Tigozertinib

第三代EGFR TKI已经向大家展示这类药市场规模有多么可观：奥希替尼2015年获批上市，2023年总销售额已经达到57.99亿美元。在中国，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼三分天下之势已经成型，第三代EGFR TKI在非小细胞肺癌（NSCLC）适应症已经是最主流的药物。 但是，当第三代EGFR TKI在NSCLC适应症中横扫肿瘤时，下一代药物却始终不见进展，几款四代药都在临床前阶段折戟，或停留在临床早期停滞不前。 谁将迭代奥希替尼？近日，美国创新药企业Black Diamond Therapeutics(BDTX)报告了其第四代TKI管线BDTX-1535的II期试验初步数据，目前在三代耐药基础上的良好疗效，或将预示着第四代TKI时代的到来。 已识市场大 EGFR TKI可以说开创了小分子靶向药治疗癌症的先河，用其惊艳的疗效为EGFR基因突变的NSCLC患者带来了可贵的生存希望，而原研方自身也获得了非常可观的收益。 EGFR TKI药物发展历程上，两个划时代的爆款单品都出自阿斯利康：其研发了首个EGFR TKI——吉非替尼。吉非替尼首次获批于2003年，2005年在中国获批上市，一举改变了肺癌治疗的格局，根据IDEAL 2这项II期临床试验的数据，在接受过1-2种化疗的患者中，250mg吉非替尼试验患者的ORR达到了11.8%，mPFS为1.9个月，这个ORR或许在今天看来不算亮眼，但在当时只有多西他赛这类化疗手段的时代里，已经是相当有意义的突破。根据IDEAL 1和IDEAL 2两项II期临床，FDA加速获批吉非替尼上市。 自此，吉非替尼作为First in class，开始润泽众多NSCLC患者，其销售额也于2013年达到峰值的6.47亿美元，纵横了NSCLC市场的新时代。 图片来源：BDTX演示PPT 后来，二代TKI药物登场不久便遭到了三代药物的降维打击：2015年，阿斯利康的又一大单品奥希替尼横空出世，并迅速推进治疗线数。根据FLAURA研究，在一线治疗NSCLC适应症（EGFR敏感型突变）上，奥希替尼的mPFS达到了18.9个月，OS达到了38.6个月。 目前，该药已经被用作一线治疗NSCLC中EGFR敏感型突变的主流药物。2024年H1，该药的销售额已经达到32.03亿美元。 图片来源：Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer 而该类药物总体的市场规模上，根据中金企信国际咨询整理的数据，全球非小细胞肺癌药物市场规模2021年已经达到605亿美元，预计到2025年，全球非小细胞肺癌药物市场规模将增长至1086亿美元。 巨大的市场，正等着新一代的药物再创记录。 四代TKI漫漫研发路 按理来说，第三代TKI出现已经接近十年，在上一个十年里，已经从第一代的商业化迭代到了第三代的商业化，但目前第四代药物的研发之路仍然坎坷。 从机理上来说，在经历过前面多重治疗后，患者的基因突变情况已经变得相当复杂。以第三代TKI耐药来说，主要原因是EGFR-C797S突变，EGFR上第20号外显子编码的酪氨酸结构域797位半胱氨酸突变为丝氨酸(C797S)，该突变阻止了不可逆共价键的形成，是产生耐药的主要机制。奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC时，C797S突变频率为7%，而当奥希替尼用作二线治疗时，C797S突变频率则为14%。 而第四代TKI的主要方向是筛选对Del19/T790M/C797S三重突变均有作用的化合物。但最近十年的研发情况来看，相当多的管线都在途中停止。 比较有代表性的四代试错管线则是blu-945，由buleprint自主研发。该药从机理上说，虽然对三重突变效果优于奥希替尼这些三代靶向药，但是面对单独Del19这类的单一突变效果弱于第三代抑制剂。大大限制了其使用范围。并且持续有效时间并不长。目前该管线已经停止推进，不再投入资金。 另一项比较有代表性的管线是Bridge Biotherapeutics的BBT-176。该化合物是非共价结合的TKI抑制剂。从最近几年的思路来看，不管是罗氏的CH7233163还是BBT-176，都被设计成非共价结合的形式，这其实是个很有意思的地方，因为这是第一代TKI的设计方式，后面的第二代和第三代基本是共价结合，共价结合大多数情况下都更加紧密。 从罗氏的CH7233163来看，作为非共价键结合，相比于三代TKI而言，差异性在于不受C797S突变的干扰。但目前该药还没看到临床进度。 