This is a Phase 1/2, open-label, first-in-human (FIH) study designed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and anticancer activity of BLU-945, a selective EGFR inhibitor, as monotherapy or in combination with osimertinib.

开始日期2021-06-29

申办/合作机构

Blueprint Medicines Corp.

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项与 BLU-945 相关的文献（医药）

2023-12-06·Journal of chemical information and modeling

Binding Thermodynamics of Fourth-Generation EGFR Inhibitors Revealed by Absolute Binding Free Energy Calculations.

Article

作者: Huaxin Zhou ; Haohao Fu ; Xueguang Shao ; Wensheng Cai

The overexpression or mutation of the kinase domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR) is strongly associated with non-small-cell lung cancer (NSCLC). EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have proven to be effective in treating NSCLC patients. However, EGFR mutations can result in drug resistance. To elucidate the mechanisms underlying this resistance and inform future drug development, we examined the binding affinities of BLU-945, a recently reported fourth-generation TKI, to wild-type EGFR (EGFR^WT) and its double-mutant (L858R/T790M; EGFR^DM) and triple-mutant (L858R/T790M/C797S; EGFR^TM) forms. We compared the binding affinities of BLU-945, BLU-945 analogues, CH7233163 (another fourth-generation TKI), and erlotinib (a first-generation TKI) using absolute binding free energy calculations. Our findings reveal that BLU-945 and CH7233163 exhibit binding affinities to both EGFR^DM and EGFR^TM stronger than those of erlotinib, corroborating experimental data. We identified K745 and T854 as the key residues in the binding of fourth-generation EGFR TKIs. Electrostatic forces were the predominant driving force for the binding of fourth-generation TKIs to EGFR mutants. Furthermore, we discovered that the incorporation of piperidinol and sulfone groups in BLU-945 substantially enhanced its binding capacity to EGFR mutants. Our study offers valuable theoretical insights for optimizing fourth-generation EGFR TKIs.

2022-07-28·Journal of medicinal chemistry

Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR Mutant Inhibitor for Treatment-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer.

Article

作者: Meredith S Eno ; Jason D Brubaker ; John E Campbell ; Chris De Savi ; Timothy J Guzi ; Brett D Williams ; Douglas Wilson ; Kevin Wilson ; Natasja Brooijmans ; Joseph Kim ; Ayşegül Özen ; Emanuele Perola ; John Hsieh ; Victoria Brown ; Kristina Fetalvero ; Andrew Garner ; Zhuo Zhang ; Faith Stevison ; Rich Woessner ; Jatinder Singh ; Yoav Timsit ; Caitlin Kinkema ; Clare Medendorp ; Christopher Lee ; Faris Albayya ; Alena Zalutskaya ; Stefanie Schalm ; Thomas A Dineen

While epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have changed the treatment landscape for EGFR mutant (L858R and ex19del)-driven non-small-cell lung cancer (NSCLC), most patients will eventually develop resistance to TKIs. In the case of first- and second-generation TKIs, up to 60% of patients will develop an EGFR T790M mutation, while third-generation irreversible TKIs, like osimertinib, lead to C797S as the primary on-target resistance mutation. The development of reversible inhibitors of these resistance mutants is often hampered by poor selectivity against wild-type EGFR, resulting in potentially dose-limiting toxicities and a sub-optimal profile for use in combinations. BLU-945 (compound 30) is a potent, reversible, wild-type-sparing inhibitor of EGFR+/T790M and EGFR+/T790M/C797S resistance mutants that maintains activity against the sensitizing mutations, especially L858R. Pre-clinical efficacy and safety studies supported progression of BLU-945 into clinical studies, and it is currently in phase 1/2 clinical trials for treatment-resistant EGFR-driven NSCLC.

