Tigozertinib

—耐药性是药物设计面临的永恒话题 在医院里，医生们会遇到这样的困扰：明明已经给患者使用了相应的抗生素或抗病毒药物，但患者的感染症状却迟迟不见好转。这背后隐藏着一个药学界长期面临的难题——耐药性。 无论是细菌、病毒还是肿瘤细胞，它们在药物压力下往往能演化出强大的生存机制，让原本有效的药物逐渐失去威力。当特效药逐渐失效，我们该如何应对？ 什么是药物耐药？ 肿瘤细胞在药物压力下，往往通过多种机制来逃避药物杀伤，最终导致疗效下降或失效。这种病原体或肿瘤细胞对药物敏感性下降的现象即药物耐药。 2001年，伊马替尼（Imatinib）成功上市，开启了肿瘤靶向治疗的新时代。它通过靶向BCR-ABL融合蛋白及其他酪氨酸激酶，抑制了肿瘤细胞的生长，被誉为癌症治疗的“魔弹”。随后，针对EGFR、ALK等驱动基因的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相继问世，特别是用于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR TKI，显著延长了相关患者的生存期。可以说，在过去二十年中，靶向治疗的研究彻底改变了癌症治疗格局，为无数患者带来生机。 Figure 1 Timeline of genomic discoveries and drug development in EGFR-mutant and ALK-rearranged NSCLCs. DOI: 10.1038/s41571-022-00639-9 然而，人们很快发现，初始疗效显著的患者，通常在一段时间后继续出现疾病的进展。耐药性的出现如同“魔弹”生锈，成为使疗效难以持续的“阿喀琉斯之踵”。 耐药机制：肿瘤细胞的“生存突围” 对于耐药性的产生机制，我们不妨着眼于上文所及表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的开发。 Figure 2 Mechanisms of acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant and ALK-rearranged NSCLCs. DOI: 10.1038/s41571-022-00639-9 对于第一代EGFR靶向药，约60%的耐药情况是出现了T790M突变，随后，为克服由此驱动的耐药性，第二代和第三代EGFR TKIs相继问世。第三代EGFR TKI奥希替尼（Osimertinib）的出现曾带来新希望，它能有效克服T790M耐药突变，作为一线治疗的中位无进展生存期（PFS）达到18.9个月，优于第一代TKI的10.2个月。 然而，即便是奥希替尼，耐药仍不可避免，中位PFS后疾病再次进展。耐药机制也变得更为复杂，既可能是C797S突变，也增加了MET扩增等其他机制的可能。根据权威综述，具体的耐药机制主要有以下三类： ①靶点失焦，改头换面。这是最直接的耐药方式。肿瘤细胞在药物压力下，让EGFR基因本身再次发生突变。这些新的突变（如C797S、L718Q等）改变了EGFR蛋白的结构，特别是药物结合的位置，导致第三代EGFR靶向药奥希替尼无法牢牢结合上去，从而失效。其中，C797S突变是最常见的“元凶”。 ②另辟蹊径，绕道而行。当EGFR通路被药物抑制后，肿瘤细胞异常狡猾，它会激活其他信号通路来维持自身生长，这就是“旁路激活”途径。最常见的包括MET基因的扩增、HER2的改变，或其他受体酪氨酸激酶（如RET、ALK、FGFR）的融合。这些被激活的旁路信号相当于给细胞开辟了“后勤补给线”，绕开了被封锁的EGFR“主干道”，导致靶向治疗的失败。 ③身份转换，金蝉脱壳。组织学转化是一种更为彻底的耐药方式，即部分肿瘤细胞在治疗过程中会发生类型的转变。