Zipalertinib

关注无癌家园 我们战癌到底 在中国，非小细胞肺癌患者中约30%~40%携带EGFR突变，这一比例远高于欧美国家的10%~25%。当第三代EGFR靶向药奥希替尼（商品名泰瑞沙）在2015年惊艳亮相时，它曾为无数晚期非小细胞肺癌患者带来新的希望。作为肺癌靶向治疗领域的“明星药物”，奥希替尼凭借其卓越疗效成为EGFR突变肺癌患者的一线治疗选择，全球已有近80万患者从中获益。 然而美好的时光总有阴霾。无论是晚期患者长期使用后，还是早期患者术后辅助治疗中，耐药问题始终如影随形。 “医生，我的靶向药是不是没用了？”这样的疑问在诊室中不断回响。当肿瘤标志物升高，CT报告显示病灶增大，患者和家属面对耐药进展往往陷入迷茫和焦虑。 奥希替尼耐药后并非无路可走。近年来，随着科学家对耐药机制的深入理解和新药的不断涌现，耐药患者的治疗选择已大幅扩展。从精准靶向联合策略到抗体偶联药物，再到新型临床试验，一张对抗耐药的新版图正在形成。 图源摄图网（已授权） 奥希替尼耐药困境的真相：当“神药”不再神奇 目前，奥希替尼的耐药问题已成为临床上面临的主要挑战。无论是作为一线还是二线治疗，患者最终都会出现疾病进展。然而，奥希替尼耐药不是治疗的终点，而是精准治疗新阶段的起点。其耐药机制复杂多样，主要包括EGFR依赖性和非依赖性两大类。 EGFR依赖性耐药：主要包括发生在EGFR基因18、19、20、21号外显子的新突变。其中C797S突变最为常见，奥希替尼一线和二线治疗后，C797S突变的发生率分别约为7%~15%和10%~26%。其他如L718Q、G724S等突变也会干扰药物与靶点的结合。上述突变如同给癌细胞换了一把锁，原来的钥匙（奥希替尼）再也打不开了。 EGFR非依赖性耐药：涉及多种旁路激活机制。MET扩增（15%~20%）、HER2扩增（5%）、RAS-MAPK通路激活（5%~10%）和组织学转化（如转为小细胞肺癌，35~5%）是最常见的几种类型。 更棘手的是，多种耐药机制常同时存在，形成“异质耐药克隆”，导致单一药物在耐药后期几乎失效。这种复杂性使得耐药后的治疗策略必须基于精准的分子诊断。 如何判断是否出现靶向药耐药？ 1. 通常耐药时，靶向药控制不住肿瘤生长，会导致肿瘤增大，或远处转移，这时患者会出现一定的症状，如之前没有咳嗽，但是最近开始咳嗽，或者脑转移后患者会头晕、头痛，无原因引起的呕吐，骨转移患者会出现疼痛、压迫神经等症状，此时患者需要警惕。 2. 对于可能发生耐药的患者，最好的方法就是定期去医院复查。通过肿瘤标志物和影像学检查判断靶向药是否耐药，及时更换治疗策略，以免耽误病情。 精准检测：耐药后管理的第一步 确诊耐药的第一步是精准检测。目前临床推荐的主要方法包括： 二次活检：仍然是金标准，优先获取组织样本进行检测，不仅能分析基因变异，还能发现组织学转化。但受肿瘤位置和患者身体状况限制。 液体活检：通过血液检测循环肿瘤DNA(ctDNA)，无创、可动态监测，但其阴性结果需谨慎解读，仅能揭示60%~70%的耐药机制。 新一代基因测序(NGS) ：推荐同时检测组织和血液样本，覆盖点突变、拷贝数变异和融合基因，全面揭示耐药机制。 考虑经济因素的患者可以重点检测指南推荐的靶点。但是随着基因检测技术的进步和成本的下降，国际医学专家更加强调肺癌患者做更多的基因检测，最好一次性做癌症全基因检测帮助患者获得更全面的治疗信息。 目前无癌家园为了降低基因检测费用，提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会，特地开展“方舟援助计划”！想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部（400-626-9916），了解方舟计划的具体内容。 十大突破性治疗方案，破解耐药困境 肺癌治疗领域最令人振奋的突破来自第四代EGFR抑制剂。耐药性和脑转移这两大临床痛点正被新一代药物逐步瓦解。 破解肺癌耐药困境，迪哲医药第四代EGFR TKI亮相ASCO 2025年ASCO年会上，迪哲医药研发的DZD6008在TIAN-SHAN2临床研究中展现出多重优势。这项多中心I/II期研究纳入了曾接受EGFR抑制剂治疗失败的晚期患者，其中50%的患者ECOG评分为1分，所有人都经历过中位5线的既往治疗。 最新数据令人瞩目： 1.在剂量递增阶段（20-90mg/日），83.3%（10/12）的患者靶病灶缩小； 2.不同EGFR突变类型患者使用≥20mg剂量均观察到部分缓解； 3.脑转移患者中同样观察到抗肿瘤活性，最长治疗持续时间超过6个月且仍在持续 穿透血脑屏障的能力是DZD6008的核心突破。