项与 BLU-945 相关的新闻（医药）

2024-04-02

·生物制品圈

EGFR PROTACs专利解析：海思科、百济、C4 Therapeutic……

EGFR是一个经典的肿瘤靶点，但EGFR也是一个易突变蛋白。小分子抑制剂容易产生耐药，而PROTAC可以降解整个蛋白不仅仅是抑制酶活性，可能克服耐药性问题，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。目前全球已有20多个PROTACs药物进入临床研究，包括海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别于2023年3月15日和2023年12月5日获药监局批准开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。除此之外，还有很多药企从事EGFR PROTACs药物开发，近几年大多数药企以能克服三代抑制剂导致的C797S耐药而设计的四代EGFR抑制剂为靶标配体来设计EGFR PROTACs，本文主要介绍这些专利及其代表性化合物。 01 EGFR小分子抑制剂EGFR是受体酪氨酸激酶中的表皮生长因子受体（HER）家族中的一员，是一类重要的跨膜受体，在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。EGFR的异常与很多疾病有关，如在非小细胞肺癌（NSCLC）约35%的患者由EGFR基因突变引起，而EGFR突变在中国的NSCLC患者更高，约达40%。围绕EGFR的药物开发有很多，包括小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC和PROTACs等，其中小分子抑制剂已开发到第四代。1-3代EGFR小分子抑制剂广泛应用于临床，包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼、第二代的阿法替尼和达可替尼以及第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼（图1）[1]。图1. 部分获批上市的EGFR小分子抑制剂结构然而EGFR是一个非常容易突变蛋白，最常见的突变位点位于18-21外显子，包括18外显子上G719X突变、19外显子上E19del突变、20外显子上T790M、C797X、S768I和Exon20ins突变以及21外显子上L858R和G834L突变等，其中L858R和19DEL突变占据EGFR 90%以上的突变类型（图2）[2,3]。图2. EGFR突变类型第一代和第二代EGFR抑制剂会产生EGFR T790M耐药突变，可用第三代抑制剂来克服，然而第三代EGFR抑制剂可能会引起C797S等突变，仍需新的药物来克服这些耐药问题。四代EGFR抑制剂主要围绕C797S突变来开发，目前有很多四代EGFR抑制剂被报道，如布格替尼（Brigatinib）、BLU-945、EAI045、TQB3804、CH7233163和BI-4020等（图3），而近几年很多药企报道的EGFR PROTACs专利是基于这些四代EGFR抑制剂而来，希望克服小分子抑制剂耐药问题。图3. 部分四代EGFR抑制剂结构 02 海思科的EGFR PROTACs专利海思科报道了多篇EGFR PROTACs专利，包括CN_114805303_A、CN_116496318_A、CN_117209538_A、WO2022228547和WO2024032600等，主要通过环状连接链连接四代EGFR抑制剂布格替尼及类似物和CRBN配体而得（图4）。图4. 海思科EGFR PROTACs专利及代表性化合物WO2022228547专利里不仅报道了化合物的体外活性，还报道了化合物的体内口服药代动力学（PK）性质，其中化合物80、101、106和107的血浆暴露量AUC和半衰期（T1/2）分别超过80000ng.h/mL和10h，显示良好的口服PK性质（图5）。图5. 