抗体偶联药物（ADC）研究进展

2024-07-11

抗体药物偶联物临床结果

关注并星标CPHI制药在线单克隆抗体类药物以其高度特异性为癌症治疗带来了革命性的突破。通过特异性结合肿瘤细胞上的抗原，这些抗体能够改变信号通路或激发免疫反应，从而有效杀伤肿瘤细胞。近年来，抗体偶联药物（ADC）的兴起进一步拓宽了单克隆抗体的应用边界。ADC结合了抗体的靶向性和细胞毒性药物的杀伤性，通过精准递送药物至肿瘤细胞，显著减少了对正常组织的损害，为癌症治疗提供了新的策略。 ADC技术已取得显著进展，自2000年FDA首次批准Mylotarg用于治疗白血病以来，已有15种ADC药物获得批准，覆盖多种恶性肿瘤。当前，超过100种ADC候选药物正处于临床试验阶段，预示着ADC技术在未来可能替代传统化疗。本文总结了抗体偶联设计优化策略，并对ADC的未来发展进行了展望，预示着ADC在癌症治疗领域的广阔前景。抗原靶点和抗体 1.抗原靶点在ADC（抗体偶联药物）的设计中，抗原靶点扮演着识别目标肿瘤位点的核心角色。抗原靶点的选择对于ADC的适用范围、靶向的精确性以及在肿瘤细胞中的内化效率具有决定性的影响。因此，在ADC的研制过程中，选择合适的抗原靶点成为了首要考量。理想的抗原靶点应展现出高度的肿瘤特异性，即在肿瘤部位高度表达，而在正常组织或细胞中几乎不表达或表达量极低。例如，HER2受体在HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤细胞中的表达量与健康细胞相比，几乎高出百倍。在选择抗原靶点时，我们还需要确保其非分泌性，以避免循环中的游离抗原与单抗结合，从而影响ADC的靶向性和安全性。对于需要在细胞内发挥作用的ADC，如内吞型ADC，我们应选择那些具有适当内吞速率和合适内吞转运途径的抗原靶点，以确保ADC与靶点结合后能有效内化。过去，大多数已获批的ADC主要针对的是肿瘤表面的抗原。然而，近年来，随着研究的深入，抗原靶点的选择范围已经逐步扩大至整个肿瘤微环境，如新生的血管、肿瘤基质等。例如，TM4SF1就是这样一种抗原靶点，它既能表达在肿瘤细胞上，也能在肿瘤脉管系统中被发现，为ADC的设计提供了更为广阔的选择空间。 2.抗体的选择及优化抗体在ADC（抗体偶联药物）中发挥着关键作用，通过选择性地结合靶抗原来启动治疗过程。理想的抗体特性包括适宜的亲和力、低免疫原性、高稳定性和长半衰期。目前，IgG1是ADC中最常用的抗体亚型，其长半衰期和诱导的免疫反应增强了ADC的效能。然而，抗体的大小和免疫原性等因素对ADC的渗透和安全性有着重要影响。为了提高ADC的性能，研究者们探索了新型的小分子量抗体片段，如单链抗体（scFv）和抗原结合片段（Fab），它们具有更好的渗透性和扩散能力，能更有效地杀死肿瘤细胞。此外，优化ADC抗体的设计方向包括提高靶向特异性、促进内吞和增加渗透，这可以通过使用多肽、单域抗体片段等更小的结合形式或双特异性抗体来实现。例如，基于双特异性抗体的ADC可以同时结合肿瘤细胞上多个高表达的抗原，从而展现出更优异的抗肿瘤效果。这些创新的设计策略不仅提升了ADC的安全性和疗效，也为未来ADC的研发提供了新的思路。 3.偶联技术在ADC（抗体偶联药物）的设计制备中，偶联方式的选择至关重要。它直接影响ADC的药物-抗体比率（DAR）和均一性，进而决定其生物活性和稳定性。目前，偶联技术主要分为非定点偶联和定点偶联两大类。非定点偶联技术，如赖氨酸偶联和半胱氨酸偶联，依赖抗体分子上的自然残基作为反应位点。尽管这种技术已被FDA批准的ADC药物广泛采用，但由于抗体上可偶联位点的多样性，导致DAR分布广泛，异质性高，可能影响ADC的稳定性和疗效。另一个相关的技术是定点偶联技术，这种技术通过修饰或工程化改造抗体，引入特定的活性基团用于细胞毒药物的偶联。定点偶联技术显著提高了ADC的均一性，减少了异质性和脱靶毒性，扩大了治疗窗口，对第三代ADC药物的研发具有重要意义。随着技术的不断进步，定点偶联技术将在ADC领域发挥更加重要的作用。总结与展望 ADC药物以其独特的构成，融合了抗体的靶向性和细胞毒药物的高效杀伤能力，为肿瘤靶向治疗领域带来了革命性的进展。经过三代技术的迭代更新，ADC在药代动力学、稳定性、均一性和抗肿瘤活性等方面均实现了显著提升。尽管FDA已批准多种ADC药物上市，且众多潜力ADC产品正在临床研究中展现出积极结果，但其进一步发展仍面临实体肿瘤渗透性、脱靶安全性及耐药性等挑战。展望未来，ADC的突破将依赖于新靶点的发现、抗体修饰技术的创新、高效细胞毒药物的筛选、新型连接子的设计和偶联技术的优化。同时，联合治疗策略有望成为增强ADC疗效、减少耐药性的有效途径。此外，ADC的适应症范围有可能会更加广阔，在肿瘤疾病、自身免疫性疾病和代谢性疾病等多个领域，为更多患者带来希望。参考文献 1、DeVita V T, Jr., Chu E. A history of cancer chemotherapy [J]. Cancer Research, 2008, 68(21): 8643-8653. 2、Lutz R, Michael C, Herman W. Reshaping human antibodies for therapy [J]. Nature, 1988, 332(6162): 323-327. 3、Chau C H, Steeg P S, Figg W D. Antibody-drug conjugates for cancer [J]. Lancet, 2019, 394(10200): 793-804. END 【智药研习社抗体系列直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~