例如，从肺腺癌转变为小细胞肺癌。转变后的癌细胞特性完全不同，不再依赖EGFR信号生存，因此对EGFR靶向药完全不敏感。这种转化通常与治疗前就存在的RB1和TP53基因共存突变密切相关。 ④除了靶点二次突变、旁路激活和组织学转化这三类耐药机制，肿瘤细胞还会通过肿瘤微环境重塑、表观遗传学改变和代谢重编程等其他机制来逃避靶向药物的追杀。 Figure 3 Mechanisms of secondary resistance to third-generation EGFR TKIs and corresponding management strategies. DOI: 10.1038/s41571-025-01085-z 耐药性的本质，是肿瘤细胞在进化压力下展现出的惊人韧性与狡黠。面对一代又一代EGFR抑制剂的精准狙击，它并非保持被动挨打，而是上演了一场多维度的“生存突围”：从靶点自身的“形变”到信号通路的“绕行”，再到细胞身份的“蜕变”。可以说，药物耐药的各种机制进一步为我们揭示了肿瘤生态系统这一复杂性的窗口。 突破边界：应对耐药的“智慧策略” 当EGFR代表的靶向特效药群反复出现耐药时，癌症治疗似乎步入了深水区。但如今，耐药不再意味着无药可医，一系列新策略正为患者打开新的希望之门。 针对耐药后出现的C797S等新突变，第四代EGFR靶向药正在积极研发中。这些药物旨在重新“锁死”变异的EGFR靶点，克服耐药障碍。BLU-945和BLU-701等第四代TKI药物，在临床前研究中显示出对三重突变（19del/T790M/C797S 或L858R/T790M/C797S）的有效抑制活性。例如，研究报道的一种名为D51的新型抑制剂，能高效抑制EGFR三重突变，并对野生型EGFR具有超过500倍的选择性。在临床前实验中，D51也展现出优异的药代动力学特性、安全性和显著的抗肿瘤活性。 Figure 4 Discovery of Potent and Wild-Type-Sparing Fourth-Generation EGFR Inhibitors for Treatment of Osimertinib-Resistance NSCLC. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00277 当谈及肿瘤“旁路激活”的耐药途径时，联合用药或成为关键策略。2026年1月发表在《柳叶刀》上的研究显示，对于EGFR靶向药耐药伴MET扩增的患者，“赛沃替尼+奥希替尼”联合治疗对比化疗，将中位无进展生存期从4.5个月延长至8.2个月，疾病复发或死亡风险降低66%。这种“双靶”方案已获得中国国家药品监督管理局批准，并用于相应适应症的治疗。例如，双特异性抗体如埃万妥单抗（Amivantamab）能同时靶向EGFR和MET，为耐药患者提供了新的选择。2025年上半年，埃万妥单抗在我国获批相继获批两项适应症，联合化疗以治疗接受奥希替尼治疗进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者。 广谱打击似乎也不失为一种合理策略。抗体药物偶联物（ADC）能精准识别肿瘤细胞并释放强效细胞毒性药物，活像一枚“生物导弹”。对于耐药患者，这类药物不依赖特定耐药机制，展现出广泛的应用前景。例如，HER3-DXd是一种靶向HER3的抗体药物偶联物，在临床试验中，其客观缓解率达到29.8%，中位无进展生存期为6.4个月。同样，TROP2靶向的ADC药物Datopotamab deruxtecan也在研究中展现出潜力，为耐药患者提供了新的选择。 