受试化合物药物小鼠PK数据（口服给药10mg/kg） 03 百济的EGFR PROTACs专利百济布局了多篇EGFR PROTACs专利，包括WO2022012622A1、WO2022012623A1、WO2022068849A1、WO2022171123A1、WO2022227032A1、WO2022228556A1、WO2023098656A1和WO2023138607A1等，除了WO2023098656A1以四代EGFR抑制剂大环系列BI-4020为靶标配体之外，其它多数以四代EGFR抑制剂布格替尼及类似物为靶标配体，通过连接链这些靶标配体与CRBN配体来合成EGFR PROTACs（图6）。图6. 百济EGFR PROTACs专利及代表性化合物 04 C4 Therapeutics的EGFR PROTACs专利C4 Therapeutics在EGFR PROTACs领域也布局了多篇专利，包括WO2022251539A2、WO2019149922A1、WO2021127561A1和WO2019121562A1等。在WO2022251539A2、WO2019149922A1和WO2021127561A1三篇专利中化合物都是通过连接链连接四代变构EGFR抑制剂EAI045及其类似物和CRBN配体而得，WO2019121562A1专利中化合物通过连接链连接四代EGFR抑制剂BLU-945及其类似物和CRBN配体而得（图7）。图7. C4 Therapeutics的EGFR PROTACs专利及代表性化合物 05 其他公司的EGFR PROTACs专利除了海思科、百济和C4 Therapeutics的专利之外，还有很多其它公司也布局了EGFR PROTACs专利，如和径医药的CN117203216A、同源康的WO2023088385A1、先导药物的CN114057770A、誉祥医药的CN116535423A、齐鲁的WO2022194269A1、CN116891502A以及恒瑞的CN117384165A等，其中和径和齐鲁以布局替尼或TQB3804为靶标配体、先导药物以BI-4020系列为靶标配体、誉祥医药和恒瑞以变构抑制剂EAI045系列为靶标配体（图8）。图8. 部分公司的EGFR PROTACs专利及代表性化合物写在最后 PROTAC是近几年研究非常火热的一门领域，由靶标蛋白配体、连接链以及E3连接酶配体三部分组成的小分子化合物，因其可以靶向不可成药靶点、催化效率高等优点而备受关注。EGFR是PROTAC领域热门靶点，PROTAC有望解决小分子耐药问题，全球有多家药企在布局EGFR PROTAC药物开发，本文总结了近几年以四代EGFR抑制剂为靶标配体进行合成而得的EGFR PROTACs的专利信息。参考文献1.Yasheng Zhu, Xiuquan Ye, Hao Shen, Jiaxing Li, Zeyu Cai, Wenjian Min, Yi Hou, Haojie Dong, Yuxing Wu, Liping Wang, Xiao Wang, Yibei Xiao, and Peng Yang, Discovery of Novel Fourth-Generation EGFR Inhibitors to Overcome C797S-Mediated Resistance, J. Med. Chem. 2023, 66, 14633−146522.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533.3.Qingqing Pan, Yao Lu, Li Xie, Di Wu, Rong Liu, Wenxia Gao, Kui Luo, Bin He, and Yuji Pu, Recent Advances in Boosting EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors-Based Cancer Therapy, Mol. Pharmaceutics 2023, 20, 829−852.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体引进/卖出

