EGFR抑制剂研究近期进展：共价Cys775，双共价……

2024-03-13

临床3期

共价Cys775；双共价Cys775及Cys797；欲共价Cys775而实际共价Cys797；第一三共文献分子；Scorpion公司STX-721相似分子结合模式；Zipalertinib/CLN-081共晶结构。共价Cys775 (第一三共 & Vernalis)Cys775位于口袋较深处，相对不容易共价，近两年开始有相关报道。这里报道了一些共价Cys775的fragment，并解析了晶体结构，其中一些如下面三张图所示。doi：10.1039/D3MD00439B双共价Cys775及Cys797 (Dana-Farber & 斯坦福)这里做双共价的出发点是克服单共价位点的突变耐药，同时选择性也可进一步提高。但成药性还需进一步观察及优化。这篇文章还报道了另一个激酶MKK7的双共价抑制。doi：10.1021/acscentsci.3c01245 (open)之前提过的FGFR4双共价抑制剂及晶体结构。doi：10.1038/s42004-022-00657-9 (open)欲共价Cys775而实际共价Cys797 (Dana-Farber & 斯坦福)与上面EGFR双共价的作者来自相同课题组。打算设计共价Cys775的抑制剂，结果分子确实有活性，但进一步研究发现实际还是共价在Cys797上 (已上市药物二三代EGFR抑制剂的共价位点)。doi：10.1021/acs.jmedchem.3c01891第一三共文献分子 (第一三共)属于第四代EGFR抑制剂，与之前提过的Genentech分子、Chugai分子、BLU-945等share相同的核心scaffold及相似的结合模式 (当然也各有特点)。doi：10.1016/j.bmcl.2023.129575Zipalertinib/CLN-081共晶结构Zipalertinib/CLN-081/TAS6417，Cullinan公司与Taiho公司处于临床三期的EGFR ex20ins抑制剂。之前有谈过，不过当时还没有共晶结构，放的是model。https://cullinanoncology.com/wp-content/uploads/2023/01/Zipalertinib_CLN-081_Factsheet_1.26.23-1.pdfScorpion公司STX-721相似分子结合模式Scorpion公司临床1/2期的EGFR ex20ins抑制剂。据报道数据，STX-721的选择性在一系列ex20ins抑制剂中可能相对最好。其化学结构于去年在ACS fall meeting上公布。https://drughunter.com/molecule/stx-721/https://www.scorpiontx.com/wp-content/uploads/2023/07/SCORPION-THERAPEUTICS-ENA-2022-Poster-FINAL.pdf目前没有公开STX-721的共晶结构，但近期有人release了一个相似分子的共晶 (PDB title中称该共晶分子为Bayer #33)，如下图所示。根据这，应该不难model甚至想象出STX-721的结合模式。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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