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STAT3如何“拦截”T细胞

2024-01-30

免疫疗法

T细胞被肿瘤细胞或者肿瘤相关免疫细胞“拦截”，无法进入肿瘤床，是免疫治疗疗效欠佳的一个重要因素。STAT3是一种促癌转录因子，“拦截”T细胞，参与形成免疫抑制肿瘤免疫微环境。STAT3STAT3是IL-6型细胞因子信号转导的关键介质，是多种细胞因子、干扰素、激素、生长因子和集落刺激因子下游的多功能转录因子，是哺乳动物细胞中发现的7个STAT家族成员之一。Cytokine 2019STAT3于1993年首次被描述为急性期反应因子（acute phase response factor， APRF）。与所有 STAT 蛋白一样，STAT3由六个结构域组成：一个保守的氨基末端、一个卷曲螺旋结构域、DNA 结合结构域、一个连接子结构域、用于受体结合和二聚化的 Src 同源性 2 （SH2）结构域，以及一个用于辅助因子募集的羧基末端反式激活结构域。STAT3 的激活取决于 C 末端内酪氨酸（Tyr705）或丝氨酸（Ser727）残基的磷酸化。细胞外配体与其同源受体的结合导致受体寡聚化和 Janus 家族酪氨酸激酶（JAK）的激活，从而募集和磷酸化 STAT3。在 Tyr705 磷酸化后，STAT3 可以通过 SH2 结构域形成同源或异源二聚体并易位到细胞核中。磷酸化的STAT3（pSTAT3）与核辅因子合作，直接与DNA启动子区域中的γ干扰素激活位点（GAS）元件结合，并激活基因表达。STAT3促进肿瘤进展STAT3的组成型激活，可诱导恶性转化，促进肿瘤细胞增殖、抗凋亡、免疫逃逸、血管生成和转移。Cytokine2019在癌症患者中，STAT3的异常激活通常与预后不良和疾病进展加速相关，但体细胞突变罕见。STAT3的组成性激活取决于几种复杂的机制：负调控的丧失、过度的细胞因子刺激和正反馈回路的激活。最突出的是，STAT3 在肿瘤细胞中被组成型激活，具有促癌细胞因子和生长因子受体的过度激活，例如 IL6、表皮生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）和血管内皮生长因子（VEGF）。STAT3作用于几种癌蛋白的下游，例如Src激酶。STAT3的主要致癌靶点包括：细胞周期蛋白D1、c-myc、polo样激酶1（polo like kinase 1， PLK-1）和Pim1;Bcl-2和 c-Jun 用于存活和逃避细胞凋亡;VEGF和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）用于血管生成;基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMP）用于转移。STAT3信号转导在慢性和癌症相关炎症中进一步活跃，并介导炎症诱导的胃癌、结肠癌、肝癌和乳腺癌的肿瘤进展。STAT3被认为是促癌性炎症的重要促进剂，通常与促炎转录因子核因子κB（NF-κB）相关。例如，据报道，STAT3可促进慢性炎症驱动的结直肠癌和肠癌的肿瘤发生，药物抑制可有效减少异种移植物中结肠癌的生长。高水平的磷酸化 STAT3 与肝细胞癌患者的不良临床结果相关。STAT3“拦截”T细胞加拿大麦吉尔大学等单位最近的一个研究结果，揭示了STAT3拦截T细胞的中间介质-Chi3l1（ Chitinase-3-like 1）。肿瘤细胞免疫抑制环境中， Stat3 一个直接转录靶点是细胞因子Chi3l1。Immunity 2023Stat3 下游免疫抑制的机制，如何影响 T 细胞排斥和 ICB 反应性？Immunity 2023研究人员发现 Chi3l1直接诱导中性粒细胞募集和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，对T细胞基质限制至关重要。Immunity 2023简评：Chi3l1直接诱导 NETosis，将 T 细胞拦截在肿瘤岛外。未来临床引入Chi3l1靶向疗法，有可能重新激活抗肿瘤免疫反应并增强T细胞浸润，从而改善ICB反应。参考文献U.M. Wegenka, J. Buschmann, C. Lütticken, P.C. Heinrich, F. Horn, Acute-phase response factor, a nuclear factor binding to acute-phase response elements, is rapidly activated by interleukin-6 at the posttranslational level, Mol. Cell. Biol. 13 (1993) 276–288P. Aigner, et al.STAT3 isoforms: Alternative fates in cancer?Cytokine 118 (2019) 27–34Taifour et al.The tumor-derived cytokine Chi3l1 induces neutrophil extracellular traps that promote T cell exclusion in triple-negative breast cancer， Immunity 2023， 56, 2755–2772