2024-03-22

·精准药物

四代EGFR抑制剂——BLU-945暂停临床试验

来源：药渡撰文：五月编辑：哦呼奥希替尼是目前临床上使用最广泛的EGFR靶向药，是EGFR突变NSCLC患者的一线疗法，2023年全球销售额达到57.99亿美元，但奥希替尼不可避免遇到耐药问题。四代EGFR抑制剂因可靶向C797S等突变而备受关注，然而四代EGFR抑制剂的开发并不顺利，BLU-945和BBT-176公布的临床数据都不理想，试验被暂停或终止，国内首个进入临床开发的第四代EGFR抑制剂TQB3804曾计划招募30例患者，然而至今仍未公布临床动态和结果。黑暗中仍然迎来一丝曙光，可靶向多种突变类型的四代EGFR抑制剂BDTX-1535临床进展顺利，正在开展非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤临床试验。药物开发九死一生，后奥希替尼时代巨大的市场前景吸引无数企业前仆后继，如翰森、齐鲁、贝达和正大天晴等，市场竞争激烈。EGFR抑制剂易引起耐药 EGFR位于7号染色体上，该染色体由28个外显子组成。EGFR由细胞外结构域、疏水性跨膜结构域（TM结构域）、近膜结构域（JM结构域）、结合配体的细胞内蛋白酪氨酸激酶结构域和C末端组成（图1）[1]。EGFR是一个易突变蛋白，常见的EGFR依赖性耐药突变位点包括L858R、T790 M和C797S等突变。EGFR抑制剂的开发已发展到第四代，前三代在临床上得到广泛应用。第一代和第二代抑制剂可靶向Del19、L858R等野生突变，但会产生EGFR-T790M耐药突变，第三代抑制剂如奥希替尼可以克服该突变，但是第三代抑制剂也会引起耐药机制，包括C797S突变、G724S突变、MET扩增、HER2扩增、RAS/MAPK通路突变等，仍需新的药物来克服这些耐药问题。图1. EGFR分子结构域示意图四代EGFR抑制剂主要用于对抗奥希替尼耐药，特别是C797S耐药突变，研发策略上主要通过开发靶向C797S、T790M/C797S、ex19del/T790M/C797S和/或L858R/T790M/C797S药物来实现。悲：BLU-945临床试验暂停 BLU-945是由美国Blueprint公司研发的一款口服、高选择性第四代EGFR抑制剂，可以靶向常见EGFR突变（L858R，ex19del）、T790M和C797X耐药突变，而对EGFR野生型（EGFR WT）具有选择性。临床前细胞研究结果显示：对导致奥希替尼耐药的19del/L858R+T790M+C797S三重突变抑制活性BLU-945强于奥希替尼和吉非替尼，但对单独19del突变抑制活性BLU-945弱于吉非替尼和奥希替尼[2]。2023年ASCO会议上，Elamin等人公布了BLU-945的一项关键I/II期SYMPHONY研究结果：在≥400 mg/d剂量下第15天ctDNA检测结果显示，90%、85%和70%的EGFR T790M、C797S和L858R突变患者中观察到ctDNA减少，显示强大的靶向EGFR活性。在≥400 mg/d时，48%有肿瘤缩小，包括部分缓解（PRs）[3]。BLU-945单药治疗结果显示：第15天的ctDNA检测时，绝大多数患者的T790M和C797X（主要为C797S）突变丰度下降（图2）；能够观察到患者肿瘤体积缩小，其中2例患者达到了部分缓解，此次观察到临床获益有限，Blueprint解释可能是由于晚期疾病异质性和脱靶耐药性导致的。图2. BLU-945单药治疗效果BLU-945联合奥希替尼治疗结果显示：第15天的ctDNA检测时，绝大多数患者的T790M和C797X（主要为C797S）突变丰度下降；在持续的剂量递增中，在以奥希替尼作为最后治疗线治疗的患者中，观察到肿瘤缩小的情况，包括4例确诊的PR（图3）。图3. BLU-945联合奥希替尼治疗效果然而高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制它的临床使用。基于此，在2024年第42届摩根大通医疗保健年会上，Blueprint宣布不再投资BLU-945，虽然公司还说可能将BLU-945对外授权，但也意味着这种针对C797S的第四代EGFR-TKI的临床研究将陷入长时间停滞[2]。喜：BDTX-1535临床进展顺利 BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics研发的一种中枢神经系统渗透剂第四代不可逆（共价）EGFR抑制剂，可靶向第三代EGFR TKI获得性和内在耐药性突变，对EGFR WT有选择性，同时有很好的渗脑作用（图4）[4,5]。