Gemtuzumab Ozogamicin

作者：林晓清 二零二五年六月二十七日，按照计划，我已经注射完 Dato DXd 第八针，肺部的恶性肿瘤依然处在稳定状态，全身暂时还未发现其他转移性的新发肿瘤。“稳定”，也称之为SD（Stable Disease），意味着肿瘤既不增大也不缩小，处在和药物还有人体一个暂时的相持状态。这也许不是一个百分之百的好消息，但对于奥希替尼耐药之后，使用Dato DXd进行二线治疗的我来说，已经不容易了。 依照二零二四年十一月签订的入组协议，阿斯利康（澳洲）只无偿支持我注射Dato DXd九针，目前即将到期。幸好，我的主治医生Professor.Paul De Souza 帮助我解决了这一难题。以下是他对于我当下病情的判断。 在本文的对话实录中， P代表Professor.Paul De Souza，M代表我本人 。就诊与治疗均在Southern Cancer Center, St.George Private Hospital, Kogarah （注：Kogarah距离我首诊的North Shore Royal Public Hospital 四十公里，距离悉尼市区也有将近二十余公里，来回看诊以及Dato DXd静脉注射治疗，一次需要将近六小时） P 林先生，我还是以乐观的态度来看待您的病情。虽然暂时还没有观察到您的肿瘤完全消退的迹象，但您的肿瘤确实在这半年多来，已经停止了生长。我们与您接受 Dato DXd 注射之前，所确立的治疗基线进行比对，为您做出了病情稳定（SD）的结论。也因为这个原因，我愿意为您向阿斯利康提出申请，请求他们继续赞助您注射Dato DXd，同样是三周为一个用药周期，半年的用药剂量为一个赞助阶段。您可以继续留在我主持的D516KC00001实验组，我期待您的治疗将会有更加好的数据出现。 我当即表示了对Professor.Paul De Souza的感谢，因为，在肺腺癌奥希替尼耐药的后线治疗中，能找到一款适合自己的抗肿瘤药物，而且自己还能够耐受，是多么地不容易。我不知道自己SD（Stable Disease）的状态能持续多久，终于忍不住，问了那个不该问的问题。 M 请问教授，虽然这是临床实验，但我还是想请您预估一下，这款药对我的有效期，大概会有多久？我心里，非常不安。 看得出来，Professor.Paul De Souza已经被患者询问了多次这样类似的问题，他的回答，从容不迫。 P 您的问题很重要。临床实验还在进行中，作为主治医生，主观猜测药物的有效期是一种不负责任的行为。但我可以告诉您的是，这款药最早研发机构是日本第一三共，随后，阿斯利康（英国和瑞典合资）看好这款药的治疗前景，开始向第一三共注资并且在全世界大规模开展不同年龄患者的临床实验（注：负责注资的实体是被阿斯利康收购的美国生物制药公司MedImmune）[1]。 那时才二零二零年，我就接触到了这一款针对TROP2 的ADC药物。第一三共的研发目标是，让这款药物对于肺腺癌晚期患者的有效治疗，以及耐受用量，达到四十针至五十针，也就是三十个月至三十六个月。对比含铂双药的治疗中位数六个月至十二个月，这真是一个激动人心的的实验。尽管目前这一期许还没有成为现实，我们也需要更多的实验数据来作为佐证。但您依然在我的实验组里，我期待您的好消息。 M 您的话让我很感动。可是，我不理解，为什么第一三共有这样的底气，认为他们研发的Dato DXd，有希望让晚期患者的生存期显著延长？而且，根据已经公布的Dato DXd 论文数据，肺癌晚期患者中位生存期仅仅只达到了十四个月 [2]！似乎这与第一三共和阿斯利康的愿景并不一致，也加重了我内心的焦虑情绪。您是否能解释一下？ P 可以。我一个一个来回答您的问题。 首先，第一三共为什么有这样的底气，认为他们研发的Dato DXd可以让癌症晚期患者的生存期显著延长？这是因为第一三共在Dato DXd中应用了他们独有的 “可裂解的四肽连接子”耦合连结生物技术 。在您还未进组之前，我已经向您解释了Dato DXd 在ADC药物族系内的基本原理（注：参见文末我在二零二五年三月写下的Dato DXd 治疗系列文章之一）。 “A”指抗体（Antibody），能与肿瘤表面过表达Trop2的细胞结合并且内吞；“D”指药物载荷（Drug and Payload），可以诱导肿瘤细胞凋亡；应该说，这两点，目前市面上以Trop2为标靶的ADC药物都可以做到，而且性能各有千秋 [3]。 但关键还是“C”（Connector and Linker），也就是连接子。它负责药物的有效释放。太早了不行，连接子太早断裂会导致药物游离于血液之中，对身体其它正常器官产生毒性；太晚了更不行，连接子在肿瘤内吞之后还迟迟不释放毒性，会使得肿瘤细胞凋亡滞后，更容易使得肿瘤产生耐药性。“C”是衡量一款 ADC 药物的给药窗口，以及治疗有效时长的关键指标。 对比同样上市的几款Trop2 ADC药物，如SG，SKB264，等等（注：SG指的是Sacituzumab Govitecan-hziy　中文名，戈沙妥珠单抗，其适应症暂时还未包括NSCLC，也就是非小细胞肺癌，还在实验中；SKB264指的是芦康沙妥珠单抗，澳洲还未批准其针对NSCLC的适应症，而中国已经批准 [4]），可以发现，Dato DXd 的连接子采用的是“四肽连接（Tetrapeptide）”，它与其它ADC通常会采用的“敏感连结（CL2A）“有本质上的不同。 “敏感连结（CL2A）“是第一代ADC（早期的Mylotarg等药物）“酸裂解连接子”的改进型版本，在“酸（pH值）敏感”的基础上，增加了“酶敏感”的化学依赖，属于第一代连接子的高端形态，但这只是“敏感”，非“识别”；而“四肽连接（Tetrapeptide）”则是全新的 “溶酶体蛋白酶裂解”，它不再依赖肿瘤周边环境的pH值，而采取精确识别肿瘤细胞细胞膜上调表达的蛋白酶，被肿瘤细胞内吞之后才释放有效载荷DXd。 