Genetic Ablation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Broaden the Therapeutic Index of CD33-directed Immunotherapy in Patients With Acute Myeloid Leukemia (AML)

The study "GALAXY33" is an open-label, prospective, nonrandomized, one arm phase I clinical trial in which patients with relapsed AML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation will be transplanted with CD33-deleted CD34+ HSC derived from the initially matched family donor.

开始日期2023-12-01

申办/合作机构

German Cancer Research Center

[+1]

NCT05955261 / Recruiting临床2期IIT

A Collaboration Phase 2 Study of Venetoclax in Combination With Conventional Chemotherapy in Pediatric Patients With Acute Myeloid Leukemia

This is a phase 2 study to test the hypothesis that venetoclax in combination with standard chemotherapy will be tolerable and active in pediatric patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML).
Primary Objectives:
Establish the tolerability adding venetoclax to standard chemotherapy in pediatric patients with AML
Estimate the proportion of patients who become minimal residual disease (MRD) negative by flow cytometry after one course of venetoclax-based induction therapy
Secondary Objectives:
- Estimate the rates of complete remission (CR), event-free survival (EFS), and overall survival (OS) in pediatric patients who receive venetoclax-based chemotherapy

开始日期2023-07-25

申办/合作机构

St. Jude Children's Research Hospital, Inc.

[+1]

NCT05558124 / Recruiting临床1期IIT

A Phase 1/1b Dose Escalation and Expansion of CPX-351 in Combination With Gemtuzumab Ozogamicin in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia

The purpose of the study is to determine the safety of combining the drugs gemtuzumab ozogamicin (GO) with CPX-351 in order to treat the disease, as well as to find the maximum tolerated dose level and recommended Phase 2 dose level of GO with a fixed dose of CPX-351.

开始日期2023-02-16

申办/合作机构

H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.

[+1]

100 项与吉妥珠单抗相关的临床结果

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100 项与吉妥珠单抗相关的转化医学

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100 项与吉妥珠单抗相关的专利（医药）

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项与吉妥珠单抗相关的文献（医药）

2024-03-01·Current opinion in hematology

Pediatric acute myeloid leukemia – novel approaches

Review

作者: Karol, Seth E ; Gueguen, Gwenaelle

Purpose of review:

Despite higher remission and survival rates than observed in adults, children with acute myeloid leukemia (AML) still suffer unacceptably high rates of treatment failure and late toxicities. Ongoing work aims to improve these long-term outcomes through improvements in the utilization of current therapies, the incorporation of novel chemotherapy agents, and improved use of current or novel cellular and immunotherapeutic approaches. In this review, we highlight recent advances and contextualize them within this evolving landscape.

Recent findings:

Novel agents such as the B-cell lymphoma 2 inhibitor venetoclax and the menin inhibitors have shown promising results with implications for large portions of the pediatric AML population. Older agents are being used in novel combinations (e.g. gemtuzumab ozogamicin) or are expanding into pediatrics after longer use in adults (e.g. Fms-like tyrosine kinase 3 inhibitors). Finally, immunotherapeutic approaches offer new options for patients with high-risk or relapsed disease.

Summary:

Recent findings have altered the landscape of pediatric AML therapy with exciting immediate and long-term implications. Ongoing studies may soon define this as standard as well. After many years in which few new therapies have become available for children with AML, recent and upcoming advances may soon dramatically alter the therapeutic landscape.

2024-02-01·Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals

Preclinical Characterization of Catabolic Pathways and Metabolism of ABBV-011, a Novel Calicheamicin-Based SEZ6-Targeting Antibody-Drug Conjugate

Article

作者: Ladror, Daniel ; Gavrilyuk, Julia ; Schammel, Alexander ; Haight, Anthony ; Tong, Vince ; Sarvaiya, Hetal ; Gu, Christine