图4. BDTX-1535抑制多种EGFR突变2023年6月27日，Black Diamond公布了 BDTX-1535治疗EGFR突变NSCLC患者的1期初步临床数据：在12例可评估患者中，5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，而其余6名患者病情稳定，客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）为100%（图5）。受此消息影响该公司股价大涨，从1.85美元涨到5.77美元，最高涨到6.18美元，截至到6月28日收盘价5.43美元，暴涨约3倍。图5. 用治疗剂量的BDTX-1535后在可评估NSCLC患者的RECIST1.1放射学反应2023年10月，Black Diamond在欧洲癌症研究与治疗组织-美国国家癌症研究所-美国癌症研究协会（EORTC-NCI-AACR）分子靶点和癌症治疗研讨会上展示了BDTX-1535在NSCLC患者中的1期临床试验剂量递增试验的最新临床数据。该项试验包括 27 名晚期/转移性 NSCLC 患者的临床数据，这些患者每天接受一次剂量，范围为25mg至400mg。研究结果表明，在同时表达获得性耐药性C797S和非经典驱动性EGFR突变的NSCLC患者中，BDTX-1535具有良好的耐受性和持久的反应（图6）。图6. BDTX-1535在NSCLC 患者中具有很好的疗效BDTX-1535被FDA授予快速通道资格，用于二线治疗EGFR C797S突变NSCLC患者，目前BDTX-1535正在开展2期一线、二/三线治疗NSCLC患者的临床试验，其中二/三线治疗NSCLC患者的临床试验的2期数据预计将于2024年第三季度公布（图7）。图7. BDTX-1535临床试验方案BDTX-1535在胶质母细胞瘤（GBM）临床前研究中也显示很好的疗效，对EGFR突变GBM有很好的抑制活性并且在脑内有很高的暴露量（图8）。图8. BDTX-1535在胶质母细胞瘤（GBM）中抑制EGFR突变与此同时，BDTX-1535的0/1期“机会之窗”临床试验（NCT06072586）于2023年10月开始招募，以评估正在接受计划手术切除的EGFR改变和/或融合的复发性高级别胶质瘤（HGG）患者的药代动力学、药效学和临床反应（图9）。图9. BDTX-1535临床进展除此之外，临床上还有很多在研的四代EGFR抑制剂（表1），如贝达药业的BPI-361175，其靶向EGFR C797S 等突变的四代EGFR抑制剂，于2021年2月25日获批临床。表1. 部分临床在研的四代EGFR抑制剂小结 EGFR是一个经典的肿瘤靶点，围绕它的开发数不胜数，包括1-4代小分子抑制剂、双抗、ADC和PROTACs等，目前获批上市的EGFR靶向药中奥希替尼是最畅销的一款药物，然而耐药是不可避免的一个话题，后奥希替尼时代已悄然来临。四代EGFR抑制剂主要针对奥希替尼耐药问题进行开发，然而它们的开发一波三折，此前备受关注的BLU-945临床开发被暂停，不过BDTX-1535的临床试验带来了好消息，悲喜交加的同时，也给四代EGFR抑制剂的开发带来了一丝曙光。参考文献：1. Yufeng Li, Toward the next generation EGFR inhibitors: an overview of osimertinib resistance mediated by EGFR mutations in non-small cell lung cancer, Cell Communication and Signaling (2023) 21:712. 与爱共舞订阅号：又一个肺癌四代靶向药倒下，究竟谁能破解奥希替尼耐药？3. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated patients with advanced EGFR-mutant NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study4.https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/static-files/b0b3e252-f01a-49db-b1d8-a49e52d16edd5. A Phase 1 Study to Assess BDTX-1535, an Oral 4 th Generation EGFR Inhibitor, in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Glioblastoma声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床结果ASCO会议临床2期