DXd作为一种高效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂， 可以直接损伤肿瘤细胞的DNA，从而杀伤肿瘤细胞的有效性比其它的ADC药物更高 。对比参数你会发现，Dato DXd 的药物载荷浓度比其它ADC要低，而药物半衰期比其它ADC要长。这意味着，病人对于Dato DXd 的耐受性会更好，经受Dato DXd 的治疗有效期会更长。 Dato DXd 与其它 Trop2 ADC 参数比对表 [5] 其次，为什么目前Dato DXd的实验数据，还不是尽如人意，患者生存期中位数仅仅只有十四个月？这是因为，十四个月是TROPION-Lung01的临床实验数据 [6]，当时对于Dato DXd的人体给药，后期护理，患者筛选，尤其是联合治疗，几乎是一片空白，甚至于给药剂量，都还在“爬坡”。 许多患者匆忙入组，又匆忙退组；有些患者不是治疗无效，而是副作用不耐受；还有的患者则是适应症不符，影响了治疗效果。如今，TROPION-Lung实验并未终结，还在进行之中，已经开展到了TROPION-Lung15，更多的护理方案，更多的联合治疗，更多的Dato DXd药物敏感型患者，被挑选出来， 治疗效果已经比起二零二零年我刚刚接手这款药物时，有了显著的突破。 举例，Dato DXd在日本，已经开展了和Valemetostat（中文名：伐美司他，代号DS-3201一种针对淋巴瘤的双标靶抑制剂，靶点EZH1和EZH2）应用于NSCLC的联合治疗并且初见成效，而这在二零二零年，是根本无法想到的治疗方案 [6]。（注：二零二五年十月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，发表了Dato DXd 联合Valemetostat治疗NSCLC的一期实验结果，认可了Dato DXd与表观遗传调控剂对肿瘤的双重抑制作用） 所以，我对Dato DXd的治疗时长，是抱持着乐观态度。我并不是说它在您身上的起效，就一定能达到三十个月或者三十六个月，但我有理由对此表示耐心，与期待。 老教授的话让我目瞪口呆：三十六个月！尽管这只是Dato DXd设计中的研发目标（注：这也是它被肿瘤医学界称作“魔法子弹Magic Bulletin“的原因之一），并不是治疗中的现实数据，但这已经足以让肺腺癌晚期患者的我，内心看到了希望。 这也正是老教授最初告诫我的那样： 晚期肿瘤进展是一个动态的过程，现代医学发展也一定是一个动态的过程。 两条曲线在某个时刻一定会有所交叉，也就是“奇点”（Turning Point）的到来。人类会找到遏制肿瘤生长，使患者达到免疫平衡，从而长期生存的办法。 无休止地纠结于自己的生存期还剩下多长，又或者当前药物的有效期会有多久，这是错误的思维。 图片来源：包图网 M 我可以在适当的时候出门走一走吗？进行一些旅游或者和家人的互动？ P 可以。您之前已经飞过一次台北，探望家人。从我的观测来看，您的状况良好，旅游对于调节您的心理，无疑是有益处的。但我要提醒您的是，不要错过我们实验组为您安排的定期检查与看诊。 Professor.Paul De Souza分享了Dato DXd 与其它同时期研发的ADC药物参数对比图给我，如上图所示。诚然，这其中的各项参数，对于患者而言，并不是一下就可以分辨清楚，限于看诊时间有限，老教授也仅仅只是针对 “连接子”（Linker）这一项关键参数，对我进行了解释。 为了进一步理解老教授在看诊时所说的这一番话，也为了间接论证他所说的 “Dato DXd力争有效治疗三十个月至三十六个月“ 不仅仅只是对我的一句口头安慰，我详细阅读了他推荐的几篇论文，发现了关于Dato DXd与其它ADC药物更深入的对比数据。 国际上针对肺癌及其它系列实体瘤（如乳腺癌）的ADC药物，展开对比性研究的前沿医学机构，主要是Immunmedics Inc （纳斯达克代码：IMMU，2020 年因为研究出色还获得了Gilead Sciences Group的独家注资，目前总部位于美国加州Foster City），Immunmedics Inc也是前文所提到的ADC药物SG的第一原研厂商。而在今年 “Annual Antibody Drug Conjugates Conference”（国际ADC药物年会，总部位于美国加州San Diego）上论文引用最高的作者Professor.David M Goldenberg就是Immunmedics Inc的创始人，他一直在这家医学研究机构探索癌症治疗的最新方法，药物。实际上，早在2016年，他就发表了 “晚期实体瘤的创新治疗—IMMU132”，这篇论文论证出Trop2会是晚期实体肿瘤治疗的一个关键靶点。而那时候，Dato DXd还没有成药，SKB264也还在研究之中，唯一进入临床实验的药物只有 Sacituzumab Govitecan-hziy（SG）。感谢医学的进步，如今针对Trop2 靶点的ADC，确实选择多样化了。 Professor.David M Goldenberg的论文揭示了ADC药物，如，Dato DXd，SKB264，又或者SG的众多异同，其中有哪些，像我一样的晚期肺癌患者治疗时可以参考呢？我经过仔细阅读后发现，还远远不止是我的主治医生Professor.Paul De Souza提到的 “连接子（Linker）优劣有别“ 那么简单。 Professor.David M Goldenberg的论文针对目前主流的ADC药物，做了一个更简洁的列表归纳，我把它尽可能的翻译了一下，便于同以上的参数表格（Dato DXd，SKB264，SG）作为参照，也列出在文章中。 图片来源：作者提供 ADC的药物家族尽管各有所长，但并不是每一款ADC药物都可以适用于NSCLC（非小细胞肺癌）。