Figure 5 Management strategies for EGFR TKI resistance in advanced-stage EGFR-mutant NSCLC. DOI: 10.1038/s41571-025-01085-z 联合化疗或放疗可清除对靶向药不敏感的“持久细胞”，从而延迟耐药。研究表明，EGFR靶向药与化疗联合使用可有效延迟耐药性的发生。从理论上讲，最大限度地使用细胞减灭术可以最大程度地减少或根除任何TKI耐受的存活细胞亚克隆，从而延缓耐药克隆的出现。一线治疗时联合其他靶向药物，可预先抑制可能的旁路激活，降低耐药风险，即防患于未然。例如，临床前研究数据表明，抗血管生成剂与EGFR靶向药具有协同作用。 随着循环肿瘤DNA（ctDNA）监测技术的发展，医生可以更早发现耐药迹象，实现治疗方案的及时调整。这种“液态活检”技术适用于无法获取肿瘤组织的患者，实现了耐药机制的动态监测。结合多组学数据和人工智能，有望实现真正的个体化治疗，将肺癌变为可控的慢性病。例如，“赛沃替尼+奥希替尼”联合治疗方案已使耐药患者的中位无进展生存期几乎翻倍。随着更多新药研发成功，EGFR突变肺癌患者的生存期还将进一步延长。 思考与展望 未来的破局之道，或许在于超越“抑制-耐药”的循环边界，转向更具前瞻性的“生态管理”策略。面对耐药，首先要通过基因检测（尤其是血液ctDNA检测）明确耐药类型的归属，从而选择后续治疗方案——是针对新靶点的四代TKI，是联合抑制旁路信号的药物，还是需要转为化疗或ADC药物等。最终，克服耐药性不仅需要更先进的药物，更需要我们将肿瘤视为一个动态演化的复杂系统，从对抗思维转向驾驭其进化规律。通过多组学技术和人工智能更早地预测耐药趋势，或将是实现肺癌慢病化管理的关键。 耐药性是生物进化在医学领域的直观体现，是病原体与人类、药学之间的一场无止境军备竞赛。正如EGFR四代抑制剂开发所展示的，人类与微生物之间的博弈从未停止。在医药学进步的同时，确保每一名个体对药物的合理使用，都是对抗耐药性重要的一环。唯有医患同心，社会共同努力，我们才有望赢得这场关乎未来医疗效果的持久战。 参考资料： 1. Cooper AJ, Sequist LV, Lin JJ. Third-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(8):499-514. 2. Zhao J, Xu W, Zhou F, et al. Navigating the landscape of EGFR TKI resistance in EGFR-mutant NSCLC - mechanisms and evolving treatment approaches. Nat Rev Clin Oncol. 2026;23(1):63-83. 3. Dong H, Ye X, Zhu Y, et al. Discovery of Potent and Wild-Type-Sparing Fourth-Generation EGFR Inhibitors for Treatment of Osimertinib-Resistance NSCLC. J Med Chem. 2023;66(10):6849-6868. 4. Nagasaka M, Zhu VW, Lim SM, Greco M, Wu F, Ou SI. Beyond Osimertinib: The Development of Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors For Advanced EGFR+ NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(5):740-763. 往期回顾： 靶向设计： CDK 2 ？4？6？ 变构共价：靶向HER2突变 焓-熵：药物设计秘密？ AD 药物发现：从Aβ到 Tau Nature Medicine: 2026年的关键临床试验 排版/整理：舒黄亮/杨俊杰