研究证实，在基线存在脑转移的患者中，其脑脊液与游离血浆浓度比例＞1，实现完全穿透。这一特性解决了肺癌脑转移患者长期缺乏有效治疗手段的困境。 好消息是，目前DZD6008正有全国多中心的临床招募，主要针对EGFR三代药耐药的肺癌患者，EGFR TRI耐药，或者一线化疗失败的患者均有机会参加，可联系无癌家园医学部（400-626-9916）评估病理报告。 疾病控制率近90%！赛沃替尼+奥希替尼联合疗法国内获批新适应症 几乎所有患者最终都会对奥希替尼产生耐药，最常见的耐药机制包括MET扩增和EGFR耐药突变。针对上述耐药突变，和黄医药的赛沃替尼联合奥希替尼在SACHI III期研究中取得突破性成果。2025年6月30日，NMPA官网显示，和黄医药的赛沃替尼在国内获批一项新适应症，与奥希替尼联用，治疗伴有MET扩增的接受一线EGFR抑制剂治疗后疾病进展的EGFR 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 图源NMPA官网 截止日2024年8月30日，211例患者被随机分配为赛沃替尼+奥希替尼联合治疗或化疗治疗。 研究结果显示： 1.在意向治疗（ITT）人群中，研究者评估的联合治疗组中位PFS较化疗组显著延长（8.2个月 vs 4.5个月）；独立审查委员会 (IRC) 评估的联合治疗组中位PFS也较化疗组显著延长（7.2个月 vs 4.2个月）； 2.客观缓解率（ORR）：研究者评估的联合治疗组 vs 化疗组为58% vs 34%； 3.疾病控制率（DCR）为89% vs 67%；中位缓解持续时间 (DoR) 分别为 8.4 个月和 3.2 个月。 此外，赛沃替尼作为单药疗法或与其他药物的联合疗法，正开发用于治疗包括肺癌、肾癌和胃癌在内的多种肿瘤类型，为EGFR耐药患者提供了新的希望。 疾病控制率达100%！舒沃替尼为EGFR耐药患者带来新治疗选择 Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008）是由我国自主研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。据悉，这款药物对约 30 种 EGFR 外显子 20 插入亚型，无论突变位置如何，都具有抗肿瘤活性！ 舒沃替尼成功获得美国FDA批准，其背后依托的是一套由中国延伸至全球、循序推进且经过层层验证的临床研究体系。 在中国，注册临床研究——“悟空6”的成功为舒沃替尼的国内上市奠定了坚实基础。该研究结果显示：在含铂化疗经治的患者中，舒沃替尼展现出61%的客观缓解率（ORR）和88%的疾病控制率（DCR），超过90%的患者实现肿瘤靶病灶缩小。 2023年8月23日，国家药品监督管理局传来喜讯！迪哲（江苏）医药股份有限公司申报的1类创新药舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）获批上市。该药适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者，成为首款针对EGFR exon20ins突变型晚期 NSCLC的国创新药。 截图源自官网 值得一提的是，舒沃替尼凭借卓越的疗效和安全性成为肺癌领域首个且目前唯一获中、美获批上市的国创1类新药。 随着2024年医保目录谈判/竞价结果的公布，多款靶向药物进入目录，其中备受患者和业界关注的舒沃替尼赫然在列。作为治疗EGFR ex20ins NSCLC的“独苗”创新药，首次被纳入，并已于2025年1月1日正式实施，极大地提升患者用药可及性。 舒沃替尼除了针对EGFR20ins有卓越效果，既往研究表明，其单药治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者展现出良好的抗肿瘤活性。临床前研究显示，EGFR-TKI与VEGF抑制剂联合可产生协同效应。安罗替尼是一款具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长作用的TKI。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上，舒沃替尼公布与安罗替尼联合治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的2期临床数据，非常鼓舞人心！ 目前媒体报道的信息显示，这项研究计划招募45例经标准EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变患者。