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STAT3
如何“拦截”T细胞
2024-01-30
·
生物制药小编
免疫疗法
T细胞被
肿瘤
细胞或者
肿瘤
相关免疫细胞“拦截”,无法进入
肿瘤
床,是免疫治疗疗效欠佳的一个重要因素。
STAT3
是一种促癌转录因子,“拦截”T细胞,参与形成免疫抑制
肿瘤
免疫微环境。STAT3STAT3是IL-6型细胞因子信号转导的关键介质,是多种细胞因子、干扰素、激素、生长因子和集落刺激因子下游的多功能转录因子,是哺乳动物细胞中发现的7个
STAT
家族成员之一。Cytokine 2019STAT3于1993年首次被描述为急性期反应因子(acute phase response factor, APRF)。与所有
STAT
蛋白一样,
STAT3
由六个结构域组成:一个保守的氨基末端、一个卷曲螺旋结构域、DNA 结合结构域、一个连接子结构域、用于受体结合和二聚化的 Src 同源性 2 (SH2) 结构域,以及一个用于辅助因子募集的羧基末端反式激活结构域。
STAT3
的激活取决于 C 末端内酪氨酸 (Tyr705) 或丝氨酸 (Ser727) 残基的磷酸化。细胞外配体与其同源受体的结合导致受体寡聚化和 Janus 家族
酪氨酸激酶 (JAK)
的激活,从而募集和磷酸化
STAT3
。在 Tyr705 磷酸化后,
STAT3
可以通过 SH2 结构域形成同源或异源二聚体并易位到细胞核中。磷酸化的STAT3(pSTAT3)与核辅因子合作,直接与DNA启动子区域中的γ干扰素激活位点(GAS)元件结合,并激活基因表达。
STAT3
促进
肿瘤
进展
STAT3
的组成型激活,可诱导恶性转化,促进
肿瘤
细胞增殖、抗凋亡、免疫逃逸、血管生成和转移。Cytokine2019在
癌症
患者中,
STAT3
的异常激活通常与预后不良和疾病进展加速相关,但体细胞突变罕见。
STAT3
的组成性激活取决于几种复杂的机制:负调控的丧失、过度的细胞因子刺激和正反馈回路的激活。最突出的是,
STAT3
在
肿瘤
细胞中被组成型激活,具有促癌细胞因子和
生长因子受体
的过度激活,例如
IL6
、
表皮生长因子 (EGF)
、
肝细胞生长因子 (HGF)
和
血管内皮生长因子 (VEGF)
。
STAT3
作用于几种癌蛋白的下游,例如Src激酶。
STAT3
的主要致癌靶点包括:
细胞周期蛋白D1
、
c-myc
、polo样激酶1(polo like kinase 1, PLK-1)和
Pim1
;
Bcl-2
和
c-Jun
用于存活和逃避细胞凋亡;
VEGF
和
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)
用于血管生成;基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)用于转移。
STAT3
信号转导在慢性和
癌症
相关
炎症
中进一步活跃,并介导
炎症
诱导的
胃癌
、
结肠癌
、
肝癌
和
乳腺癌
的
肿瘤
进展。
STAT3
被认为是促癌性炎症的重要促进剂,通常与促炎转录因子核因子κB(NF-κB)相关。例如,据报道,
STAT3
可促进
慢性炎症
驱动的
结直肠癌
和
肠癌
的
肿瘤
发生,药物抑制可有效减少异种移植物中
结肠癌
的生长。高水平的磷酸化 STAT3 与
肝细胞癌
患者的不良临床结果相关。
STAT3
“拦截”T细胞加拿大麦吉尔大学等单位最近的一个研究结果,揭示了
STAT3
拦截T细胞的中间介质-Chi3l1( Chitinase-3-like 1) 。
肿瘤
细胞免疫抑制环境中,
Stat3
一个直接转录靶点是细胞因子Chi3l1。Immunity 2023Stat3 下游免疫抑制的机制,如何影响 T 细胞排斥和 ICB 反应性?Immunity 2023研究人员发现
Chi3l1
直接诱导中性粒细胞募集和中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成,对T细胞基质限制至关重要。Immunity 2023简评:
Chi3l1
直接诱导 NETosis,将 T 细胞拦截在
肿瘤
岛外。未来临床引入
Chi3l1
靶向疗法,有可能重新激活抗
肿瘤
免疫反应并增强T细胞浸润,从而改善ICB反应。参考文献U.M. Wegenka, J. Buschmann, C. Lütticken, P.C. Heinrich, F. Horn, Acute-phase response factor, a nuclear factor binding to acute-phase response elements, is rapidly activated by
interleukin-6
at the posttranslational level, Mol. Cell. Biol. 13 (1993) 276–288P. Aigner, et al.STAT3 isoforms: Alternative fates in cancer?Cytokine 118 (2019) 27–34Taifour et al.The tumor-derived cytokine Chi3l1 induces neutrophil extracellular traps that promote T cell exclusion in triple-negative breast cancer, Immunity 2023, 56, 2755–2772
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机构
-
适应症
肿瘤
炎症
胃癌
[+6]
靶点
STAT3
STAT
JAK
[+12]
药物
Interleukin-6(Pfizer Global Manufacturing China)
标准版
¥
16800
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