Antibody-drug conjugates (ADC) have gained momentum for treatment of cancers, with 14 ADCs currently approved for commercial use worldwide. Calicheamicin is one of the payloads contributing to this trend, being used for both gemtuzumab ozogamicin (GO; trade name: Mylotarg) and inotuzumab ozogamicin (IO; trade name: Besponsa). Here we discuss the catabolic pathway and metabolism of ABBV-011, a novel SEZ6-targeted, calicheamicin-based ADC being investigated for the treatment of small cell lung cancer (SCLC). Specifically, our investigation has found that disulfide bond cleavage in N-acetyl-γ-calicheamicin payload is a key liability that potentially impacts overall stability of the ADC. To our knowledge, there have been no reported observations of disulfide bond cleavage of calicheamicin ADCs. ABBV-011 utilizes a novel linker structure, leading to a distinct metabolic profile when compared with GO and IO. Despite this difference in linker structures, we propose that this liability may also be relevant for other calicheamicin ADCs. Multiple data sets supporting our investigation were acquired as part of the preclinical development of ABBV-011 and demonstrate the utility of in vitro experiments to characterize potential ADC candidates prior to clinical trials. SIGNIFICANCE STATEMENT: Several in vitro and in vivo stability studies of ABBV-011, a calicheamicin-based antibody-drug conjugate (ADC), identified circulating metabolites and catabolites and suggested that disulfide cleavage may be a key liability for the conjugated linker-payload. These observations may be relevant to other disulfide-linked ADCs such as gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) and inotuzumab ozogamicin (Besponsa), both of which have reported similar half-lives that possibly indicate instability.

2023-12-01·Molecular therapy. Methods & clinical development

Development of a gene edited next-generation hematopoietic cell transplant to enable acute myeloid leukemia treatment by solving off-tumor toxicity

Article

作者: Lydeard, John R ; Jones, Mark B ; Etchin, Julia ; Keschner, Yonina ; Mukherjee, Siddhartha ; Wang, Shu ; Ge, Huanying Gary ; Mager, Hannah ; Halfond, Amanda ; Lin, Michelle I ; Lisle, Jessica ; Salvadore, Kienan ; Scherer, Julian ; Chakraborty, Tirtha ; Hu, Jianxin ; Xavier-Ferrucio, Juliana ; Angelini, Gabriella

Immunotherapy of acute myeloid leukemia (AML) has been challenging because the lack of tumor-specific antigens results in "on-target, off-tumor" toxicity. To unlock the full potential of AML therapies, we used CRISPR-Cas9 to genetically ablate the myeloid protein CD33 from healthy donor hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs), creating tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel). Trem-cel is a HSPC transplant product designed to provide a reconstituted hematopoietic compartment that is resistant to anti-CD33 drug cytotoxicity. Here, we describe preclinical studies and process development of clinical-scale manufacturing of trem-cel. Preclinical data showed proof-of-concept with loss of CD33 surface protein and no impact on myeloid cell differentiation or function. At clinical scale, trem-cel could be manufactured reproducibly, routinely achieving >70% CD33 editing with no effect on cell viability, differentiation, and function. Trem-cel pharmacology studies using mouse xenograft models showed long-term engraftment, multilineage differentiation, and persistence of gene editing. Toxicology assessment revealed no adverse findings, and no significant or reproducible off-target editing events. Importantly, CD33-knockout myeloid cells were resistant to the CD33-targeted agent gemtuzumab ozogamicin in vitro and in vivo. These studies supported the initiation of the first-in-human, multicenter clinical trial evaluating the safety and efficacy of trem-cel in patients with AML (NCT04849910).

