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Dev Cell |
浙江大学
孙毅团队发现全新促癌通路,提出
胰腺癌
治疗新靶点
2024-04-07
·
生物探索
蛋白降解靶向嵌合体
临床1期
引言
UBE2F
是一种类化E2,通过与拟素化修饰E3 RBX2/SAG偶联,使CUL5类化激活cullin-RING连接酶。
UBE2F
是否以及如何控制
胰腺肿瘤
发生以前是未知的。2024年4月3日,
浙江大学
孙毅团队在Developmental Cell 在线发表题为“The
UBE2F
-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells”的研究论文,该研究发现
UBE2F
对于
KRAS突变的人胰腺癌
KRAS
突变的人胰腺癌细胞的生长是必不可少的。在小鼠
KrasG12D胰腺导管腺癌(PDAC)
模型中,
Ube2f
缺失抑制了蓝蛋白诱导的胰腺炎,以及腺泡到导管化生(ADM)和胰腺上皮内瘤变的进展。从机制上讲,
Ube2f
缺失通过阻断
Diras2
(CRL5ASB11 E3连接酶的底物)的泛素化使
Mapk-c-Myc
信号失活。生物学上,
DIRAS2
抑制了携带突变
KRAS
的人
胰腺癌
细胞的生长和存活,而
DIRAS2
缺失在很大程度上挽救了
Ube2f
缺失诱导的表型。综上所述,
Ube2f
和
Diras2
在小鼠
KrasG12D PDAC
模型中分别发挥
肿瘤
促进或
肿瘤
抑制作用。
UBE2F
-CRL5ASB11轴可以作为
胰腺癌
的有效靶标,而
UBE2F
或
DIRAS2
的水平可以作为
PDAC
患者的预后生物标志物。
胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adencarcinoma, PDAC)
分别是美国和中国
癌症
死亡的第四大或第五大原因,是最致命的人类
恶性肿瘤
之一,5年生存率仅为3%-5%,主要原因是诊断较晚和有效治疗有限。
慢性胰腺炎
是
PDAC
发生的重要危险因素,在
胰腺炎
期间,
炎症
触发腺泡细胞的部分去分化,以获得导管上皮的身份,这种转化被称为腺泡到导管化生(ADM)。在小鼠
胰腺上皮内瘤变(mPanIN)
形成和
PDAC
肿瘤形成之前,在小鼠
KrasG12D PDAC
模型中重现,当
胰腺炎
诱导时,mPanIN的形成加速。泛素化修饰是一种可逆的翻译后修饰,将
NEDD8
(神经前体细胞-表达发育下调8)偶联到目标底物的赖氨酸残基上,由
NAE
(NEDD8激活酶)E1、两种E2中的一种
UBE2M
/
UBC12
(泛素偶联酶E2M)或
UBE2F
(泛素偶联酶E2F)以及几种E3连接酶之一催化。包括RBX1 (RING Box蛋白1)和SAG(凋亡敏感基因)/RBX2 (RING Box蛋白2)。cullin-RING连接酶(CRL)的Cullin亚基是最具特征的生理底物Cullin类泛素化是激活CRLs的必要条件,主要包括CRLs、CRL4A、CRL4B和CRL5,它们通过泛素-蛋白体系统(Ubiquitin-Proteosome System, UPS)使约20%的细胞蛋白泛素化并降解。ube2fe2与E3 SAG/
RBX2
偶联可类化
Cul5
并激活CRL5, CRL5由支架
Cul5
、接头蛋白伸长蛋白B/C、环蛋白SAG/
RBX2
和底物泛素化和降解的底物结合亚基组成另一方面,
UBE2M E2
与
RBX1
偶联,对cullins 1-4进行拟素化,并激活
CRLs1-4
,使其泛素化并降解许多底物。由于
NEDD8
和拟素化修饰
E2
和E3酶的过度表达,拟素化通路在多种人类
癌症
中被过度激活,更重要的是,拟素化修饰途径的过度激活与
癌症
患者的不良生存呈正相关。前期研究表明,在
肺癌
中,
NEDD8
、
NAE1
、
UBE2M
/
UBC12
、
UBE2F
、和
SAG
/
RBX2
过表达,与
癌症
患者生存不良相关。在
胰腺癌
中,
NEDD8
、
NAE1
、
SAG
过表达与患者生存不良呈正相关。此外,最近使用胰腺特异性
SAG
转基因和敲除小鼠模型的研究表明,
SAG
是KrasG12D诱导的
PDAC
发展所必需的。尽管有报道称
UBE2F
在几种
癌症
中发挥促进生长的作用,但
UBE2F
是否以及如何在体外调节
KRAS突变的胰腺癌
KRAS
突变的胰腺癌细胞的生长和存活以及体内
胰腺肿瘤
的发生,此前尚不清楚。模式图(Credit: Developmental Cell)
DIRAS2
是DIRAS家族中一个研究较少的成员,该家族有三个成员,与促癌RAS GTPasas具有30%-40%的氨基酸同源性与大多数致癌
RAS
家族基因不同,DIRAS家族成员具有低水平的
GTPase
活性,并且主要以GTP结合形式存在。它们不能与RAF的
RAS
结合域相互作用,也不能刺激
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
。最近的一项研究表明,
DIRAS3
直接结合
RAS
并破坏
RAS
簇以阻断
RAS
/
MAPK
信号。然而,
DIRAS2
是否以及如何调节
KRAS
突变或KrasG12D诱导的
胰腺肿瘤
发生的
胰腺癌
细胞的生长和存活尚不清楚。此外,在
KRAS突变的胰腺癌
KRAS
突变的胰腺癌细胞中,E3连接酶如何调节
DIRAS2
的稳定性仍然是未知的。该研究报道了
UBE2F
在体外促进
KRAS突变的胰腺癌
KRAS
突变的胰腺癌细胞的生长和存活,以及体内从ADM到mPanINs的
肿瘤
进展。在机制上,
UBE2F
与
SAG
/
RBX2
偶联以拟素化
Cul5
激活CRL5,从而泛素化并降解
DIRAS2
。该研究将
ASB11
定性为CRL5的底物受体,使
DIRAS2
失活。重要的是,该研究发现在
KrasG12D PDAC
模型中,
Ube2f
缺失引起了
Diras2
的积累,从而抑制了
肿瘤
的进展,而
Diras2
缺失则促进了这一过程,并恢复了
Ube2f
缺失的抑制作用,表明了
Diras2
的因果作用。最后,还发现在
胰腺癌
组织中,高
UBE2F
和低
DIRAS2
水平与较差的患者生存率相关。因此,该研究验证了
UBE2F
-CRL5ASB11是
KRAS
突变
PDAC
的一个有吸引力的药物靶点。原文链接https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.018责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
浙江大学
适应症
胰腺癌
血管活性肠肽瘤
胰腺导管腺癌
[+8]
靶点
UBE2F
KRAS
DIRAS2
[+16]
药物
-
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