  首席医学官，舶望制药 复旦大学上海医学院毕业，获得临床医学本科和博士学位。在跨国公司拥有约18年的工作经验，曾在惠氏、勃林格殷格翰和礼来中国担任临床开发和医疗事务治疗领域负责人，以及诺华中国的临床开发负责人。熟悉多个治疗领域，如自身免疫、中枢神经系统、心血管/代谢、肾脏/泌尿疾病、骨科、抗感染、呼吸、眼科、血液学和肿瘤学等。曾成功带领团队进行了SiRNA药物英克司兰钠的亚洲三期临床研究。既往在惠氏总部医学部有海外工作经验。曾担任中国一家 SiRNA初创公司的首席医学官，以及一家医疗保健投资公司的运营合伙人，并在中国成功孵化和成立了一家肾科初创公司。 李剑光 首席科学家，浙江海昶生物医药技术有限公司 李剑光1994年获得美国普渡大学博士学位，1997年起担任俄亥俄州立大学药学院教授，此后被任命为Kimberly讲席教授。为脂质体/纳米粒给药系统、靶向给药系统、非病毒基因传递系统、小核酸传递系统专家。在国际学术期刊上发表了~300篇研究论文和综述, 项目经费（PI/Co-PI) ~ 5千万美元, 申请专利20项。现任浙江海昶生物医药技术有限公司的首席科学家。 邱婧君 复星医药合伙人，全球研发中心副总裁，生物统计与数据科学部总经理，复星医药 邱婧君博士曾就职于美国耶鲁大学医学院、默沙东(美国Merck)、拜耳和百济神州。具有不同地区、不同治疗领域临床研究的丰富经验；参与从研发战略规划到临床试验及上市后研究的各重要阶段，包括早研转化与BD尽调项目。十几年来一直组织推动研发试验设计与统计社区的各种活动。 现任中国统计理论与方法专委会、药促会、CSCO等统计专委会委员，并支持不同课题工作小组，包括ICH-E9(R1) WG、Global IFPMA ICH-E20 WG；与多所科研机构建立长期交流合作关系。 于秉柯 大中华区外部创新中心负责人，勃林格殷格翰 于秉柯现任勃林格殷格翰外部创新中心中国跨边境研究负责人。于秉柯博士在生物制药跨国公司拥有超过10年的工作经验。她于2005年获北京大学学士学位，2011年获达拉斯西南医学中心博士学位。在2021年加入勃林格殷格翰之前，她曾在诺和诺德中国研究中心担任分子生物学部门主管，在大分子生物制剂的探索和工程领域拥有很强的专业知识和深刻的见解。她所参与研究的分子已进入临床开发阶段。勃林格殷格翰外部创新中心集跨边界研究，业务拓展及许可，风险投资于一体，致力于成为中国生物创新创业者的首选合作伙伴。她的团队已开发了诸多项目，并被认为是勃林格殷格翰与中国学术机构及生物技术公司合作的门户。 曹飞 联合创始人兼首席运营官，应世生物科技（南京）有限公司 曹飞在医药领域拥有超过20年的运营、商务拓展与管理工作经验。2015至2018年，他创立并担任北京鼎基生物科技有限公司首席执行官。在此之前，他曾于2011加入百济神州（北京）生物科技有限公司并担任公司高层管理委员会成员。他的履历还包括博奥生物投融资部副总监、葛兰素史克公司大中华区业务拓展经理以及杨森制药公司亚太区业务拓展与外部科学事务负责人等管理职务。 他本科毕业于北京大学，获生命科学学院和中国经济研究中心双学位。他曾在香港科技大学生物系攻读博士学位，并赴美国宾夕法尼亚大学医学院做访问学者。 李龙承 创始人、董事长兼首席执行官，中美瑞康核酸技术（南通）研究院有限公司 李龙承博士，中美瑞康创始人、董事长兼总经理。李博士有30多年临床、基础研究及小核酸药物开发的综合经历。曾任美国加州大学旧金山分校（UCSF）终身制副教授、独立研究员，北京协和医院特聘教授、中心实验室主任。李博士在小RNA介导的基因激活方面的破土性工作开创了一个全新的RNA激活研究领域。曾获得多项政府及机构研究资金资助，包括极具竞争性的美国NIH Transformative R01基金，总资助额度达500多万美元。在国际学术期刊发表论文80余篇，总引用次数达13000余次。获得多项RNA激活的美国专利授权。