2024-03-21

·E药经理人

百济成万人大厂，和黄新药出海月入1亿！信达康方君实……创新七君争交2023成绩单！

百济、信达、康方、君实、荣昌、和黄、再鼎，7家头部创新药企，先后交出了2023年的答卷。撰文| 石若萧 Qsher编辑| 彡氜润屿去年，E药经理人对百济、信达、康方、君实、再鼎、荣昌、和黄7家市值处于头部的创新药企进行了盘点，并称为“创新七君”。彼时，寒冬还未有这般严峻，风格不一，模式不同，侧重的技术领域各有差异的7家企业各自走出了不一样的节奏。今年，寒冬更加凛冽，构成了对企业战略选择和经营能力的多重考验，分化进一步加深。但多数药企的重心都更为明晰和聚焦，且做了相应的人员匹配。有些企业在创新药出海、新品上市方面连连告捷，走得愈发稳健，甚至有了同MNC“掰手腕”的能力；有的企业因产品授权交易大额首付款到账，其业绩明显提振；也有的企业仍出现现金流告急的危机，亟需在战略和经营等多方面做出调整。“创新七君”新一轮竞赛已开启，谁能稳健地穿越周期？谁将活得更好？从数据中，或可窥见未来一隅。商业化：几家欢喜几家愁从市值和营收来看，百济神州依然是当仁不让的“创新一哥”。2022年，百济神州的总收入约96亿元，离百亿大关只差了临门一脚。2023年，百济总收入同比大增82.1%，达174.23亿元，毫无悬念地“闯关”成功。同期，百济全年经营亏损同比收窄33%，为-67.16亿元。实现收入增长的重要因素，还是两大核心自研药物泽布替尼（百悦泽）和替雷利珠单抗（百泽安），前者全球销售额首次突破十亿美元大关，达13亿美元，成为国内首个“十亿美元分子”。“二哥”信达生物紧随其后，去年销售额达到62.06亿元，同比增长36.2%，净亏损收窄52.8%至10.28亿元，略优于市场预期。全年取得产品收入亮眼，达57.28亿元，同比增长38.4%。继信达生物商业化团队组织架构调整，从一个整体切分成了6个BU，将产品营销做细后，目前也到了验证阶段。就财报数据看，这一改革还是取得了不错的效果。现金方面，信达生物在手现金及短期金融资产余额约为110亿元，且预计到2027年国内销售额将达到200亿元。不过，论“创新七君”的营收增速，还得数康方生物最高。财报显示，康方生物总收入为45.26亿元，同比增长440%；盈利19.4亿元，上市以来首次扭亏为盈。产品销售和对外授权收入都取得了显著增长。产品销售额约16.3亿元，其中开坦尼(卡度尼利)年度产品销售额为13.58亿元，同比增长149%。但对收入增长做出最大贡献的，还是来自一笔29.2亿元的授权费用——主要来自Summit Therapeutics Inc支付的依沃西(AK112,PD-1/VEGF)授权许可首付款。康方与Summit的合作，被诸多业内人士认为是较明智之举。原因在于，并非所有合作对象都能将合作产品的优先级放至最前列，而一旦管线不受重视受到搁置，而导致进展较慢失去先机，从而被竞争对手超过，这对国内授权方来说将是不小的打击与风险。早前，据熟悉康方生物的业内人士透露，康方生物之所以选择与这家名不见经传的海外小公司合作，是因为Summit几乎将康方这款产品放在了首位，如此便确保了该项合作产品推进的优先级。和黄医药的商业化表现也可圈可点，其最大的亮点之一在于出海成绩。2023年，和黄全年收入增长97%至8.38亿美元，净收益为1.01亿美元，现金余额达8.86亿美元。自主研发的药物FRUZAQLAM（呋喹替尼）取得首个美国FDA批准，并在美国取得市场销售额1510万美元。不过，尽管“创新七君”中多数企业销售表现亮眼，也不乏有的企业目标落空。2023年，再鼎医药的产品收入和净亏损分别为2.67亿美元、3.35亿美元，其中收入同比增长25%，相比前两年，其收入增速有了明显放缓。2021年、2022年收入增幅分别达到194.77%、49.01%。去年同期，再鼎创始人、董事长兼首席执行官杜莹预计再鼎将在2023年实现商业化盈利。就目前来看，这一目标已然落了空。收入增速放缓的主要原因，在于再鼎医药的核心产品，用于卵巢癌患者的PARP抑制剂尼拉帕利持续放量后出现了降速。去年，该产品创收1.69亿美元，同比增长16%，较2022年放缓了近40个百分点。并且，由于作为同类药物兼竞对奥拉帕尼的核心化合物专利即将到期，目前已有多家药企递交了奥拉帕尼仿制药的上市申请，届时尼拉帕利或将被被瓜分掉更多市场份额。