这种病毒90%的人都有
感染
,不仅诱导染色体断裂,还引发
多发性硬化症

2023-05-30
Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus,EBV),也被称为人类巨细胞病毒4(Human herpesvirus 4,HHV-4),是一种广泛存在于人类群体中的病毒,据统计,全球90%以上的人口都有
感染
。大多数人都是在儿童时期就被
感染
,通常不会引起症状,并在人体内潜伏持续一生,不过有时会在年轻人身上引起俗称“接吻病”的
传染性单核细胞增多症
,表现为
发热
咽喉疼痛
、淋巴结肿大等症状。然而,EBV的危害并不局限于此。过去,科学家发现EBV与多种类型的
癌症
相关,包括
淋巴瘤
鼻咽癌
胃癌
等。还有证据表明EBV与系统疾病
多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)
之间存在联系,然而,EBV为何在某些人身上表现得如此凶险,其背后的分子机制尚不明了。 EBV编码的蛋白诱导11q23断裂 4月12日,美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的博士后Julia Su Zhou Li及同事在Nature上发表论文“Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats”。论文指出,EBV编码的蛋白质
EBNA1(Epstein–Barr nuclear antigen 1)
可通过与人类11号染色体上的特定区域结合并触发断裂,从而导致基因组不稳定。图1 研究成果(图源:[1])
EBNA1
是在所有EBV相关
癌症
中表达的唯一病毒蛋白,能够与EBV基因组中的多个特定序列结合,使之能够持续存在和复制。之前的生物化学和结构研究已经确定了
EBNA1
的DNA结合域与18碱基对回文DNA序列的相互作用。这一发现促使人们思考,
EBNA1
是否也能够识别宿主DNA中的特定序列并与之结合。过去通过对
EBV感染
的淋巴细胞的研究,已经发现了许多可能的靶序列,其中包括在11号染色体上位于
FAM55D
FAM55B
基因的一组高亲和力EBNA1位点。然而,学界尚未达成共识。Li及其同事在原代细胞系和癌细胞系等几种EBV阴性细胞系中表达EBNA1并进行观察。他们发现,
EBNA1
在原代细胞系和癌细胞系细胞核中的两个不同位点高度富集。将EBNA1结合位点映射到11q23的一个21kb的重复序列区域后,Li发现该区域存在一个18bp序列的300多个拷贝。该序列与病毒上的18碱基回文DNA序列非常相似,而破坏这一位点则会消除
EBNA1
的富集。图2  
EBNA1
蛋白结合并破坏人类11号染色体(图源:[2])通过进一步的观察,Li及其同事发现11号染色体上的这一区域存在DNA脆性位点。在EBV潜伏
感染
的细胞中,将
EBNA1
的蛋白质浓度提高两倍,就足以触发11q23断裂。而且,11q23的这个EBNA1区域位于
肿瘤
抑制基因ATM和原癌基因MLL之间,断裂如果发生,细胞分裂后子细胞中的这些基因的拷贝数就极易发生改变。Li及其同事还发现,EBNA1的另一个区域能与一种名为泛素特异性蛋白酶7(ubiquitin-specific protease 7,USP7)的细胞酶相互作用。
USP7
能够刺激
EBNA1
的DNA结合活性,ENBA1又反过来促进了
USP7
的募集,同时,
USP7
还能去除核小体蛋白质中的泛素修饰。这提示了
USP7
在染色质结构改变中的双重作用。Li及其同事还调查了11q23断裂在EBV相关
癌症
中的发生率。结果发现,在人类
鼻咽癌
中,81%的
肿瘤
样本中在11号染色体上表现出结构变异。另外作者还考察了2000多种不同类型
癌症
的全基因组测序数据,发现与
EBV阴性肿瘤
相比,
EBV阳性肿瘤
的11号染色体结构变异有所增加。虽然尚不清楚
EBNA1
诱导的11q23断裂是由于DNA结合域引起了DNA的结构变化,还是
USP7
造成了染色质结构变化,或是出于其他可能,但可以确定的是,
EBNA1
在促进
癌症
发展中的直接作用。
EBNA1
CRYAB之间交叉抗体反应引发MS瑞典卡罗林斯卡学院临床神经科学系的博士后研究员Olivia Thomas和同事则在5月17日在Science Advances发表题为“Cross-reactive
EBNA1
immunity targets alpha-crystallin B and is associated with multiple sclerosis”的论文。他们在文中指出,
EBNA1
CRYAB
之间的抗体交叉反应,会使得身体中的某种抗体错误地攻击大脑和脊髓,导致引发
MS
。图3 研究成果(图源:[3])研究人员分析了700多名
MS
患者和700多名健康人的血液样本。结果发现,在
MS
患者身上,抗CRYAB蛋白的自身抗体增加。CRYAB蛋白全称αB-结晶蛋白(Alpha-B Crystallin),是一种热休克蛋白,存在于人体的细胞中,并参与细胞的保护和应激响应。当高
EBNA1
抗体反应和抗CRYAB血清阳性在一个人身上同时发生时,疾病风险尤其增加。分析
EBNA1
CRYAB
的氨基酸序列,研究人员发现,
CRYAB
第8至20位氨基酸与
EBNA1
第399至408位氨基酸之间存在高度序列同源性,而在血浆中掺入对应的
EBNA1
肽可降低对CRYAB 肽的反应性,这表明CRYAB 自身抗体与
EBNA1
之间存在交叉反应。图4
EBNA1
CRYAB
氨基酸序列的比对(图源:[3])在小鼠身上,研究人员还发现存在
EBNA1
CRYAB
之间的T细胞交叉反应。在使用那他珠单抗(Natalizumab)治疗的
MS
患者身上,发现T细胞对CRYAB和
EBNA1
的反应增加且高度相关,这表明
EBNA1
引发了T细胞对CRYAB的敏感。值得注意的是,抗CRYAB蛋白的自身抗体存在于大约23%的
MS
患者和7%的健康个体身上。“这表明,虽然这些抗体反应不是在疾病进展过程中必然发生的,但仍可能与多达四分之一的
MS
患者有关。”Olivia说,“这也证明了患者之间存在高度差异性,开发针对性的个性化疗法是十分必要的。”论文的共同第一作者、卡罗林斯卡医学院临床神经科学系附属研究员Mattias Bronge表示:“我们将扩大当前的研究,包括T细胞如何对抗
EBV感染
,以及这些免疫细胞是如何损害
MS
患者的神经系统并促进疾病进展的。”目前,现有的疗法仅能减少
MS
复发,但不能阻止疾病进展。责编|风立宵校对|风立宵End参考资料:[1Li, J.S.Z., Abbasi, A., Kim, D.H. et al. Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats. Nature 616, 504–509 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05923-x[2]https://www.nature.com/articles/d41586-023-00936-y [3]Thomas OG, Bronge M, Tengvall K, et al. Cross-reactive EBNA1 immunity targets alpha-crystallin B and is associated with multiple sclerosis. Sci Adv. 2023 May 19;9(20):eadg3032. doi: 10.1126/sciadv.adg3032. 本文系生物探索原创,欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载,须在正文前注明来源生物探索。   往期精选 围观 ‍把病毒困在“陷阱”里!海德堡大学探明病毒渗透最后一步,或将带来预防新手段! 热文基因振荡器:在两种衰老模式间来回切换,细胞寿命延长了82%! 热文用超声波突破皮肤屏障!MIT科学家为皮肤给药提供可穿戴解决方案 热文新发现:加速
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适应症
感染,多发性硬化症,传染性单核细胞增多症
[+8]
靶点
EBNA1,NXPE4,NXPE2
[+2]
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