即使在Trop2 这一个明星靶点中，针对于NSCLC的治疗，SG就落后于它的竞争者SKB264，也落后于Dato DXd，从论文中的数据看来，它们的异同主要体现在以下几方面。 01 靶点穿透能力的差异 靶点穿透能力在ADC药物中，分为特异性与选择性两个方面。特异性指的是药物与预设靶点结合的能力，无疑，这三种ADC针对的都是Trop2 靶点；而选择性则是在用药实际过程中，药物在人体各个组织中存在的分布浓度高低。 研究结果优先认可了Dato DXd, 因为它 针对Trop2的特异性非常好 ，脱靶的毒性在研究队列中最低；SKB264紧随其后（注：在Professor.David M Goldenberg的研究实验中，SKB264的研发代号是Sac-TMT），对于Trop2 的特异性SKB264也非常好，但在选择性方面，SKB264的分布就稍有失衡。 除去肿瘤实体组织，SKB264被监测到在皮肤表面，骨髓，膀胱，肝脏，血液中均有高浓度的代谢数据，这也预示着SKB264所引起副作用可能会比Dato DXd要更为复杂一些；SG排列在最末尾，针对肺癌治疗，SG在特异性与选择性方面，没有体现出独特的优势 [7]。 02 抗体的亲和力 抗体的亲和力指的是ADC抗体定位到了肿瘤细胞之后，与肿瘤细胞结合的紧密程度。它直接关系到ADC药物后续被肿瘤细胞内吞以及药物载荷释放的效率。很不幸，在这一项参数对比中，Dato DXd 稍稍落后，SG和SKB264的抗体序列，在结合效率上都优于 Dato DXd，这也意味着，Dato DXd 的治疗窗口虽长，但其等待起效的时间，也长 [7]。具体数值如下表。 03 免疫原性 ADC药物的基本起效路径，是利用其抗体与肿瘤细胞蛋白膜上的特定靶点（如Trop2）相结合。但其中有一个危险的副作用，那就是，凡是与细胞蛋白膜产生紧密结合的细胞分子毒性药物，都具有诱导人体免疫系统的潜力，从而打乱肿瘤病人本已十分脆弱的免疫系统，造成十分严重的免疫原性疾病。 这种免疫相关性疾病在目前和晚期肿瘤一样，同样存在不可逆，无特定针对药物等缺点。Dato DXd, SKB264, SG 三种 ADC采用的都是人源化抗体，有区别于其他药物（如融合蛋白PEGYlation）所采用的非天然人类蛋白序列 [7]。因此， 这三种药物引起免疫原性疾病的几率，都很低，但并不是零 。 04 载荷毒性 ADC药物的载荷，也就是“Payload”，通常以IC50值作为标志参数。从Professor.Paul De Souza给出的表格中可以发现（参看前文表格中的Payload参数比对），三种药物，SG载荷最高，而且达到了惊人的2.78 μmol/L；SKB264就好多了，但也达到了0.7 μmol/L；载荷最轻的是Dato DXd，仅仅只有0.31 μmol/L，还不及SKB-264的一半。 越高的载荷意味着药物的毒性越高，对肿瘤细胞的杀伤力也越强；相应地，其引发相关副作用的可能性也越大，因为Trop2只是一种广泛的蛋白膜表达，而非肿瘤细胞的专属标志物（参见我二零二五年三月写下的Dato DXd治疗实录之二）。Professor.David M Goldenberg在论文中没有单纯给出结论，认为SKB264的药物载荷就是治疗肺癌的最优剂量。 我没有注射过SKB264，我只能以自己亲身注射Dato DXd 的实际经历来说， Dato DXd 的药物载荷，已经足够杀灭我体内的肿瘤细胞，前提是，Dato DXd 可以识别到它们 。就像前述中所说，抗体的亲和力，是Dato DXd 的一个弱点。 图片来源：包图网 05 连接子效能 关于连接子的问题，论文的表述与我的主治医生Professor.Paul De Souza意见一致。Dato DXd 的连接子胜出。论文更进一步总结，因为： Dato DXd去掉了PEG亲水序列，使得连接子结构更为简洁，从而达到进一步的稳定； 酶解位点的氨基酸换成了空间位阻更大的苯丙氨酸，从而降低了细胞外连接子断裂的可能； 连接子不连 -OH，而仅仅只连接 -NH2，也就是说，彻底放弃了酸解位点，努力提高Dato DXd对肿瘤细胞的识别度，避免人体内环境pH值变动的干扰 [7]。 06 药物半衰期 药物半衰期指的是ADC有效载荷在人体血液，以及肿瘤组织中保持一定浓度的时间。药物半衰期和给药时间密切相关，半衰期越长，给药间隔时间也就越长，治疗间歇的窗口期也就越大，病人的恢复程度也就越好，生活自由度也会相应提高。 研究结果首先列出了三种ADC药物起作用的药物载荷成分。SG的主打成分是SN38，SKB264的主打成分是KL610023，Dato DXd 的主打成分是 DXd。 经过药物代谢动力学测定，数据如下表所示。可以发现，Dato DXd 的药物半衰期，远胜过SKB264与SG （参看前文表格中的Payload参数比对）。这也是为什么，尽管Dato DXd 的药物载荷在这三种ADC中最低，却可以维持二十一天一次的注射周期（6mg/kg），而SKB264却要维持十四天一次的注射周期（5mg/kg）。 07 内吞效率 ADC指的是靶向Trop2的抗体与肿瘤细胞结合后，内化并且释放药物活性的效率。研究结果证明：以Trop2 作为靶点选择的ADC药物，内吞效率都达到了设计的预期目标，这三款药物的内吞效率均超过了60%（4 hours）[7]，这一特性甚至超越了更具有研发潜力的多肽偶连药物（Peptide Drug Conjugates, 俗称PDC）。 在研发队列中已经出圈的多肽偶连药物Lutathera和Pluvicto，Lutathera内吞效率只能达到30.7%（4 hours），Pluvicto表现更糟，只能达到15%（4 hours）[8]。目前，还没有一款PDC药物可以适用于NSCLC。 但无论论文的研究成果如何激动人心，作为患者，那些高排名的引用因子，甚至于严谨缜密的临床实验数据，都不足以完全说服我。