门诊走廊里人声嘈杂，老李的爱人把病例本攥得紧紧的，眼神里有一丝亮光。 “医生，咱这个第四代靶向药，是不是真有戏？能不能给他多争点时间？”医生把口罩扶了扶，语气平稳：“大家都在盯着这条赛道，它被称作对抗肺癌耐药的‘终极武器’，目标很明确——要把第三代耐药后的生存期，从常见的8个月，往上抬到15个月以上。”老李的爱人立刻追问：“中不中？”医生笑了：“方向对，脚步也快，离开终点线不远。可别把今天当明天，还在临床试验里跑呢。” 肺癌的靶向治疗，像一场讲究精准的战争。 第一代药登场时，大家都觉得像是打出了“精确导弹”，专门找有表皮生长因子受体突变的癌细胞，把它们一一敲掉，很多人暂时告别化疗的苦，生活质量一下子提起来。 一年多后，癌细胞又整了个“防护盾”——T790M，这个东西让第一代药有心无力。 第三代药随后出手，能穿透这道盾牌，不少患者又多赢了近两年的好时光。 时间一长，癌细胞再变脸，这回弄出来的叫C797S，人们给它起了个绰号“终极盾牌”。 这一下，现有所有靶向药都不灵，病人经常需要回到化疗轨道，副作用多，中位生存期常常掉到8个月左右。 再往前走靠什么？ 科学家把眼睛盯在第四代药上，思路很直接——做一颗能击碎C797S的“穿甲弹”。 连环对抗，谁也不想认输，谁也不想停在这道坎上。 世界范围内，多款第四代候选已经跑到临床试验的中后段，曙光越来越清。 美国那边有一款叫BLU-945的选手，节奏很快，正看一看是单用更好，还是与第三代联手更稳。 中国也不落下，贝达药业的BPI-361175被不少人称作“国产希望”，分子设计像一把特制钥匙，能同时开“顺式”和“反式”两种C797S的锁，对脑转移也拿出了可观的数据，国内试验推进得挺积极。 还有一组不同路数的方案，比如变构抑制剂、双特异性抗体，也在探索。 有人问，这些名字拗口不拗口不重要，关键是把门打开，路越走越宽。 中国这次不再只做跟跑者，从过去的进口、仿制到如今的自主创新，已经和国际大公司站在同一条起跑线上。 一旦有药跑过终点，中国患者更有机会更快拿到手，成本和可及性也更容易被照顾到，不只是救火队员，更可能改变后续治疗的布局。 很多人以为第四代是专门留给第三代药失效的人用的，意在挡住最后一击。 科研圈最近玩得更大胆，把第三代和第四代直接绑在一起，上来就用在初治患者的一线治疗里。 思路很朴素，把耐药扼杀在摇篮里。 用第三代先把初始突变打掉，再用第四代提前把C797S的进化路封死，癌细胞没路可走，不给喘息的空档。 临床前的小鼠数据很亮眼，单用第三代常见的肿瘤无进展时间是8.1个月，联用之后能拉到12.3个月。 全球范围的三期试验已经启动，靶点清晰，方向一致。 很多人琢磨，如果从一开始就“双管齐下”，能不能把高质量生存时间拉到两年，甚至更长。 问题抛在实验里，答案正在往外冒。 老李的爱人把手机翻来翻去，有点心焦又带着期待。 “医生，这药啥时候能到咱这？网上有人说立刻能买到。”医生摇了摇头：“这类消息多半不靠谱。试验在跑，审批还没结束，正规医院没法开出药来。要是看见所谓‘现货’，记得多问一句来源，多打几个电话。别让假消息耽误正事。”对话不生硬，情绪不躲藏，走廊里的灯光把人影拉得长长的，大家懂得这个过程需要耐心，也需要路径。 “那咋个办？”老李的爱人抬头看着医生，“咱家这两年一直吃第三代，最近检查指标不理想。”医生把笔在病历上点了点：“先把基因检测安排上。用的是二代测序，看看是不是出现了C797S，还有没有别的耐药机制。把‘生命地图’画清楚了，后面的路才不至于走岔。要真是C797S，咱就去看试验有没有招募的名额。”她听完直点头，嘴里带着河南味儿：“中中中，咱听你的，别走弯路。” 这件事听上去很硬核，实际也能用家常的比喻捋顺。 