曾应邀到各种国际学术会议、大学及工业界如Alnylam Pharmaceuticals、Sigma、Genentech、Sirna Therapeutics做专题演讲。 史青梅 首席医学官，基石药业 史青梅博士现任基石药业高级副总裁， 领导医学部、注册事务、临床运营、数统、药物警戒等职能部门，具有15年大型跨国CRO以及创新药企医学部工作经验，在山东医科大学和新加坡国立大学完成其本硕博培训。 李阿敏 药化副总裁，北京加科思新药研发有限公司 李阿敏，2011年毕业于北京大学医学部，获得药物化学专业博士学位。迄今为止有十余年的合成和药物开发经验。2017年加入加科思，全面负责药物化学部及工艺开发部相关的工作，目前团队有60余人。其作为第一发明人领导了KRAS G12C抑制剂JAB-21822的小分子药物的药物开发及CMC工作，目前该项目完成关键临床研究，于2024年递交了NDA申请。同时领导了P53 Y220C项目的小分子药物的药物开发和工艺开发工作，目前 IND申请已获批。同时也深入参与了PARP7抑制剂，Aurora A抑制剂，KRAS multi 抑制剂的开发和对外交流等工作。同时涉猎ADC 药物，小核酸药物的临床前开发工作。 周宇虹 首席科学官，百力司康生物医药（杭州）有限公司 周宇虹博士专注于抗体偶联药（ADC）和肿瘤免疫治疗领域，拥有多家国际大型制药公司和生物技术公司新药研发三十年的工作经历，领导开发了众多新药项目，从初始目标验证、概念设计、可行性分析到新药申报的药物研发的所有阶段都全程指导。拥有数十项专利，在Cell、PNAS和Nature等国际前沿杂志中发表数篇文献。 周宇虹博士毕业于美国罗特格斯大学，拥有遗传学博士学位，并拥有复旦大学生物化学学士及遗传学硕士学位。 刘学彬 首席科学官，应世生物 刘学彬，1999年获得北京医科大学免疫学系肿瘤免疫专业博士学位，美国德克萨斯大学西南医学中心及加州大学圣地亚哥分校博士后，美国国立卫生研究院（NIH）资深研究员。他拥有27年药理学、免疫学、肿瘤学等方面丰富的研发工作经历，曾先后在葛兰素史克（GSK）及药明康德（美国）研发中心任职副总监，执行总监至副总裁，目前任职南京应世生物，担任首席科学官，全面负责应世生物新药临床前及转化研究。 丁瑜莉 临床开发高级副总裁，北京加科思新药研发有限公司 丁瑜莉女士有超过20年的临床开发经验，于2017年9月加入加科思药业，现任加科思临床开发高级副总裁，组建了中美完善的临床开发团队，参与公司所有肿瘤创新药的临床开发策略制定，负责全球临床研究的开发和运营管理工作。并于2020年作为主要负责人将我国第一个自主研发的肿瘤小分子药物SHP2抑制剂授权给了美国艾博维公司共同进行国际开发。 加入加科思前，丁瑜莉曾任职于杨森制药、葛兰素史克及四环医药等公司，曾出色地领导了超过20项产品的国际多中心及国内注册研究。曾多次获得杨森总裁奖及全球领导力奖，曾在比利时和荷兰学习工作。 李兴海 首席科技官，海创药业股份有限公司 美国宾夕法尼亚大学/霍华德·休斯医学研究所博士后，美国犹他大学/亨斯迈癌症研究所肿瘤学博士， 国家级人才专家。曾担任美国默克公司高级科学家、上海睿智化学研究有限公司高级总监、阿斯利康中国创新中心总监，2015年3月至今任海创药业首席科技官，2016年11月至今任海创药业董事。 汪裕 首席医学官，劲方医药科技有限公司 汪裕博士1995年毕业于同济医科大学（武汉）临床医学系。1995-2000年，在上海医科大学（现复旦大学医学院）研究生院外科学系攻读博士学位 (附属中山医院普外科胆道外科)。2000年7月毕业后在华东医院外科短暂工作。2001年至2004年间，在美国密歇根州Wayne State University医学院Barbara 肿瘤研究所进行肿瘤治疗领域的博士后研究，在相关学术杂志发表多篇文章。 2004年回国后，先后在三维生物，礼来制药，葛兰素和赛诺菲亚太研发中心担任肿瘤领域医学负责人从事肿瘤药物的临床开发。 