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项与吉妥珠单抗相关的新闻（医药）

2024-07-13

·药渡Daily

2024: 全球肿瘤学发展趋势

小编｜YY IQVIA最新出炉的《全球肿瘤学趋势2024》报告中详细介绍了当今肿瘤学疗法临床研究的趋势。最近十年，很多曾经被视为“抱表寝绳”的圭臬已经得到了突破与更新，以ADC、CAR-T为代表的先进疗法在肿瘤学中的应用也不断开花结果，从以前的血液瘤逐渐向难治的实体瘤领域进军。肿瘤学疗法正以日新月异的姿态阔步前行。 01 肿瘤学临床阶段/适应症趋势 ·肿瘤学临床试验占比很大，其临床数量于2021年达到顶峰之后，在2022年所有下降，但在2023年保持平稳，相对于2017年仍然增长了18%。 ·II 期试验（包括 I/II 期、IIa 和 IIb 期）占肿瘤学临床试验的最大份额，2023 年开始的肿瘤学试验中有 49% 为 II 期，而 I 期为 41%，III 期为 10%。 ·大多数肿瘤学试验都集中在罕见癌症上，2023 年启动的试验中有 72% 针对罕见癌症，但 2023 年罕见肿瘤学试验启动数量与 2022 年相比下降了 8%。 ·2023 年开始的肿瘤学试验中有 82%针对实体瘤。 ·虽然只有一小部分试验针对血液瘤，但从 2013 年到 2023 年，这个领域的试验数量增长了 19%，2023 年开始的试验中有 350 多项研究血液瘤。 02 肿瘤学临床试验数量趋势图1. 不同规模生物制药公司2014-2023年发起肿瘤学临床试验数量走势图。（图片来源：Citeline, IQVIA） ·新兴生物制药公司（年销售额低于 5 亿美元且每年研发支出低于 2 亿美元的公司）在 2023 年发起了60% 的肿瘤学临床试验，几乎是 2014 年 33% 的两倍。 ·大型制药公司（年销售额超过 100 亿美元的公司）在肿瘤学试验中的份额正在下降，占 28% ，低于 2014 年的 59%。 ·肿瘤学临床试验的启动数量在过去两年中下降了 9%。其中新兴生物制药公司的试验增长保持平稳，而大型制药公司的下降幅度则为 20%。 ·小型和中型公司在过去两年中肿瘤学试验的启动数量有所下降，但其在试验中所占的份额比十年前更大。 03 肿瘤临床地域差异性趋势图2. 2014-2023年肿瘤学临床试验绝对数量（左）和比例（右）的地域关联图。（图片来源：Citeline, IQVIA） ·自从2018 年以来，美国肿瘤学临床试验的份额下降了 8%，总部位于美国的公司占 2023 年肿瘤学临床试验的 34%。 ·欧洲的份额从五年前的 25% 下降到 2023 年的 21%，绝对数量在同一时期下降了 8%。 ·总部位于日本的公司的肿瘤学试验份额也从五年前的 8% 下降到 2023 年的 4%，绝对数量下降了 37%。 ·总部位于中国的公司开展的试验目前占肿瘤学试验的 35%，高于五年前的 20% 和 2008 年的 1%，超过了美国和欧洲公司。中国公司开展的肿瘤学试验在过去十年中取得了显著增长，凸显了中国公司在全球新肿瘤学产品开发中发挥的愈发重要的作用。 04 肿瘤学临床研究的新机制发展在过去十年中，肿瘤学研究和开发越来越关注具有创新作用机制的癌症治疗靶向药物。图3. 实体瘤和血液瘤中不同疗法的临床数量 ·新的肿瘤学机制，特别是细胞和基因疗法、ADC和多特异性抗体，已上升到试验启动的25%。 ·2023 年血液瘤试验下降了 17%，而实体肿瘤癌症的临床开发活动在 2021 年达到顶峰后保持不变。 ·PD-1/PD-L1 检查点抑制剂在过去十年中显著增长，但近年来开始逐渐减少。这表明市场已经开始出现饱和趋势，开发展转向更新的靶向分子。 ·多特异性抗体开发显著增长，占血液瘤和实体肿瘤试验的 4% 至 5%，表明人们关注多靶点机制。 ·ADC降低旧化疗药物的非特异性，主要针对实体肿瘤。ADC过去两年在实体肿瘤研究中增长了 80%。 ·过去十年，实体肿瘤和血液瘤的细胞和基因治疗试验都有所增加，目前占血液瘤试验的 25%。 05 细胞与基因肿瘤学疗法的兴盛趋势图4. 针对血液瘤和实体瘤的CAR-T研究数量逐年走势图（左），以及血液瘤和实体瘤CAR-T疗法数量最多的五类适应症（右）。（图片来源：Citeline, IQVIA） ·CAR-T 细胞疗法占血液瘤的细胞和基因治疗试验的 80%。 ·针对实体瘤的 CAR-T 研究数量也有了大幅增长。 ·从历史上看，超过 70% 的CAR-T试验都是针对血液瘤的，然而，越来越多的 CAR-T 试验针对实体瘤。2023 年试验开始数量的CAR-T中有44%针对实体瘤，高于 2019 年的 26%。 ·931 项正在进行的 CAR-T 试验中，80% 针对血液瘤，其中 363 项针对非霍奇金淋巴瘤。 ·CAR-T在实体瘤研究中仅占比20%，但针对实体瘤的 CAR-T 越来越多地涉及难以治疗的癌症，包括胃癌和胰腺癌。 ·几乎所有正在进行的 CAR-T 试验都是 I 期或 II 期试验，III 期试验很少。这些疗法通常是根据 I 期或 II 期试验的数据获得批准的（试验的复杂性、未满足的需求很高，而且患者人数通常很少）。 06 ADC肿瘤疗法开发图5. ADC肿瘤疗法数量逐年走势图。（图片来源：Citeline, IQVIA） ·第一个获批用于治疗癌症的 ADC疗法 gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 于 2000 年获得加速批准，但后来因严重的安全问题退出市场，并于 2017 年重新获得批准。 ·自 2000 年以来，已有 15 种 ADC 获批，涉及 12 个不同的靶点，针对血液瘤和实体瘤。 ·ADC 的发展取得了长足进步，2023 年开始的临床试验数量接近 200 项，是十年前的 5 倍多，比 2022 年增长了 26%。 ·ADC 的未来研究和开发将集中于新靶点、不同的细胞毒性药物、不同的分子结构和不同的适应症，改善传统化疗效果。 07 双特异性抗体肿瘤疗法开发图6. 双特异性肿瘤抗体上市（左）和临床研究情况（右）。（图片来源：Citeline, IQVIA） ·目前市场上有十种癌症双特异性抗体（包括双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE) blinatumomab 和 tebentafusp）：七种用于治疗血液瘤，三种针对实体瘤。 ·2023 年，FDA 批准了四种双特异性抗体：epcoritamab、elranatamab、glofitamab 和 talquetamab，均针对血液瘤。 ·目前有超过 150 项针对肿瘤学的双特异性抗体临床试验，其中 82% 针对实体瘤。 ·超过 50% 的双特异性抗体试验处于后期临床开发阶段，大多数试验处于 II 期。 ·双特异性抗体在多种癌症中进行测试，其中血液瘤多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤取得了显著进展，在包括非小细胞肺癌和结直肠癌的实体肿瘤中也取得了进展。 ·随着双特异性抗体开发的进展，出现了新型多特异性抗体模式，例如三特异性抗体。 08 放射性配体肿瘤疗法开发图7. RLT疗法临床研究数量走势图（左）和适应症分布图（右）。（图片来源：Citeline, IQVIA）放射配体疗法（RLT，Radioligand therapy）精确地将辐射传递到癌细胞，同时最大限度地减少对健康细胞的影响，FDA 迄今已批准了两种方法。 ·177Lu-dotatate (Lutathera) 获批用于治疗神经内分泌肿瘤，目前正在研究其用于其他癌症类型，包括乳腺癌和默克尔细胞癌。 ·177Lu-vipivotide tetraxetan (Pluvicto) 获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。 ·在过去 10 年中，已有 144 项临床试验开始测试 RLT，其中 67 项用于前列腺癌，30 项用于神经内分泌肿瘤，12 项用于乳腺癌。 ·大多数 RLT 都是针对实体肿瘤开发的，只有 4% 针对血液系统癌症，特别是非霍奇金淋巴瘤。 09 2028年：肿瘤学的全球发展趋势 ·2023 年全球癌症药物支出增至 2230 亿美元，预计到 2028 年将达到 4090 亿美元。 ·2023 年，全球癌症药物支出增至 2230 亿美元，其中 74% 集中在主要发达市场（美国、欧盟 4+英国和日本），在过去五年中保持稳定。 ·预计未来五年这些主要发达市场的支出增长将与过去五年相似，到2028年，美国和欧盟4+英国的五年复合年增长率预计为11-14%，日本为4-7%。 ·美国在肿瘤学上的支出从2019年的650亿美元上升到2023年的990亿美元，占全球支出的45%，预计到2028年将增长到近1800亿美元。参考资料： [1] Global Oncology Trends 2024. Outlook to 2028. IQVIA. May 2024. [2] Boni V, Sharma MR, Patnaik A. The resurgence of antibody drug conjugates in cancer therapeutics: novel targets and payloads. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020 Mar;40:e58-e74. [3]Wang S, Chen K, Lei Q, Ma P, Yuan AQ, Zhao Y, et al. The state of the art of bispecific antibodies for treating human malignancies. EMBO Mol Med. 2021 Sep 7;13(9):e14291. [4]Jin S, Sun Y, Liang X, Gu X, Ning J, Xu Y, et al. Emerging new therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal Transduct Target Ther. 2022 Feb 7;7(1):39. [5]Tosoian JJ, Zhang Y, Xiao L, Xie C, Samora NL, Niknafs YS, et al. Development and validation of an 18-gene urine test for highgrade prostate cancer. JAMA Oncol. 2024 Apr 18. 免责声明 “药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。