BBT-176最新进度汇报于2023年的WCLC，但还没有看到Ib期试验的数据，仅能看到入组情况。 四代TKI，急需从临床I期突破。 BDTX-1535正在杀来 最新的突破，已经发生在了BDTX-1535上。 从目前的公开资料来看，BDTX-1535走的是广谱抑制的路线，直接对更加广谱的基因突变起到了有效的抑制作用。从BDTX自身进行的口头报告来看，未来NSCLC在基因突变敏感方向的治疗上，需要的也正是这些广谱基因突变抑制剂。 临床前数据表明，BDTX-1535可有效抑制50多种临床相关的非经典EGFR突变，一方面是经典的19-del突变，这是三代抑制剂主要的靶，另一方面是耐药性C797S突变，这是突破三代桎梏的关键所在。从前文的四代研发漫漫路来看，如果能同时做到这两点，那么这个第四代抑制剂的成功便不是没有可能。此外，该药不错的脑渗透，也为其在NSCLC脑转移细分领域大展身手埋下了伏笔。 在脑渗透领域，值得一提的是，该药还有被用于胶质母细胞瘤（GBM）的潜力。根据临床前数据，抑制胶质母细胞瘤中常见的EGFR细胞外结构域突变和改变，并避免了在早期可逆TKI中观察到的反常激活。其在GBM适应症的I期试验已经在2023年底读出了顶线数据，目前“window of opportunity”的二线治疗GBM试验正在进行。 而在肺癌领域，其最新的临床II数据也在9月23日得到了公布。 图片来源：BDTX演示PPT 从患者基线上来看，在疗效可评估的27名患者中中枢神经转移的比例为22%，内脏转移比例为33%，过往接触二线治疗的比例为44%，一线治疗的比例为52%，总体上来看，二线治疗这部分患者应该全部接受了三代TKI的治疗。一线治疗这部分患者应该也有一部分接受了三代TKI的治疗。而在突变分层上，第二层的C797S的突变比率达到了44%，与二线治疗比例可以相互印证。这部分患者是三代TKI耐药的主要群体。 经过了200mg BDTX-1535的治疗后，主要需要关注的自然是那些耐药基因突变患者的疗效。在C797S或者PACC-NCM的突变患者中，初步的ORR达到了42%。这在耐药的患者中，这已经是后线治疗中一个相当惊艳的数字。目前19名患者中，还有14人在维持治疗。 图片来源：BDTX演示PPT 至少在II期的中期数据上，该药已经做到了前人没有做到的事情，是第四代TKI研发历程上一个极其重要的里程碑。 而后期，在2025年Q1，该药将披露一线治疗的初步结果，并根据FDA的反馈来推进之后的潜在注册路径。 EGFR TKI四代药的天，真的亮了。 结语：虽然现在是大分子走红的时代，ADC和双抗各领风骚。但在NSCLC基因突变这类特定的适应症上，小分子靶向药仍然是治疗的不二选择，很庆幸看到四代药的到来，虽然坎坷，但也不晚。 参考资料： 1.Soria J-C,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer.N Engl J Med 2018;378:113-25. 2.Jean-Yves,Douillard,Frances,et al.Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer:Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2010.DOI:10.1200/jco.2009.24.3030. 3.医药笔记 4.中金企信国际咨询 5.BDTX汇报PPT 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

肺癌创新药市场的角逐，从未按下暂停键。 近日，FDA批准了强生EGFR/c-Met双抗Amivantamab+拉泽替尼联合方案，用于一线治疗患有EGFR外显子19缺失或外显子21中L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为与奥希替尼相比显示出更优的PFS无化疗方案。 值得一提的是，科伦博泰TROP2 ADC药物SKB264（sac-TMT）也在肺癌领域取得了突破，获NMPA批准新适应症的上市申请，用于EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者。 这些创新药物的涌现，为肺癌治疗领域带来了新一轮的较量。 下一个「肺癌创新药」王者？ 肺癌是全球第一大癌种，2022年全球肺癌新发病例高达248.1万例，患者数量庞大且市场空间广阔，是各大药企的必争之地。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌类型的85%，而大部分NSCLC患者会出现EGFR突变。 