截至2024年12月25日，舒沃替尼片联合安罗替尼治疗EGFR-TKI耐药晚期NSCLC，展现出良好的抗肿瘤疗效和安全性： 在12例完成首次评估的患者中，客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）达100%； 耐受性良好，安全性导入期未发生剂量限制性毒性（DLT）事件，临床易管理。 如何尝试EGFR相关突变的抗癌新药>> 目前全球针对EGFR ex20ins突变及其他EGFR相关突变的众多新药研发正在如火如荼地进行当中，如伏美替尼、NIP142、plb1004、舒沃替尼、HSK40118、SYS6010、DZD6008、A303等等！ 想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部（400-626-9916）初步评估病情。 肺癌领域创新突围！全球双抗ADC iza-bren治疗EGFR突变患者疗效惊艳！ 抗体偶联药物（ADC）被誉为“生物导弹”，由靶向抗体、细胞毒素和连接子三部分组成。这类药物不依赖特定耐药机制，为复杂耐药情况提供了新选择。 2025年ASCO年会上，当中国团队公布全球首个EGFR/HER3双抗ADC药物iza-bren（BL-B01D1）在肺癌治疗中的突破性数据时，会场响起热烈掌声——69.2%的客观缓解率在曾被认为“无药可治”的EGFR外显子20插入突变患者中实现，专家惊叹“这是改变临床实践的时刻”。 该研究共纳入83例患者，包括携带EGFR20外显子插入突变/非经典EGFR突变、HER2突变、KRAS/BRAF/MET 突变、ALK/ROS1/RET/NTRK 融合的患者分别为 14 例、19 例、26 例和 24 例。 研究结果显示，iza-bren显示出极具前景的抗肿瘤活性，整体客观缓解率（ORR）达46.2%，确认ORR为39.7%，疾病控制率（DCR） 85.9%，中位无进展生存期（PFS）为7个月，中位缓解持续时间和中位总生存期均未达到。 此外，研究表明 iza-bren 在经治经典 EGFR 突变外驱动基因变异 NSCLC 患者中具有较好的抗肿瘤活性和生存获益，特别是EGFR20外显子插入突变/非经典 EGFR 突变患者中，ORR高达69.2%，中位 PFS 达到 10.5 个月，结果令人振奋。 图为所有患者初步疗效 闪耀国际！Zipalertinib在EGFR ex20ins NSCLC治疗中初见成效 一个基因会有多种不同类型的突变，EGFR突变也不例外，其中突变最高的EGFR外显子19缺失和L858R突变较为典型，加起来可达90%，其他的罕见突变约占10%左右，其中EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）就属于罕见突变范畴。 Zipalertinib（齐帕勒替尼，研发代号：CLN-081, TAS6417）是一种新型EGFR TKI，在一项针对铂类化疗（plt-chemo）后进展的晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC患者进行的1/2a期研究中显示出良好的临床活性和可控的安全性。 截止到2024年12月10日，在所有接受治疗的患者中，Zipalertinib显示出确认的客观缓解率 (cORR) 为35.2% ，中位缓解持续时间 (mDoR) 为8.8个月，中位无进展生存期 (mPFS) 为9.5个月。 在所有脑转移的患者中，全身的cORR为30.9%。不良反应多为1~2级，安全可控，这为患者提供了新的治疗选择。 瞄准EGFR/HER2 exon20ins突变，中国药研研发抗癌创新药NIP142横空出世！ NIP142是中国药研研发并具有全球自主知识产权的I类小分子创新药，通过抑制EGFR或HER2 exon20ins突变体活性，阻断下游信号通路活化，进而达到抑制肿瘤增长的目的。在已完成的一系列非临床研究中，NIP142作为强效、高选择性EGFR/HER2 exon20ins抑制剂，对多种移植瘤模型表现出优异的抗肿瘤活性，且耐受性良好。与同机制药物EXKIVITY（通用名：Mobocertinib，代号：TAK-788）相比，NIP142具有更优的药代动力学性质，以及更大的安全窗口，有潜力成为EGFR/HER2 exon20ins突变NSCLC新的治疗选择。 NIP142作为中国药研首个获批临床试验的抗肿瘤创新药，是中国药研抗肿瘤研发管线建设的重要里程碑。 