我只关心一个问题：Dato DXd 用在我这个人身上，治疗我的NSCLC病症，究竟效果怎样？ 等到又一次从Professor.Paul De Souza的看诊室出来，时钟已经拨到了二零二五年九月十一日。在悉尼，这已经是我确诊NSCLC晚期以来，即将要度过的第四个春天了（南半球季节与北半球相反）。 图片来源：包图网 老教授依然是表情严肃，不露悲喜。他指着最新的检测报告，缓慢地告诉我：你的 Dato DXd 治疗证明有效。肺部的原发病灶一直保持稳定，加上你的原发病灶已经在二零二四年二月接受过放射性治疗， 我有理由相信，它可能已经钙化；不过，我们会继续保持对它的观察。 你的 肺部转移病灶，浸润到右肺上叶的新发肿瘤已经完全消失，在影像上观察不到，这是一个值得肯定的好现象 ；同时，你的肝脏，肾脏，骨头，以及全身其他各器官没有发现新的肿瘤；你的脑部在Dato DXd 的治疗基线确立时，曾经发现有代谢高亮信号，现在依然存在，未曾消失，我们不能放松警惕，也会对其进行持续观察。 我静静地听着，一时之间，我也不知道下一步的治疗应该怎样，以上的检测结果意味着我可以松一口气了吗？ 老教授继续把如下的治疗安排对我进行阐述：你的Dato DXd 迄今为止已经注射到了第十二针，阿斯利康（澳洲）同意了我的申请，您可以持续接受Dato DXd的临床实验中的治疗。您的 Dato DXd 注射已经安排到了二零二六年二月。我给您目前治疗做出的结论是 PR （Partially Response），或许您会有些失望，并没有达到CR（Completely Response）的效果。但我可以告诉您，这并不是最重要的，也不是当下我们要关注的重点。 当下，因为您随着使用Dato DXd 的时间线拉长，出现了新的副作用，而且比起之前我们已知的那几种副作用要深，要更严重。在您注射Dato DXd 的间隙，也就是这二十一天内，我必须要和St.George Private Hospital的护士团队一起，来缓解您的 副作用 问题，否则，您依然有可能被迫终止Dato DXd的治疗。 图片来源：作者提供 因为副作用而被迫终止Dato DXd治疗？我还未从这样的假设中反应过来。我只知道，我又回到了确诊第一年服用奥希替尼的那个状态，依然是PR（Partially Response）。有没有可能暂停Dato DXd的注射，让我有一个较长的时间，去从副作用的病症中恢复呢？ 老教授给出了坚定的否决： Dato DXd注射绝不能暂停。 二十一天的给药周期是为了维持它在您的血液中的药物浓度。Dato DXd的半衰期虽然优秀，但还没有延长到可以随意更改注射周期的程度。血药浓度的变化，只会导致肿瘤的卷土重来。您的原发肿瘤，脑部疑似代谢旺盛区域，都还在持续观察之中。 倘若停药，一旦肿瘤重新生长，会使得我们丧失之前努力治疗的一切成果。 您必须留在我的实验组，坚持Dato DXd的正常注射，同时，针对您已经出现的副作用病症，我们必须开展同步的舒缓治疗，不可有丝毫懈怠。 一波未平，一波又起。肿瘤没有被完全消灭，我却被Dato DXd 带来的更多更深的副作用所缠住了。这意味着，在这个令人还感觉不到炎热的春天，我的肺癌晚期抗肿瘤治疗，马上要开启一场新的战斗。 图片来源：作者提供 （注：图片中的静脉注射针剂，就是我目前在使用，治疗我晚期肺腺癌EGFR 19Del 的 Dato-DXd。二线治疗就给我用上了这款药物，可见，医生也并不是死守指南来给病人治疗。这款药物在中国已经上市，代理商为香港济民药业集团。 更让人欣慰的是，截止到二零二五年九月，港安健康国际医疗有限公司，香港综合肿瘤中心HKIOC均已发布支持晚期癌症患者接受Dato DXd治疗的通告。3.JPG） （待续） 作者系列文章 国外肺癌治疗方案实录：奥希替尼一线治疗耐药后，澳洲医生建议我这样治疗（一） 国外肺癌治疗方案实录：奥希替尼一线治疗耐药后，澳洲医生建议我这样治疗（二） 奥希替尼耐药后，肺癌患者可以选择免疫治疗吗？丨澳洲肺癌治疗方案实录（三） 奥希替尼耐药后，我加入新药临床试验的过程与思考丨澳洲肺癌治疗方案实录（四） 亲历“天价”肺癌药物临床试验，3个月后肿瘤明显缩小丨澳洲肺癌治疗方案实录（五） 参考文献 1. AstraZeneca Reports, AstraZeneca’s MedImmune Acquires Fund Raising, Invests in ADC Therapeutics, Journal of ADC Therapeutics, 15th October, 2016. 2. Rebecca A. Dent, J Clin Oncology, January, 2025 20:43(3):272-273 3. Heist Rs, Cancer Treat Reference, April 2024 105:102720 4. Komal Jhaveri, ADC Therapy: Foresight and Outlook, 2024 ESMO BC LBA3 5. Peter Schmid, Datopotamab Deruxtecan plus Durvalumab as the First-Line or Second-Line treatment for Solid Malignant Tumor: Final results from the phase 1b/II Begonia Study, January 2025 6. Spira A, Valemetostat and Datopotamab Deruxtecan in Previously Treated, Advanced, Unresectable, or Metastatic Non-squamous NSCLC, P2.10A METASTATIC NON-SMALL CELL LUNG CANCER - CYTOTOXIC THERAPY - CLINICAL TRIALS IN PROGRESS, SUNDAY, 8th SEPTEMBER, 2024 7. David M. Goldenberg, Johns Hopkins University, Archive for Cancer Research and Autoimmune Diseases, Until April, 2025 8. Fu C, Peptide-Drug Conjugate (PDC) Therapy: Innovative Therapies in Cancer Treatment, The University of Hong Kong (HKU), October, 2024