目前最为畅销的肺癌创新药，是阿斯利康研发的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，2023年全球销售额57.99亿美元，已获批适应症包括一线治疗局部晚期或转移性EGFRm NSCLC、局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者等。 这么大的市场蛋糕，谁都想吃上一口。 为此，强生研发出了EGFR/MET双抗Amivantamab（埃万妥单抗），不仅能同时抑制肺癌突变的两个关键靶点，还能与其他药物联用解决奥希替尼耐药问题。 今年1月，FDA完全批准埃万妥单抗联合化疗用于一线治疗EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。其中，EGFR ex20ins是EGFR突变类型之一。 8月20日，埃万妥单抗再获FDA批准新适应症——联合三代EGFR-TKI拉泽替尼用于一线治疗患有EGFR外显子19缺失或外显子21中L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 新适应症的获批，是基于III期MARIPOSA研究的积极结果：相较于奥希替尼组，埃万妥单抗+拉泽替尼联合方案可降低30%的疾病进展或死亡风险（PFS：23.7个月vs16.6个月），而且中位缓解持续时间（DOR）也延长了9个月（25.8个月vs16.7个月）。 在近期举办的WCLC 2024大会上，强生还公布了Ⅲ期MARIPOSA研究关于OS的更长随访数据，结果显示：与奥希替尼相比，Amivantamab+拉泽替尼继续显示出OS改善的趋势，同时改善了疾病进展后的预后。这一显著的研究结果，有望对一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的格局产生重塑效应。 另外，针对奥希替尼治疗后出现进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，根据2023 ESMO报道的MARIPOSA-2研究结果：与化疗相比，埃万妥单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）显著延长了无进展生存期（PFS）。该项研究是首个在奥希替尼耐药患者中显示具有统计学意义和临床意义的PFS显著改善的III期研究。 如今看来，强生在去年投资者日上的豪言“埃万妥单抗在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%”，并非没有底气。 肺癌创新药层出不穷 肺癌创新药市场蛋糕巨大，入局者自然不仅有强生，药物类型也不仅有EFGR/MET双抗。 当前，针对EGFR-TKI耐药NSCLC患者的药物类型，还有PD-1/VEGF双抗、TROP2 ADC、HER3 ADC、EGFR/HER3 ADC等。 今年5月，康方生物全球首创的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗获国家药监局批准上市，用于治疗EGFR-TKI耐药后NSCLC患者。 在2024 ASCO大会上，康方生物公布了Ⅲ期HARMONi-A研究结果（研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治疗），结果显示：接受依沃西单抗联合化疗治疗的患者ORR为50.6%，PFS为7.06个月，显著优于化疗组。 图片来源：华泰证券研报 在TROP2 ADC领域，第一三共/阿斯利康的Dato-DXd、科伦博泰的sac-TMT（SKB264），都有开展针对EGFR-TKI耐药NSCLC患者的临床试验。 在2023 ASCO年会上，科伦博泰披露了SKB264用于经治的局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究数据，其中针对EGFR突变患者的ORR为60%，DCR为100%，mDoR为9.3个月，mPFS为11.1个月，12个月OS率为80.7%。该研究入组43例患者，其中22例为EGFR突变患者（所有EGFR突变患者均为EGFR-TKI耐药，59.1%的患者接受过三代EGFR-TKI治疗）。 靶向HER3的ADC药物也在肺癌领域展现出治疗潜力，包括第一三共/默沙东的HER3-DXd、百利天恒的EGFR/HER3 ADC药物BL-B01D1。 