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复旦大学
发现
肝内胆管癌
靶向治疗新策略
2023-12-20
·
今日头条
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读:
CD133
在多种
肿瘤
中被广泛用作分离
肿瘤
起始细胞的标志物。然而,
CD13
3 n -糖基化与干细胞特性之间的关系尚不清楚。 近日,
复旦大学
研究团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Loss of α-1,2-mannosidase MAN1C1 promotes tumorigenesis of intrahepatic cholangiocarcinoma through enhancing CD133-FIP200 interaction”的研究论文, 本研究中,研究人员发现
肝内胆管癌(ICCA)
组织中α 1,2-甘露糖基化
CD133
的水平与干性基因的水平相关。α 1,2-甘露糖修饰的
CD133
+细胞具有
肿瘤
起始细胞的特征。α 1,2-甘露糖基化的
CD133
是ICCA起始细胞的功能标志物。 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01600-5#%20 研究背景 01
肿瘤
起始细胞(TICs)与
肿瘤
的发生、复发和转移密切相关。因此,TICs被认为是最有希望的
肿瘤
治疗靶点。 迄今为止,TICs的鉴定主要基于表面标记。
CD133
是一种五跨膜糖蛋白,已被广泛用作分离TICs的标志物,包括
肝癌
、
胶质瘤
和
结肠癌
。而
CD133
在干细胞和分化细胞上均有表达。越来越多的证据表明,
CD133
表面n -糖链结构与干细胞特性相关。在
肿瘤
干细胞分化过程中,
CD133
表面n -糖链结构发生变化。缺氧可增强胶质瘤干细胞中
CD133
的糖基化。此外,改变
CD133
的糖基化会影响其稳定性或功能。n -糖基化复合物通过增强
CD133
与
TSG101
的相互作用促进
CD133
的分泌。缺氧诱导糖基转移酶8结构域1 (GLT8D1)通过抑制
CD133
降解促进
胶质瘤
干细胞维持。然而,
CD133
的n -糖链结构与干细胞特性之间的关系尚不清楚。
肝内胆管癌(ICCA)
是第二常见的
肝癌
。ICCA的5年生存率为9%。由于复发率高,
ICCA
仍然是一种棘手的疾病。
ICCA
与
超重
/
肥胖
和
慢性肝病
(包括
肝硬化
和/或
病毒性肝炎
)有关。必须探索ICCA的分子机制,以开发新的治疗策略。鉴定
ICCA
起始细胞的标记物可能有助于
ICCA
靶向治疗的发展。虽然
CD133
的表达与ICCA的转移和低存活率有关,但
CD133
在鉴别ICCA启动细胞中的作用尚不清楚。 研究进展 02 研究人员评估了
MAN1C1
在ICCA中的表达特征。免疫组化分析显示,
MAN1C1
在各种正常组织中均有表达。在
TC
GA数据集中,
MAN1C1
的表达在包括
胆管癌
在内的
肿瘤
样本子集中显著降低。
MAN1C1
的低表达与各种
癌症
的不良预后相关。因此,低
MAN1C1
表达与
癌症
进展有关。 接下来,研究人员评估α-1,2- MAN是否有助于ICCA启动细胞的特性。
肿瘤
干细胞(Cancer stem cells, CSCs)主要存在于低糖或营养储存的微环境中。在1-2代低糖条件下,异位表达FLAG标记的
MAN1C1
显著减少α-1,2- man +
CD133
+细胞的球形成。极限稀释分析被广泛应用于干细胞频率的测定。 通过体外有限稀释实验,研究人员发现
MAN1C1
过表达抑制了
CD133
+
α-1
,2- man +细胞的干细胞活性。
MAN1C1
的异位表达抑制了
CD133
+
α-1
,2- man +细胞的
肿瘤
启动能力,提高了
肿瘤
小鼠的存活率。 总之,通过MAN1C1过表达抑制α-1,2- man修饰抑制了
ICCA
启动细胞的自我更新和
肿瘤
发生。 通过MAN1C1过表达抑制α-1,2- man可抑制ICCA启动细胞的肿瘤发生
FIP200
是哺乳动物细胞自噬体形成所必需的。在营养剥夺或缺氧的情况下,自噬维持tic的自我更新。α-1,2-MAN对ICCA启动细胞自噬的作用。LC3-I向LC3-II的转化被用作自噬激活的指标。
MAN1C1
过表达显著降低
CD133
+
α-1
,2- man +细胞中LC3-II与LC3-I的比值。当自噬被激活时,绿色荧光蛋白连接LC3 (GFP-LC3)集中在自噬液泡中形成点状绿色荧光。
MAN1C1
的异位表达减少了GFP-LC3小点的形成。总的来说,
MAN1C1
减少了ICCA启动细胞的自噬。 α-1,2- MAN通过上调自噬基因FIP200增强ICCA启动细胞的自我更新和肿瘤发生能力 接下来,研究人员评估了FIP200在man1c1降低的自噬中的作用。
FIP200
的异位表达阻断了
MAN1C1
对
CD133
+
α-1
,2- man +细胞自噬的负性作用,
MAN1C1
过表达对
CD133
+
α-1
,2- man +细胞自我更新的抑制作用被
FIP200
过表达部分挽救。过表达FIP200可逆转MAN1C1对
CD133
+α 1,2- man +细胞的抑制作用。 综上所述,α 1,2- man通过上调
FIP200
的表达来增强肝内
胆管癌
起始细胞的自我更新和成瘤能力。 研究结论 03 综上所述,
CD133
α-1,2-甘糖基化是ICCA启动细胞的功能标志物,为TIC提供了更特异性的标志物。本发现提供了
CD133
的n -聚糖结构与干细胞特性之间的关系,并提供了消除ICCA启动细胞的新策略。 参考资料: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01600-5#%20 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
复旦大学
适应症
胆管上皮癌
肿瘤
肝内胆管癌
[+10]
靶点
CD133
APN
TSG101
[+4]
药物
-
标准版
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