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADCs)是一种新兴的靶向治疗药物。它结合了抗体药物的特异性与化疗药物的杀伤力，以提供更加精准且有效的治疗方案。传统的化疗药物虽然具有强大的杀伤力，但由于缺乏特异性，往往会对正常细胞造成大量的毒性损伤，进而导致患者出现严重的不良反应。相比之下，抗体药物虽然可以减少对正常细胞的损伤，但其杀伤力通常弱于化疗药物。ADCs的出现为解决这一矛盾提供了可能性。如图1所示，ADCs由三部分组成: 裸抗、连接子(linker)和有效载荷(payload)。 创新药、改良新药品种推荐 联系电话：13057627553（微信同号） ADCs通过其裸抗部分能够特异性地识别并结合到肿瘤细胞表面的抗原，然后被肿瘤细胞内吞形成内吞囊泡。随后，内吞囊泡会与溶酶体融合，ADCs发生降解并释放出毒性药物分子，从而促使肿瘤细胞凋亡; 此外，毒性药物分子还可能从肿瘤细胞中释放出来，进而杀伤周围的肿瘤细胞，该过程被称为“旁观者”效应 。由于其独特的作用机制，ADCs既可以保证疗效，又能减少对正常细胞的损伤。然而，ADCs的研发并不简单。首先，裸抗的选择和生产是一大挑战，因为裸抗需要具有高度的特异性和亲和力，才能精确地识别并结合到肿瘤细胞 。其次，连接子和有效载荷的设计及其合成也是一大难题。连接子需要在保证连接稳定性的同时，能在合适的条件下释放有效载荷[6]。而有效载荷则需要具有足够的杀伤力，且其毒性特性需要与裸抗的靶向性相匹配 。此外，ADCs的生产过程繁琐复杂，涉及生物技术和化学技术的结合，质量控制难度大 。因此，ADCs的药学研究是一项重要且复杂的工作，需要深入研究和探讨。本文将详细分析和讨论ADCs产品的国内外上市及临床申报情况、监管现状以及新药临床研究申请(investigational new drug，IND)阶段药学研究的关注点，以期为ADCs产品在IND阶段的药学研究和审评提供参考。 仿制药品种推荐 联系电话：13057627553（微信同号） 1 ADCs产品国内外上市及申报情况 1.1 国内外已上市ADCs产品概述 截至目前，全球已有15款ADCs产品上市(见表1)。通过对这些产品的分析，我们可以清晰地归纳出ADCs产品的发展历程。主要分为以下几个阶段: 概念提出期与早期探索(20世纪初至20世纪70年代)、第一代ADCs的兴起与挑战(1980—2000年)、第二代ADCs的发展与成熟(2011—2013年)以及第三代ADCs的创新与突破(2019年至今)。 概念提出期与早期探索(20世纪初至20世纪70年代): ADCs的概念并非近年才出现，早在20世纪初，德国科学家、诺贝尔医学奖得主PaulEhrlich就已经构思了ADCs的基本理念，并形象地将其称为“魔法子弹” 。然而，直到20世纪50年代，ADCs的研究才开始取得实质性进展。1958年，Mathe率先实现了鼠抗白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤的偶联，并将其应用于白血病的治疗 。20世纪50年代后期至70年代，临床研究中开始出现偶联了有效载荷(如放射性核素、毒素或药物)的鼠单克隆抗体或多克隆抗体。由于抗体的免疫原性及其制备技术等一系列挑战，ADCs的研究进展缓慢，几十年间几乎没有显著突破。 第一代ADCs的兴起与挑战(1980—2000年): 随着1975年单克隆抗体的诞生和后续人源化抗体的出现，ADCs的研究逐渐走上正轨。20世纪80年代，第一个基于嵌合人源化单克隆抗体的ADC应用于癌症模型研究[1]。2000年，第一代ADCs产品Mylotarg获得了美国FDA批准，用于治疗急性粒细胞白血病。然而，由于靶向性、偶联技术和有效性等多个问题，这款药物在血液中的稳定性不佳，毒素小分子容易提前释放，这导致了严重的毒副反应，并最终在2010年被撤市。 第二代ADCs的发展与成熟(2011—2013年): 尽管面临困难，科学家们并未放弃对ADCs的研究。经过10余年的努力，2011年，新型ADCs产品Adce tris获得了美国FDA的批准，用于治疗间变性大细胞淋巴瘤。2013年，另一款ADCs产品Kadcyla也获得了美国FDA的批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。这2款药物的成功上市标志着第二代ADCs产品的诞生。相比于第一代产品，它们在肿瘤细胞靶向性、偶联技术稳定性以及细胞毒素小分子有效性等多个维度上都有了大幅改善。 第三代ADCs的创新与突破(2019年至今): 2019年，Polivy和Enhertu的相继上市标志着第三代ADCs产品的出现。定点偶联技术的采用使得药物抗体比值(drug-antibody ratio，DAR)均一化，这也带来了更少的脱靶毒性和更好的药动学效率。同时，完全人源化抗体的使用可以进一步降低免疫原性。