细胞疗法抗体药物偶联物免疫疗法

2024-07-11

·CPHI制药在线

抗体偶联药物（ADC）研究进展

关注并星标CPHI制药在线单克隆抗体类药物以其高度特异性为癌症治疗带来了革命性的突破。通过特异性结合肿瘤细胞上的抗原，这些抗体能够改变信号通路或激发免疫反应，从而有效杀伤肿瘤细胞。近年来，抗体偶联药物（ADC）的兴起进一步拓宽了单克隆抗体的应用边界。ADC结合了抗体的靶向性和细胞毒性药物的杀伤性，通过精准递送药物至肿瘤细胞，显著减少了对正常组织的损害，为癌症治疗提供了新的策略。 ADC技术已取得显著进展，自2000年FDA首次批准Mylotarg用于治疗白血病以来，已有15种ADC药物获得批准，覆盖多种恶性肿瘤。当前，超过100种ADC候选药物正处于临床试验阶段，预示着ADC技术在未来可能替代传统化疗。本文总结了抗体偶联设计优化策略，并对ADC的未来发展进行了展望，预示着ADC在癌症治疗领域的广阔前景。抗原靶点和抗体 1.抗原靶点在ADC（抗体偶联药物）的设计中，抗原靶点扮演着识别目标肿瘤位点的核心角色。抗原靶点的选择对于ADC的适用范围、靶向的精确性以及在肿瘤细胞中的内化效率具有决定性的影响。因此，在ADC的研制过程中，选择合适的抗原靶点成为了首要考量。理想的抗原靶点应展现出高度的肿瘤特异性，即在肿瘤部位高度表达，而在正常组织或细胞中几乎不表达或表达量极低。例如，HER2受体在HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤细胞中的表达量与健康细胞相比，几乎高出百倍。在选择抗原靶点时，我们还需要确保其非分泌性，以避免循环中的游离抗原与单抗结合，从而影响ADC的靶向性和安全性。对于需要在细胞内发挥作用的ADC，如内吞型ADC，我们应选择那些具有适当内吞速率和合适内吞转运途径的抗原靶点，以确保ADC与靶点结合后能有效内化。过去，大多数已获批的ADC主要针对的是肿瘤表面的抗原。然而，近年来，随着研究的深入，抗原靶点的选择范围已经逐步扩大至整个肿瘤微环境，如新生的血管、肿瘤基质等。例如，TM4SF1就是这样一种抗原靶点，它既能表达在肿瘤细胞上，也能在肿瘤脉管系统中被发现，为ADC的设计提供了更为广阔的选择空间。 2.抗体的选择及优化抗体在ADC（抗体偶联药物）中发挥着关键作用，通过选择性地结合靶抗原来启动治疗过程。理想的抗体特性包括适宜的亲和力、低免疫原性、高稳定性和长半衰期。目前，IgG1是ADC中最常用的抗体亚型，其长半衰期和诱导的免疫反应增强了ADC的效能。然而，抗体的大小和免疫原性等因素对ADC的渗透和安全性有着重要影响。为了提高ADC的性能，研究者们探索了新型的小分子量抗体片段，如单链抗体（scFv）和抗原结合片段（Fab），它们具有更好的渗透性和扩散能力，能更有效地杀死肿瘤细胞。此外，优化ADC抗体的设计方向包括提高靶向特异性、促进内吞和增加渗透，这可以通过使用多肽、单域抗体片段等更小的结合形式或双特异性抗体来实现。例如，基于双特异性抗体的ADC可以同时结合肿瘤细胞上多个高表达的抗原，从而展现出更优异的抗肿瘤效果。这些创新的设计策略不仅提升了ADC的安全性和疗效，也为未来ADC的研发提供了新的思路。 3.偶联技术在ADC（抗体偶联药物）的设计制备中，偶联方式的选择至关重要。它直接影响ADC的药物-抗体比率（DAR）和均一性，进而决定其生物活性和稳定性。目前，偶联技术主要分为非定点偶联和定点偶联两大类。非定点偶联技术，如赖氨酸偶联和半胱氨酸偶联，依赖抗体分子上的自然残基作为反应位点。尽管这种技术已被FDA批准的ADC药物广泛采用，但由于抗体上可偶联位点的多样性，导致DAR分布广泛，异质性高，可能影响ADC的稳定性和疗效。另一个相关的技术是定点偶联技术，这种技术通过修饰或工程化改造抗体，引入特定的活性基团用于细胞毒药物的偶联。定点偶联技术显著提高了ADC的均一性，减少了异质性和脱靶毒性，扩大了治疗窗口，对第三代ADC药物的研发具有重要意义。随着技术的不断进步，定点偶联技术将在ADC领域发挥更加重要的作用。总结与展望 ADC药物以其独特的构成，融合了抗体的靶向性和细胞毒药物的高效杀伤能力，为肿瘤靶向治疗领域带来了革命性的进展。经过三代技术的迭代更新，ADC在药代动力学、稳定性、均一性和抗肿瘤活性等方面均实现了显著提升。尽管FDA已批准多种ADC药物上市，且众多潜力ADC产品正在临床研究中展现出积极结果，但其进一步发展仍面临实体肿瘤渗透性、脱靶安全性及耐药性等挑战。展望未来，ADC的突破将依赖于新靶点的发现、抗体修饰技术的创新、高效细胞毒药物的筛选、新型连接子的设计和偶联技术的优化。同时，联合治疗策略有望成为增强ADC疗效、减少耐药性的有效途径。此外，ADC的适应症范围有可能会更加广阔，在肿瘤疾病、自身免疫性疾病和代谢性疾病等多个领域，为更多患者带来希望。参考文献 1、DeVita V T, Jr., Chu E. A history of cancer chemotherapy [J]. Cancer Research, 2008, 68(21): 8643-8653. 2、Lutz R, Michael C, Herman W. Reshaping human antibodies for therapy [J]. Nature, 1988, 332(6162): 323-327. 3、Chau C H, Steeg P S, Figg W D. Antibody-drug conjugates for cancer [J]. Lancet, 2019, 394(10200): 793-804. END 【智药研习社抗体系列直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体药物偶联物临床结果

