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铁死亡新发现!
复旦大学附属中山医院
发现诱导
癌症
铁死亡最新机制
2023-12-19
·
今日头条
蛋白降解靶向嵌合体
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Rainbow 导读:
伊马替尼(IM)
显著改善了
胃肠道间质瘤(GIST)
患者的预后,但部分患者仍存在原发性IM耐药,约半数患者在治疗后2年内出现获得性耐药,需要探索新的治疗策略。 12月18日,
复旦大学附属中山医院
研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“
Imatinib
induces ferroptosis in gastrointestinal stromal tumors by promoting STUB1-mediated GPX4 ubiquitination”的研究论文, 这项研究首次证明了IM通过促进
STUB1
介导的GPX4泛素化在
GIST
中诱导铁死亡,为抑制
GIST
提供了一个新的机制。此外,将IM与RSL3联合使用为
GIST
提供了一种有前景的治疗策略。 https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2 研究背景 01 铁死亡(Ferroptosis)是一种由致命的脂质过氧化引起的受调控的细胞死亡。以铁死亡作为
肿瘤
治疗的新方法已引起关注。 由于
GPX4
是唯一能够将脂质过氧化物还原为脂质的细胞酶,它在铁死亡中起着关键作用,并成为各种铁死亡诱导剂的靶点。已有多种
肿瘤
与铁死亡相关,并针对铁死亡抗
肿瘤
发展和进展的治疗已成为一种有前途的方法。 泛素-蛋白酶体途径调控目标蛋白的降解,涉及到泛素激活酶1(E1)、
泛素连接酶2(E2)
和泛素连接酶3(E3)等蛋白酶体途径的组分。功能异常的泛素 E3 连接酶表达决定了泛素化的特异性和限速步骤,在
肿瘤
发展中起着关键作用。
STUB1
,也称为HSP70 C端相互作用蛋白(CHIP),包含四重螺旋重复结构和一个U-box结构,是一个针对各种癌基因编码蛋白的泛素 E3 连接酶。 IM通过调节
GIST
细胞中
STUB1
的表达来促进铁死亡 02 为了阐明IM促进GPX4蛋白降解的具体分子机制,研究人员进行了CO-IP实验,检测IM对GPX4泛素化的影响。结果显示,IM有效诱导了
GPX4
的泛素化。研究人员使用泛素连接酶预测网站(http://ubibrowser.ncpsb.org.cn)预测了
GPX4
的泛素连接酶E3。根据DRUGSURV数据库分析,发现IM可以间接靶向
STUB1
。为了检测IM对
STUB1
的调节作用,测试了IM对
STUB1
表达的影响。结果显示,IM促进了
STUB1
的转录和蛋白水平的表达。因此,推测
STUB1
可能在IM诱导的铁死亡中发挥作用。为了进一步阐明
STUB1
对IM的抗
肿瘤
活性的影响,在GIST-T1和GIST-882细胞中敲降了
STUB1
。结果显示,
STUB1
的敲降有效阻断了IM的抗
肿瘤
作用,并减少了IM介导的脂质ROS的促进作用。此外,STUB1敲降阻断了IM诱导的GSH/GSSG比值下降。 结果表明,在
GIST
中,IM可能通过调节
STUB1
的表达来促进铁死亡。 研究结果 03 综上所述, 这项研究首次证明了IM通过促进
STUB1
介导的GPX4泛素化在
GIST
中诱导铁死亡,为抑制
GIST
提供了一个新的机制。此外,将IM与RSL3联合使用为
GIST
提供了一种有前景的治疗策略。 参考资料: https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
复旦大学附属中山医院
适应症
癌症
胃肠道间质瘤
靶点
STUB1
GPX4
E2
药物
甲磺酸伊马替尼
GPX4 inhibitor(Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd)
标准版
¥
16800
元/账号/年
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