值得一提的是，2021年，荣昌生物公司的爱地希成为了中国首个原创ADCs产品获得批准上市。这也是我国首个同时获得了美国FDA和中国国家药品监督管理局突破性疗法认定的ADCs产品。 1.2 ADCs产品的临床试验情况 截至2024年3月27日，在国际临床试验注册平台(http: //www. clinicaltrials. gov)上开展的与ADCs相关的临床试验共计281项(关键词: antibody-drug conjugate)[10]。其中，美国以189项位居首位，中国以51项位居第2，欧盟和澳大利亚分别有15和7项。同时，我们统计了每年新增的ADCs临床试验数量(见图2)。1995—2023年，新增的ADCs临床试验数量呈快速增长趋势。在近10年(2014—2023年)中，新增的ADCs临床试验数量的年化增长率达到了13.43%。 如表2所示，按照适应证进行排序，研究频次排名前5的分别是乳腺癌(59次)、实体瘤(51次)、淋巴瘤(42次)、卵巢癌(18次)及白血病(18次)，其余主要为其他类型癌症。此外，ADCs的临床研究也在拓宽适应证类型，包括轻链淀粉样变性(light chain amyloidosis)、弥漫性皮肤系统性硬化症(dif fuse cutaneous systemic Sclerosis)和大动脉炎(taka yasu arteritis)等。目前，ADCs的临床研究主要集中在早期阶段，但已有多项临床研究进入了Ⅲ期(36项)或Ⅳ期(1项)临床研究。 2 国内外对ADCs产品的监管情况 不断攀升的ADCs产品的临床试验申请数量以及ADCs固有的大分子与小分子结合的复杂模式给监管带来了更多挑战，在ADCs产品的设计过程中，需要对裸抗、连接子、有效载荷进行选择并合理组合，不断优化偶联方式与偶联位点，不同的ADCs产品呈现出巨大的差异，这就导致了其生产工艺及质量属性具有个性化的特点，也使质量控制成为了研发的重点和难点，因此业界亟需更为科学与全面的监管体系来规范ADCs产品的研发与生产。 2.1 我国对ADCs产品的监管情况 目前，我国针对ADCs产品发布了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》及《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》，提出了ADCs开发过程中对靶抗原、抗体、连接子、有效载荷、原液、制剂的不同考量及关注要点。其中，药学研究方面，有效载荷-连接子部分的质量控制可参考化学药物相关指导原则，如《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《手性药物质量控制研究技术指导原则》以及ICH等相关指导原则; 裸抗部分的质量控制可参考《中华人民共和国药典》及相关指导原则，如《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》、ICH等; ADCs原液及制剂则应关注偶联引起的关键质量属性的控制。 2.2 美国对ADCs产品的监管情况 美国FDA发布了ADCs药物的临床药理行业指南“Clinical Pharmacology Considerations for Anti body-Drug Conjugates Guidance for Industry”，但尚无药学方面的指导原则，目前抗体、原液和制剂可参考生物制剂相关指南，有效载荷及连接子可参考对小分子化学药的要求。在美国，ADCs产品的药学审评涉及生物制品办公室(Office of Biological Prod ucts，OBP)和新药质量评价办公室(Office of New Drug Quality Assessment，ONDQA) 2个部门，其中，OBP负责ADCs抗体的审评，ONDQA负责有效载荷及连接子的审评，最终由OBP和ONDQA共同完成原液和制剂的审评。 3 ADCs产品的药学研究关注点 3.1 裸抗部分 3.1.1 上游构建方面 上游构建是保障ADCs产品质量与安全性的首要环节。首先，应明确目的基因的来源及序列信息，并对目的基因序列进行优化以提升蛋白质的表达和功能。目的基因合成和构建后，通过测序方法进行验证，确保其与预期一致。其次，需关注宿主细胞的来源、特性，并确保其经过适当的无血清驯化。表达载体的设计和构建是实现目的基因高效表达的核心，需确保所选用的功能元件能够促进目的基因在宿主细胞中的高效表达，并通过测序等方法验证表达载体序列与理论序列一致。 此外，应关注细胞库的建立和稳定性，如主细胞库(MCB)、工作细胞库(WCB)以及生产终末细胞库(EOPC)的建立过程，包括冻存条件、密度、体积、数量和批号等信息，并开展细胞库的稳定性研究，评估其在传代和贮存过程中的生长稳定性、表达稳定性、遗传稳定性。根据《中华人民共和国药典》2020年版要求，对细胞库开展全面的检定，包括细胞鉴别、微生物检测、内外源病毒因子检测、逆转录病毒检测等，以确保最终产品的安全性。生产工艺的模拟和优化有助于确保产品在商业化生产中的稳定性和一致性，药学研究应根据稳定性研究结果(细胞生长、蛋白表达、遗传稳定性及病毒安全性)优化生产工艺，并合理拟定限传代次。此外，由于单克隆细胞株的筛选和评估是确保生物制品一致性的关键，应通过科学的方法筛选出合适的细胞株，并评估其生产能力和产品质量，同时采用多种方法进行单克隆性确认。 3.1.2 生产用原材料方面 ADCs产品的生产过程涉及不同类型原材料的使用，原材料的来源与用途需被明确记录和追踪，以确保其质量和供应的连续性。同时，制定严格的内控标准，包括对原材料的纯度、活性、安全性等关键指标进行质控，并提供质量分析证书(certificate of analysis，COA)，以满足生产的具体要求。