2024-07-09

·行舟Drug

看懂趋势！当前四代ADC和下一代ADC

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注引言：自2000年首款ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐加霉素）获FDA批准以来，截至目前，全球共有15种ADC药物获批上市，用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤。此外，超过400种ADC药物正处于不同的研发阶段。在获批的15种ADC药物中，有13种在美国上市，1种在中国上市，1种在日本上市。在FDA批准的13个ADC中，6个靶向血液学适应症，7个靶实体瘤适应症，其中3个靶向HER2抗原。随着抗体药物的发展、偶联技术的进步、ADC概念的不断完善等因素，ADC药物研发的积极性不断高涨。在此背景下，我们将简要回顾ADC药物的开发阶段、ADC药物开发的演变以及下一代ADC药物的研发趋势。 01 ADC药物的开发阶段 1.1. 新兴阶段（1910-1980） ADC并不是一个新概念。早在20世纪初，诺贝尔医学奖得主、德国科学家保罗·埃利希就提出了ADC的概念，并将ADC药物称为“魔力炸弹”。但直到 1950 年代，对 ADC 药物的研究才开始改善。1958年，Mathe首次将小鼠抗体与pterygine偶联用于治疗白血病。由于免疫原性和抗体制备方面的困难，ADC药物在几十年内一直停滞不前，直到1975年单克隆抗体的引入，以及后来人源化抗体的出现。 1.2 探索阶段（1980-2000） ADC药物结合高特异性靶向能力和强杀伤效果等优点，实现对癌细胞的精准高效杀伤，已成为抗癌药物研发的热点之一。1980年代，Greg Winter率先开创了人源化单克隆抗体技术，ADC药物的开发取得了重大突破。然而，该技术仍不成熟，第一个ADC上市的药物Mylotarg于2000年获得批准，但由于使用过程中致命的肝毒性，于2010年退出市场。1.3 成熟发展期（2000年至今）自2000年FDA批准首款ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗）以来，目前全球共有15种ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。目前，超过400种ADC候选药物正处于临床试验的不同阶段。 02 ADC药物开发的演变从药物成分和相关技术特点来看，ADC药物的开发可以细分为四代。（1）第一代ADC药物代表药物：第一代ADC代表药物是Mylotarg，这是2000年FDA批准的第一款ADC药物，用于治疗急性髓系白血病。然而，Mylotarg因严重致命肝损伤且无明显生存获益，于2010年自愿退出市场，并于2017年重新上市。药物设计：第一代ADC药物是1958年尝试使用抗小鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤联合治疗白血病。以Mylotarg为代表的第一代ADC药物脱靶毒性高，药效低，大多以失败告终。缺点：第一代ADC药物的缺点是：抗体是鼠抗体; 接头不能被切割;细胞毒素不足。