上个月，BMS将纳武利尤单抗（Opdivo）在大中华区部分省份的销售权授予了再鼎医药，具体省份包括云南、贵州、广西、内蒙古、新疆、甘肃、宁夏、青海、河北和山西等10个省份。除此之外，双方还有就KarXT、KRAZATI、瑞普替尼等多款产品的合作。某种程度上，这也是MNC对再鼎商业化能力的一种认可。为了熬过“寒冬”，再鼎对一些管线进行了削减，同时微调了研发开支。相比于2022年财报，其2023年财报中已有Margetuximab、Odronextamab和BLU-945共计3款药物消失在候选药物名单中。推荐阅读 * 18A撕“B”大战！成功者不足1/4，百济、信达、君实、康方……谁先突出重围？* 百济信达康方君实…，“创新七君”2022成绩单：谁狂飙？谁躺平？谁在出事故？国产新药研发：国际舞台唱大戏研发是药企未来发展的立足之本。往往药企当下的研发布局，也昭示着未来五到十年的想象空间，同时也是未来能否支撑或突破现有业绩的关键之一。翻开这几家药企的财报，重头戏逐幕上演，并在2023年国际舞台上取得了不少突破性进展。过去一年，和黄医药呋喹替尼、君实生物PD-1特瑞普利单抗接连在美获批上市，成为国产创新药出海迈入新里程碑的标志性事件。2024年伊始，百济神州PD-1替雷利珠单抗在美获批，更是延续了这一喜悦，同时也成为继“重磅炸弹”泽布替尼之后，百济神州又一张进入美国新药市场的门票。和黄医药的呋喹替尼在美闯关速度格外值得一提，无论从2023年5月份上市申请获受理，还是11月成功获批，再到48小时内开出了首张处方等都被业内称道。另外呋喹替尼在欧盟以及日本的上市申请均已提交，有望在2024年相继获批上市。君实生物在2023年加强了各项费用的管控，优化资源配置，以聚焦更有潜力的研发管线。关键之一便在于“拓展特瑞普利单抗的多项适应证”，如切除非小细胞肺癌患者围手术期治疗的新适应证上市申请获得国家药监局批准，用于晚期三阴性乳腺癌治疗、晚期肾细胞癌一线治疗、广泛期小细胞肺癌一线治疗的新适应证上市申请获得国家药监局受理。除了替雷利珠单抗登上国际舞台，百济神州还在血液肿瘤领域的布局中“高筑墙”，泽布替尼是该领域最具代表性的自研产品之一，与此同时欲打造多款同类最佳潜力药物，成为全球血液学市场强有力的竞争者，从而实现全球放量。如持续开发潜在“同类最佳”sonrotoclax（BCL2抑制剂）和BTK CDAC作为泽布替尼的补充，且在2023年启动sonrotoclax联合泽布替尼用于一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的全球关键性试验。再鼎医药则显得相对较为稳重，研发投入尤其值得一提，2023年研发费用达2.66亿美元，占当期收入比重已超过99%。与此同时，研发进展仍以数量取胜。总体来看，除5款已商业化产品外，再鼎医药还有超过50个已经或计划开展的临床研究，涉及肿瘤、细菌感染、中枢神经以及自身免疫4个领域，另还有多款处于临床后期阶段的FIC/BIC产品。比起纯粹自研来，再鼎医药过去一年在“合作开发”的产品上收获反而更丰，无论是从MacroGenics引进的马吉妥昔单抗还是从argenx处引进的艾加莫德α注射液，均在2023年获批上市。其中，艾加莫德α注射液成为了国内首个且目前唯一获批用于患有全身型重症肌无力患者治疗的FcRn拮抗剂。对于信达生物来说，2023年也是关键一年，新增两款创新产品上市，分别为福可苏 (伊基奥仑赛注射液)及信必乐 (托莱西单抗注射液)，由此商业化产品组合扩大到十款产品。另外，从后续管线来看，三个品种正在NDA审评过程中，五个品种处于III期或关键临床试验，18个分子进入早期临床阶段。格外值得一提的是，作为首个国产减重GCGR/GLP-1R双靶点注射液，信达生物玛仕度肽注射液也颇受业内关注，且上市申请获CDE受理。另信达生物的ADC版图也开始清晰可见，除EGFR外，TOP5热门靶点均有布局，且多款产品进入临床阶段。其中，信达生物CLDN-18.2 ADC药物IBI343是全球同靶点领域里首款启动III期临床的产品。而被视为国内ADC龙头之一的荣昌生物，过去一年相对“沉寂”些。不过，它的故事却不仅仅聚焦在ADC上，自免和眼科布局也颇有看点。虽然荣昌生物在自免领域只有一款产品泰它西普上市，但明显是按照大单品逻辑来打造，尤其其多个适应证已推至III期临床阶段；眼科领域也不乏重磅“潜力股”，且同样推进速度较快，如在研产品RC28是全球首创VEGF/FGF双靶标融合蛋白药物，在研的湿性老年性黄斑病变和糖尿病性黄斑水肿两项适应证均推至关键III期。