安全性检测是另一个不可忽视的方面，特别是对于动物源性物料，必须进行牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy，BSE)和传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopa thy，TSE)风险评估，以确保原材料不会引入任何传染性疾病的风险。此外，对生产用原材料开展全面的风险评估，建立和完善原材料分级管理体系，是确保原材料风险可控的有效手段。 在原材料供应链中，可能涉及原材料变更，这要求进行充分的评估和验证工作，以确保新旧原材料的质量和安全性相当，甚至新采用的原材料更优。对于企业自产的原材料，申请人需提供完整的药学研究资料，包括生产工艺和质控信息等。 3.1.3 裸抗生产工艺方面 裸抗生产工艺流程主要涉及上游细胞培养工艺的种子复苏、逐级扩增、生产培养和收获澄清等步骤以及下游纯化工艺中的亲和层析、离子交换层析和除病毒过滤等关键技术。通过对关键工艺步骤及其参数的控制，以确保抗体中间体的质量和纯度。未处理收获液检测是评估产品微生物安全性的重要手段，需要对病毒、支原体、真菌和细菌等潜在污染物进行全面监测。此外，病毒去除/灭活验证是确保生物制品安全性的关键环节，要求涵盖不同模式病毒，常见的如小鼠细小病毒(minute virus of mice，MVM)、异嗜性小鼠白血病病毒(xenotropic murine leukemia virus，X-MuLV)等; 并应在最差条件下评估病毒的安全系数，以验证生产工艺中病毒去除或灭活步骤的有效性。 在工艺稳健性和批间一致性方面，通过持续的工艺优化和数据分析，可以提高生产过程的稳定性，确保产品质量的一致性。同时，工艺变更管理要求对任何工艺调整进行严格的评估和验证，以保障变更后工艺的质量和安全性。对于生产规模放大或生产场地转移等情况，由于其可能会对产品质量产生潜在影响，因此需要采取措施确保不同规模和场地下生产的产品均符合质量标准。此外，如果涉及委托生产，应加强对受托生产企业的审计和监督，建立完善的质量管理体系，保障临床受试者的安全。 3.1.4 裸抗质量研究方面 对于裸抗的质量控制，涉及从分子结构到生物学功能等诸多层面。首先，需确认裸抗的一级结构，即氨基酸序列，并通过高级结构分析确保其正确折叠及功能，对于游离巯基和二硫键错配情况需重点关注。其次，对裸抗的翻译后修饰，如糖基化、磷酸化以及潜在的脱酰胺化或天冬氨酸异构化等，进行深入分析，以保证其生物活性和稳定性与预期相符。由于裸抗的糖基化发生在细胞培养阶段，其修饰类型及水平可能受到下游纯化影响，除非偶联过程直接涉及到糖链，否则ADCs原液和制剂生产过程都不会影响糖基化。因此，重点控制裸抗的糖基化修饰。生物学活性评估包括抗原结合活性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和补体依赖的细胞毒性(complement dependent cyto toxicity，CDC)研究，是确保疗效的重要环节。此外，纯度和杂质控制是保证裸抗安全性和有效性的关键，对于分子大小异质体和电荷变异体，需关注其对于产品安全性和有效性的影响。工艺相关杂质也应进行限度控制，如蛋白质A残留、外源性DNA残留、宿主细胞蛋白质残留、消泡剂、胰岛素和筛选剂等，以避免这些杂质对产品安全性和有效性产生负面影响。裸抗下游纯化的清除能力可减少外源性DNA残留和宿主细胞蛋白质残留，而ADCs原液和制剂的生产均不是这些杂质的重要来源，因此在裸抗部分加以重点控制。对于可能存在的微生物安全问题，需对裸抗的微生物限度及细菌内毒素含量进行控制。在此基础上，制定和完善裸抗的质量标准，确立纯度、杂质、生物学活性等关键质量属性的标准限度，并通过积累多批次数据合理拟定各检项标准限度的范围。同时对分析方法进行初步的验证，包括准确性、精密度和专属性等关键项目。 3.1.5 裸抗稳定性研究方面 参照生物制品稳定性研究的有关指导原则，对裸抗开展长期、加速稳定性研究，以评估其在整个有效期内的稳定性表现; 开展不同影响因素(如高温、光照、振荡、冻融、pH变化、氧化等)的稳定性研究，为确定最佳储存和运输条件提供数据支持。同时，在检项中应增加微生物限度考察，确保裸抗在储存过程中的微生物安全性。稳定性研究结果应能支持Ⅰ期临床试验。 3.2 有效载荷-连接子部分 有效载荷指的是药物到达肿瘤细胞、肿瘤微环境或其他靶细胞后发挥作用的小分子，目前最常见的是小分子细胞毒性药物; 而连接子指的是使裸抗与有效载荷稳定连接的化学结构。 生产工艺方面，要重点关注起始物料的选择和生产工艺，基于ICH Q11指南的要求，对于起始物料和中间体加强质量控制，减少潜在杂质的引入 。 结构确证方面，应采用各种分析技术(如核磁共振、质谱、红外光谱等)确证有效载荷和连接子的化学结构，包括平面结构和立体构型。 质量研究方面，深入分析生产过程中可能产生的杂质，包括有机杂质、无机杂质、元素杂质、基因毒性杂质、降解杂质、残留溶剂等，参考ICH Q3指南的要求，并制定合理的杂质限度。对于含有手性中心的化合物，需重点关注手性杂质的研究和控制; 对于可与抗体偶联的各种衍生杂质，关注检查方法的专属性，保证拟定方法对各种潜在杂质可有效分离、检出。对于实际检出量较高的杂质进行结构鉴定，必要时作为特定杂质订入各质量标准。总之，杂质含量应控制在药理毒理研究的安全范围内。确保有效载荷和连接子的质量满足临床研究标准也至关重要，包括对外观、纯度、有关物质(特定和非特定杂质)、残留溶剂、水分和含量等方面的严格质量控制。同时，还需建立和完善质量标准，并通过方法学验证以确保检测的准确性和可靠性。此外，连接子与裸抗中的某些残基反应形成共价键的能力理应得到重视。 对有效载荷和连接子也应开展稳定性研究，以确保最佳的储存条件和有效期，稳定性研究结果应支持临床试验期间的研究。