四代靶向药物WSD0922-Fu：破解C797S等耐药突变 针对奥希替尼耐药后出现的 C797S等“靶内”耐药突变，第四代EGFR抑制剂正在积极研发中。这些药物有望重新恢复对EGFR信号通路的控制。 WSD0922-Fu 是一款国产口服小分子、ATP非竞争性、可逆性第四代EGFR/EGFRvIII靶向抑制剂，具有穿透血脑屏障的能力。在2023年ASCO年会上公布的I期研究显示： 在奥希替尼耐药伴脑转移的NSCLC患者中： 客观缓解率（ORR）达60%（颅内和颅外）； 100%的患者获得临床获益！ 该药物目前正在中国开展I期临床研究，专门招募携带EGFR C797S突变的患者。 埃万妥单抗+化疗联合对抗EGFR突变晚期NSCLC 埃万妥单抗是一款靶向EGFR/MET的双特异性抗体（双抗），与化疗联合方案已获批用于EGFR突变晚期NSCLC患者经EGFR-TKI治疗进展后的治疗。 MARIPOSA-2研究入组了经奥希替尼治疗后进展的EGFR突变（19外显子缺失或L858R）晚期NSCLC患者，随机分配至埃万妥单抗+化疗组（n=131）或单纯化疗组（n=263）。 研究发现，对于存在MET扩增或EGFR继发突变，以及耐药机制不明的患者中，埃万妥单抗+化疗均显示出PFS获益趋势。 因此研究提示，对于EGFR突变晚期NSCLC患者经EGFR-TKI治疗进展后，无论奥希替尼耐药机制如何，埃万妥单抗+化疗都是一个重要的治疗选择。 靶向HER3的ADC药物HER3-DXd联合铂类化疗成对抗耐药新尝试 HER3-DXD(patritumab deruxtecan)是由默沙东/第一三共开发的靶向HER3的抗体偶联药物（ADC）。HERTHENA-Lung02研究比较了HER3-DXd与铂类化疗在使用第三代 EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效。 研究中共586名患者被随机分配到HER3-DXd或化疗组， 两组的中位无进展生存期（PFS）为5.8个月vs 5.4个月，6个月的PFS率为50% vs 38%；9个月的PFS率为29% vs 19%；12个月的PFS率为18% vs 5%。 客观缓解率为35.2% vs 25.3%，总生存期数据尚未成熟。 在EGFR突变NSCLC患者中，HER3-DXd在EGFR-TKI治疗后与铂类化疗相比显著改善了患者的PFS。 国产靶向TROP2的ADC药物获批上市，瞄准EGFR突变肺癌患者！ 芦康沙妥珠单抗是国产靶向TROP2的ADC药物，并在今年3月份获批用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。 今年ASCO会议报道的OptiTROP-Lung03研究结果，比较芦康沙妥珠单抗与多西他赛在既往接受过治疗的EGFR突变 NSCLC患者中的应用。 入组患者随机分配接受芦康沙妥珠单抗（n=91）或多西他赛（n=46）治疗，在多西他赛治疗中经确认进展的患者，如果符合条件，可以交叉接受芦康沙妥珠单抗治疗，最终有36.4%的患者交叉接受了芦康沙妥珠单抗治疗。 研究结果显示，两组患者的ORR为45.1% vs 15.6%，中位PFS为6.9个月 vs 2.8个月，OS数据尚未达到。 在既往接受过治疗的晚期EGFR突变 NSCLC患者中，芦康沙妥珠单抗对比多西他赛突显了显著的生存获益，表明其有潜力成为这一人群的新标准治疗方案。 未来展望：从耐药管理走向治愈可能 肺癌治疗领域正迎来前所未有的变革。中国创新药企正从“跟随者”转变为“引领者”。2025年上半年全球获批的9款肺癌新药中，3款来自中国药企，包括舒沃替尼（迪哲医药）、戈来雷塞片（加科思/艾力斯）和芦沙妥珠单抗（科伦博泰）。 对于奥希替尼耐药这一难题，医学界已绘制出多条突围路线。“奥希替尼的故事还远没有结束” ，随着更多创新疗法的涌现，肺癌患者跨越一个又一个五年生存期正逐渐成为现实。 小编有话说 所以，当肿瘤患者确诊后，千万不要慌，寻找权威的肿瘤专家或医疗机构，详细了解自己的病情，对症治疗，不能偏信民间偏方，更不能相信保健品可以治疗癌症，正规的肿瘤医院，权威的肿瘤专家才是癌症患者最正确的选择！ 如果您对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。 肺癌专家推荐 本文为无癌家园原创，转载需授权！ 无癌家园提醒患者 国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。 热门推荐 精彩科普视频 欢迎关注环宇达康视频号~ 扫码关注无癌家园 我帮你抗癌，你关注我到康复~ 分享、收藏、点赞、在看安排一下？