重心调整下，人员匹配更为精准当国内创新药企逐渐迈入新阶段，在新的一轮进化调整中，国内药企也进行了相应的人员匹配，君实生物、百济神州便是其中典例。自2023年君实生物PD-1成功闯关FDA，也就意味着特瑞普利单抗在北美的市场得以开拓，君实生物紧接着展开了一轮新调整。李宁结束6年君实生物CEO任期，将出任君实生物全资子公司拓普艾莱董事长，负责公司海外业务。而CEO一职则由邹建军接任。经过这次“变阵”，此前君实生物在海外的研发、商业拓展、产品供应等工作由相应职能部门负责开展，后续海外业务将由李宁统筹管理。变动背后，君实对于“出海”或将展开更为周密的布局。这轮工作角色转换背后，或早有安排。早在今年JPM大会上，时任CEO的李宁介绍了未来君实生物的国际化布局：将推进PD-1单抗特瑞普利单抗加速出海，通过权益合作，在美国、欧盟、英国、澳大利亚等超过50个国家，开展国际商业化之路。而新上任CEO的邹建军加入君实生物并不算长。2022年4月，她从恒瑞“出走”后，担任君实生物副总经理及全球研发总裁，全面负责该公司全球研究与开发工作，相当于不到两年，便完成了晋升之路，正式执掌君实生物。在减员优化司空见惯的一年，一个被忽略的事实是，国内部分头部创新药上市公司仍在进行人员扩张，百济神州便是其中之一，在外部环境动荡中选择了逆势扩招，也正式迈入了“万人大药厂”行列。年度证券文件显示，截至2024年2月14日，百济神州在全球五大洲共有10600名全职员工，其中包括美国的1600名员工。对比来看，去年1月，百济神州共有员工9200人，员工增幅超10%，其中1300人在美国工作。此番抉择背后，万变不离其宗，与公司发展现状息息相关。正如百济神州所给出的解释，随着研发、生产和商业化计划与战略的不断发展，必须在美国、中国、欧洲和其他地区增加大量的管理、运营、药物开发、临床、监管事务、生产、销售、营销、财务和其他人员。而与君实生物几乎同时期发展起来的创新药企信达生物，也在开年迎来了调整，即奚浩从首席财务官一职中退休离任，由飞接任。不过，信达公告中强调，虽然奚浩退任了CFO的职位，他仍将继续留任董事会担任执行董事，这意味着他并不会离开信达，而将继续参与董事会的战略与业务决策。继任者由飞曾多年任职于国内老牌药企三生制药，先后参与了三生制药自纳斯达克的私有化退市到两年后在港交所的重新挂牌上市、收购中信国健、拿下礼来胰岛素在中国的销售权等一系列重要的战略运营与资本运作。回复“CXO”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 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财报医药出海引进/卖出

100 项与 BLU-945 相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
非小细胞肺癌	临床2期	西班牙更多	再鼎医药（上海）有限公司更多
支气管癌	终止	美国更多	Blueprint Medicines Corp. 更多
呼吸道肿瘤	终止	美国更多	Blueprint Medicines Corp. 更多
胸部肿瘤	终止	美国更多	Blueprint Medicines Corp. 更多
腺癌	终止	美国更多	Blueprint Medicines Corp. 更多

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04862780 (SYMPHONY, ASCO2023) 人工标引	临床1/2期	非小细胞肺癌 EGFR Mutation	133	BLU-945	(構簾壓糧襯鹽鏇鹹鬱鬱) = BLU-945 mono group: nausea (42%), headache (40%), increased ALT (38%), increased AST (37%), and vomiting (32%); BLU-945+OSI group: fatigue (36%), diarrhea (32%), headache (32%), and nausea (28%) 繭齋製觸繭壓製鹽繭築 (簾鑰簾鏇壓衊觸願衊遞 ) 更多	积极	2023-05-26
				BLU-945+Osimertinib