EGFR突变像门锁的型号，第一代和第三代是配套钥匙，能打开也能关上。 T790M等于给锁芯加了层防盗，第三代钥匙就像升级版，照样能开。 C797S相当于把锁从里到外重新改造，旧钥匙通通歇菜。 第四代的目的，就是做出那把“穿甲钥匙”。 有人笑称癌细胞像个熊孩子，刚刚管住它，它又学了新把戏，非得连人带门连锁一起换掉。 对付熊孩子，家长要有招数，科学也要有耐心。 不少家庭关心脑转移的问题。 BPI-361175的数据提示在脑内病灶上也有反应，这对很多人是实打实的好消息。 医生在门诊里说得直接：“我们盯的不光是肺里那一块，还要看全身的成像，脑内有没有‘冒头’。新药要是能往脑子里走、在脑子里起作用，意义就更大。”有人接话：“那可太好了，脑子是要紧的地儿啊。”一句平常话里，夹着一整个家庭的期望。 聊到这里，气氛轻松了一点，却不失分寸。 所有候选药还在试验里跑圈，还没有正式获批。 这句事实不扎人，却要记在心里。 大家需要的不是空喊口号，是靠谱消息和明白路径。 顶尖肿瘤医院的试验中心消息会不断更新，患者和家属可以去问主治医生、关注官方发布，遇到合适的入组条件就申请。 有的人爱问一句：“这玩意儿是不是像抢红包一样，手快有手慢无？”医生笑笑：“筛选有标准，手快不如资料全。”这点小幽默能让空气松一松。 有的人更在意序列的“玩法”。 过去常常是先用A，出现耐药再换B。 联用一线的策略，一上场就把框架升级，为的是追求更长时间的稳定生活。 有人拍着病历：“就图一个稳当，家里小孩还在上学，老人还要照顾。”医生回一句：“目标一致，节奏得稳。咱先看检测结果，再看试验机会。”旁边的护士把抽血单递过来，老李的爱人接过纸，嘴里嘀咕：“凡事预则立，不预则废。”这句古人的话透着温和的韧劲。 医院外的风吹在脸上不冷不热。 她心里暗暗盘算，要是能把无进展的时间多争几个月，一家人的日子就能多点缓冲，生活就能多点笑声。 心里面也有起伏，既怕失望又盼着好消息。 夜里开灯看报告单，眼神有点酸，她自己打趣：“这年纪，熬夜看化验单比追剧还认真。”那份认真，藏着爱，也藏着不服输。 世界的赛道很长，医疗的进步也在不停跑圈。 中国生物医药这几年走出了一条扎实的路，从拿来用，到自己做，再到一起定规矩。 有人调侃：这回不当看台上的观众，也不光是场边的裁判，真正下场跑。 这句轻松的话里，含着实打实的努力。 药物是科学的作品，也是无数家庭的盼头。 有人喜欢用“长风破浪会有时”来形容这种劲头，贴切又不夸张。 读者不需要背一堆术语，抓住几个关键就够。 EGFR突变决定了靶向药能不能用，T790M是第一代的障碍，第三代能解决它。 C797S是现阶段的终极防护，第四代就是冲着它来的。 BLU-945节奏快，BPI-361175是国产希望，变构抑制剂和双特异性抗体是不同思路。 联用一线旨在提前封堵耐药的路，小鼠数据已给了亮眼的信号，三期试验正在跑。 这些信息像路标，不用背下来，知道怎么问、知道怎么找就行。 老李的爱人临走前又问：“医生，这一路子能不能走长一点？”医生点点头：“一步一步来，把该做的检查做齐，把试验的信息捋清。”她把嘴一咧，又冒出一句河南味儿：“行，咱照这路走，别瞎折腾。”医生也笑了：“安排上。”短短几句话，既有烟火气，也有稳稳的底。 有人爱用反问提气：“难道我们就被癌细胞牵着鼻子走？”答案是不会。 每一次耐药的出现，都逼着科学往前跨一步。 这个过程中没有神话，也没有捷径，只有一条实打实的路。 第四代EGFR靶向药的故事，说到底，是科学和生命的较劲，也是人和时间的赛跑。 它离人们不远，离审批还有几步。 今天不空喊，明天更踏实。 那句“中不中”里，有家常的机智，也有生命的倔强。 灯光亮着，脚步不停，路正往前延伸。 本文就是想把社会正气给宣扬起来，压根没有要去侵犯版权或者肖像权的想法哈。要是真有侵权的情况，就赶紧联系我们，一起商量着来处理。