根据2023年世界肺癌大会上公布的关键性II期研究HERTHENA-Lung01结果显示，HER3-DXd对225例既往接受EGFR TKI和含铂化疗后出现病情进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者产生持久且具有临床意义的疗效，ORR为29.8%，DOR为6.4个月，因治疗中出现的不良事件（TEAE）导致终止治疗的患者比例较低。 值得一提的是，基于BL-B01D1在包括肺癌在内的多个实体瘤中展现出治疗潜力，百时美施贵宝（BMS）于2023年底以总额约84亿美元引进了该药的权益，其中首付款8亿美元，创下中国创新药出海交易纪录。 针对奥希替尼用药后有10%-24%的患者出现C797S耐药突变的问题，第四代EGFR抑制剂正在尝试攻克，包括Blueprint Medicines的BLU-945、Blueprint Medicines的BLU-701等，包括国内药企贝达药业、正大天晴等也在发力中，但最终能否成功研发，还有待进一步观察。 阿斯利康多措并举 为应对市场挑战、延长奥希替尼的生命周期，阿斯利康采取了多种应对策略，包括开发联用方案以提升治疗效果、探索并解决肿瘤的耐药机制问题等。 今年6月，国家药监局批准了奥希替尼第4个适应症——联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗用于EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 该项适应症的获批是基于FLAURA2研究的积极结果：奥希替尼联合化疗相较奥希替尼单药的疗效更优。 根据FLAURA2研究结果显示，奥希替尼联合化疗不仅可将疾病进展或死亡风险降低38%，而且中位无疾病进展生存期（mPFS）比奥希替尼单药组显著延长了8.8个月（25.5个月vs.16.7个月），由BICR评估的奥希替尼联合化疗组中位PFS也较奥希替尼单药组显著延长了9.5个月（29.4个月vs.19.9个月）。 此外，针对常见的转移部位中枢神经系统，奥希替尼联合化疗组的脑转移病灶完全缓解率也优于奥希替尼单药组（59%vs43%）。 奥希替尼耐药机制复杂多样，其中较为常见的是EGFR的C797X突变、MET扩增、HER2扩增等。 基于此，奥希替尼开展了多个联合和黄医药MET抑制剂赛沃替尼针对EGFR突变且MET异常NSCLC患者的临床试验，其中由阿斯利康主导的SAVANNAH试验（2/3L EGFRm/MET+NSCLC）进展最快，预计今年底可提交新药上市申请。 目前，和黄医药正在中国开展赛沃替尼联合奥希替尼治疗2/3L EGFRm/MET+NSCLC和1L EGFRm/MET+NSCLC适应症的Ⅲ期注册性临床，预计2025-2026年可提交NDA申请。 据临床数据显示，赛沃替尼联合奥希替尼在奥希替尼难治的EGFRm NSCLC患者（且伴随高MET异常水平）中取得了9.3个月的mDoR和7.1个月的mPFS，在基线未接受过化疗的患者中取得了9.6个月的mDoR和7.2个月的mPFS，临床数据优秀。 图片来源：开源证券研报 除一线疗法、联合用药外，阿斯利康还针对奥希替尼拓展适应症范围，开发辅助疗法和不断前移治疗线数，包括IA2-IA3期辅助可切除试验（ADAURA2）、新辅助试验（NeoADAURA）。 此外，阿斯利康还在开发EGFR/c-MET双抗ADC药物AZD9592，以解决奥希替尼耐药的问题。目前，AZD9592正处于临床Ⅰ期研究阶段，今年7月底已获得NMPA受理临床申请。 结语 在肺癌创新药市场的激烈竞争中，各大药企不断推陈出新，期望在这一庞大市场中分得一杯羹。 未来谁能在这场较量中脱颖而出，成为下一个肺癌创新药王者，值得期待。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《ELCC 2024丨群星闪耀，百家争鸣，董晓荣教授点评MARIPOSA-2研究最新数据》，ioncology，2024.03.23 3.《JAMA+ASCO双肯定，张力教授携国产首创双抗新药展现中国实力｜今日前沿》，中国医学论坛报今日肿瘤，2024.06.17 4.《和黄医药-0013.HK-小分子创新药为核心，商业化和出海持续兑现-240524》，国信证券 5.《疾病控制率达100%！科伦博泰ADC创新药拟纳入优先审评，针对特定肺癌》，医药观澜，2024.08.15 6.《HER3-DXd在美国获得优先审评资格，用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌患者》，第一三共中国，2023.12.25 7.华泰证券、开源证券研报 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