在临床研究过程中，根据技术要求和工艺认知的深入，要不断优化生产工艺，并进行批量放大研究和验证，以满足临床试验和后续商业化生产的需求。需要注意的是，用于临床的有效载荷-连接子样品的生产应在符合GMP条件下制备。 3.3 ADCs原液和制剂部分 3.3.1 ADCs原液和制剂生产工艺方面 ADCs原液和制剂的生产工艺与裸抗的生产工艺相比，有诸多方面的差异。首先，ADCs原液需对偶联工艺进行重点关注，研究偶联反应的条件，如抗体浓度、还原剂与抗体的摩尔比、连接子-载荷与抗体的摩尔比、pH值、还原时间、偶联时间等，以确保有效载荷连接子与抗体的有效偶联。同时在中间体和关键质量属性控制环节，ADCs原液需对DAR值、游离小分子药物含量等进行监控，这些是评估偶联效率和产品质量的关键指标。对于ADCs原液和制剂来说，还需要额外关注工艺相关杂质，如小分子药物残留、连接子残留、溶剂残留等，并进行相应的去除和安全性评估。同时，ADCs制剂需要进行处方开发，包括辅料的选择和使用，确保辅料的质量和安全性，考虑辅料与小分子药物的相容性以及辅料对ADCs制剂稳定性的影响。在工艺验证研究方面，无菌工艺模拟也应被纳入开展。 对于工艺稳健性、批间一致性、工艺变更管理、生产规模及转移和委托生产管理的要求，则与裸抗部分保持严格的一贯要求，确保产品的质量一致性和临床安全性。在ADCs药物开发中，经常涉及不同类型的变更，如原材料或中间体供应商变动、处方工艺调整、生产规模扩大、生产场地更迭以及质量标准更新等。多数变更应根据风险评估的基本原则，并参照ICH Q5E等相关指南，通过开展可比性研究来确认其影响，尤其重视变更前后关键质量属性的差异 。对于临床试验期间发生的重大变更，申请人应主动及时地与监管机构进行沟通交流。 3.3.2 ADCs原液和制剂质量研究方面 在结构及理化性质表征模块，除了一级结构、高级结构、翻译后修饰、生物学活性、纯度和杂质、微生物安全这些裸抗常规的关注点外，对于ADCs原液还需额外关注偶联位点、DAR值、药物载药量分布等。其中药物载药量分布环节，由于赖氨酸偶联、半胱氨酸偶联及位点特异性偶联等偶联技术所形成的DAR值分布有明显差异，应加以区分。此外，对于产品相关杂质，应开展对于未偶联裸抗、杂质偶联ADCs、空载连接子、游离小分子、有效载荷-连接子中间体等的检测; 对于工艺相关杂质，要额外开展还原剂残留、偶联试剂/酶残留、有机溶剂残留等检测。 对于ADCs原液和制剂的质量标准及其限度的制定，除了考虑抗体类产品的常规检测项外，还需将DAR值、药物载药量分布、未偶联抗体含量、游离小分子含量等纳入检测项。临床试验期间要持续完善质量标准，同时积累多批次数据合理拟定各检项标准限度范围。 关于ADCs对照品，需关注ADCs对照品的详细来源、标定研究、验收标准、检测报告、稳定性研究结果，如使用多批次对照品，要关注其可溯源性。 3.3.3 ADCs原液和制剂稳定性研究方面 参照生物制品稳定性研究的有关指导原则，对ADCs原液和制剂开展长期、加速稳定性研究，并根据情况有选择性地开展影响因素研究，以评估其在整个有效期内的稳定性表现。在稳定性考察项目中，ADCs原液除了裸抗稳定性研究包含的考察项目，还应特别关注偶联所产生的稳定性问题，如DAR值的变化、新的产品相关杂质等。由于偶联过程中引入了化学结构，ADCs原液通常对光照和温度更为敏感，应加以重视; 同时，ADCs原液和制剂的降解途径可能与裸抗不同，需特别关注由于偶联产生的新降解产物和降解途径。 对于ADCs制剂需开展使用稳定性研究，模拟临床使用条件，评估ADCs制剂在稀释、配伍、输注等过程中的稳定性，确保产品在临床使用过程中保持其疗效和安全性。临床研究用样品的保存、运输和使用均应有稳定性研究数据的支持。 3.3.4 内包材方面 裸抗、ADCs原液和制剂所使用的包装材料，需确保来源明确并符合质量标准，包括对供应商的严格评估和对包材类型、材质、规格的信息收集。其次，开展初步的包材相容性研究，评估其化学惰性、物理稳定性和生物相容性，以确保包材不会影响产品的稳定性，同时防止产品成分从包材中迁移。 3.4 药学研究变更方面 在ADCs的开发过程中，常涉及生产用原材料的变更、处方工艺的调整、生产规模的扩大、生产场地的转移以及质量标准的更新等。面对这些变更，开展可比性研究是至关重要的。可比性研究应以风险评估为基础，并遵循ICH Q5E等相关指南的要求，重点监测变更前后关键质量属性的波动。由于ADCs自身的复杂性，制定和实施变更应更加审慎。如上游生产工艺的变更所造成的裸抗、有效载荷的质量属性差异，这些差异是否会对后续的偶联工艺或ADCs的关键质量属性造成不利影响。此外，在临床研究开展过程中，任何重大变更应及时与监管机构进行沟通和交流，确保变更的透明性和科学性，从而保障ADCs的安全性和有效性。 4 结语 随着ADCs在肿瘤治疗领域的快速发展，其独特的作用机制和广阔的应用前景受到了广泛关注[13]。本文综述了ADCs的研发历程、国内外上市情况、临床申报现状以及监管法规，并重点探讨了IND阶段药学研究的关注点。在IND阶段，药学研究的核心在于确保ADCs产品的安全性。从裸抗的选择和生产、连接子和有效载荷的设计到ADCs的生产过程和质量控制，每一步都需严格把关。我们期待通过不断的技术创新和深入研究使ADCs产品能够为患者带来更多的治疗选择。同时，监管机构和科研人员应通力合作，确保这类创新药物的安全性和有效性，让更多患者受益于这一革命性的治疗手段。 来源：行舟Drug 免责声明： 本文信息部分内容来自网络文章，不保证所有信息、文本、图形、链接及其他项目的绝对准确性和完整性，故仅供访问者参照使用。如您（单位或个人）认为本文某部分内容有侵权嫌疑，敬请立即通知我们，我们将在第一时间予以更正或删除。以上声明之解释权归本公众号所有。法律上有相关解释的，以中国法律之解释为基准。如有争议限在我方所在地司法部门解决。谢谢。