2013-2016年，在诺华生物医学研究院临床肿瘤转化医学部门作为全球早期临床项目和试验的负责人，进行肿瘤产品临床早期研究，领导了数个first-in-class肿瘤靶向产品在全球的临床研究。 汪裕博士于2016年11月-2017年12月作为首席科学官就职于博纳西亚医药科技有限公司。 2018年1月创立详妍咨询，曾兼任国内多个上市医药公司、生物技术公司及学术研究机构高级医学顾问、外聘专家，和誉生物首席医学官。2020年至今任劲方医药首席医学官。 徐汶新 副总经理/大分子药物研发负责人，杭州微诺迈博生物科技有限公司/贝达药业股份有限公司 徐汶新博士，博士生/后导师，国家级领军人才，领军型创新创业团队负责人，国家、省和市级项目评审专家，浙江省免疫学会理事，免疫转化医学会副主任委员。曾任生物制药公司副总经理、董事、SVP/VP等职，在研发领域的方向把控、策略分析和项目执行方面有丰富的实践经验，全流程主持和管理项目数十个，是多个临床抗癌药物的关键研发人，其一药物N-803已于2024年4月上市销售。 徐汶新博士拥有数十项发明专利，也是多个国际专业杂志审稿人，其发表的论文有两篇刊为国际一级期刊封面文章，曾作为圆桌论坛或演讲嘉宾出席数十多个有影响的学术会议。 黄金宇 化学高级副总裁，联合创始人，大睿生物医药科技（上海）有限公司 黄金宇博士是国内最早研究siRNA药物的开拓者之一，在寡核苷酸领域拥有超过15年的研发和团队管理经验，涵盖了寡核苷酸药物研发的各个方面，诸如药物设计、化学修饰和递送、生产工艺等方面。黄金宇博士领导研发的多个siRNA产品管线目前正处于国内外临床开发，他也是50多件发明专利申请的主要发明人。黄金宇博士是大睿生物的联合创始人，并担任化学高级副总裁。 王羽 首席技术官，晶核生物 王羽博士是晶核生物的联合创始人和首席技术官。在晶核之前，他先后在美国礼来和恩都萨特等公司主导新药研发，涉及肿瘤、炎症、自身免疫性疾病和中枢神经系统病变等领域，主要成果包括3个首创性上市新药和7个临床试验新药。他是15项美国授权专利的发明人。王博士早年就读于加拿大皇后大学，在皇家学会院士埃尔文·邦塞尔教授的指导下获得博士学位。 单波 首席执行官，博锐创合 单波博士，博锐创合首席执行官，具有超过20年在欧美，中国的创新药研发和生产经验。曾经带领团队完成了多个创新药物IND和NDA的申报，并参与多个新药的上市。单博士拥有英国Aston大学博士学位，在GE Healthcare等多家跨国公司具有多年的工作经验。 Keywords·洞见未来 为了及早满足患者的医疗需求并且降低新药的研发成本，如何在创新药研发的不同阶段制定合理的开发策略、加速早期临床试验结果尽快转化到后期临床试验，是创新药研发企业面临的重大挑战。哪些创新将成为临床突破的催化剂？行业应当如何建立合作网络，以更有效的方式来推进临床研究？如何制定早期战略，搭建连接临床前和后期开发桥梁，赋能临床前研究阶段与临床开发，提高临床成功率，亦是当下药企需要思考的关键。基于此，精心策划七大专场论坛：涉及临床前药物开发、临床研究与全球开发、小分子、ADC及RDC药物开发、核酸药物等，深度探索差异化研发策略，赋能临床前研究阶段与临床开发，提升临床开发效率，创新合作开发模式，让创新真正赋能临床！ 【咨询参会/媒体合作/赞助合作】 Sunny Sun 孙女士 T: 021 6095 0241 M: 189 6294 0579（微信同号） 添加微信请注明“医药研发峰会” E-mail: sunny.sun@shine-consultant.com SHINE CONSULTANT 上海士研管理咨询有限公司成立于2005年，致力于为组织领导者提供沟通交流与专家智库平台。通过二十年沉淀与积累，覆盖了金融与投资、交通与运输、消费与文旅、医药与医疗、能源与资源、高科与电信、公用与政府等产业领域，服务着全球500强和万余家领导型企业，汇聚了百万余名机构决策者，并与千余家产业权威机构建立了战略伙伴关系。士研咨询秉承专业立身的理念发展队伍，现拥有百余名专业的资深人员，核心管理团队都具有十五年以上的专业经验。