（2）第二代ADC药物这一代ADC药物改进了mAb技术和精心挑选的单克隆抗体，以提高肿瘤细胞的靶向性，并减少与健康细胞的交叉反应。更重要的是，缺乏对早期使用小分子药物的临床研究，这些药物随后被用作毒性负荷用于治疗癌症，后来发现了更有效的小分子物质。但由于第二代ADC药物仍采用传统化学方法偶联，抗体偶联比（DAR）均匀性差（0-8甚至更高），接头不稳定，容易在血液中被裂解，引起严重的毒副作用。代表药物：第二代ADC药物开发始于Kadcyla，这是第一个获批的针对乳腺癌的ADC药物。血液肿瘤学领域最成功的ADC药物是Adcetris，专注于经典霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。优缺点：第二代ADC药物的优势在于：靶抗原开发多样化;人源化抗体;可切割接头技术。缺点是：载药率过低或过高;治疗窗口很窄;有效性低。（3）第三代ADC药物第三代ADC的代表性药物包括：Enhertu、Besponsa、Padcev。在第一代和第二代ADC药物的基础上，这一代ADC药物采用位点特异性偶联技术，生产DAR值均匀的ADC药物，表现出更小的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。并改用完全人源化抗体，进一步降低免疫原性。代表药物：以Enhertu，Besponsa，Padcev等为代表，提高了药物的稳定性和药代动力学。第三代ADC药物的典型代表是Padcev，它是第二种靶向实体瘤的ADC药物，适用于PD-1/PD-L1抗体治疗失败的患者。优缺点：第三代ADC药物的优势是：小分子mAb位点特异性偶联技术;开发双特异性抗体;真核RNA剪接抑制剂增强特异性。缺点：偶联技术难以重现;对微管蛋白抑制剂不敏感。（4）第四代ADC药物第四代代表性ADC药物有：Trodelvy、SKB264。这一代ADC药物在其有效载荷中使用拓扑异构酶I抑制剂，主要是喜树碱衍生物，如拓扑替康、伊立替康和贝洛替康;在药物设计方面，它们通常被设计为低毒性和高毒性。对于DAR分子，两种靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy和SKB264的DAR值分别为7.6和7.4，DS8201的DAR值为7.8，可以为肿瘤细胞提供更多的有效载荷并发挥疗效。总体来看，与前三代ADC技术相比，这一代ADC技术取得了更大的进步，但仍有进一步优化的空间：（1）有效载荷机理比较简单，主要以细胞毒性化合物为主，选择较少，易引起耐药性; （2）接头在循环系统中的稳定性不足，易引起全身毒性反应; （3）ADC分子量大，肿瘤富集速度慢，通透性低，传统技术要求抗体可以内吞才能有效。非内吞抗体不能用于ADC的开发，导致抗体选择有限。 03 下一代ADC药物的研发趋势从ADC药物的发展可以看出，随着技术的变革，新一代ADC的特异性和细胞毒性越来越好于前几代。当然，ADC药物的开发仍存在一定的挑战。下面将概述ADC药物可能的发展趋势。（1）使用ADC靶向突变蛋白目前的研究表明，ADC内化和细胞内转运途径对ADC的细胞毒性活性有关键影响。与野生型蛋白相比，突变型蛋白通常具有更高水平的泛素化，并且更容易内化和降解。这意味着，如果使用ADC靶向突变蛋白，则可能导致显著的临床反应。可以想象，靶向携带致癌突变蛋白的ADCs，例如某些EGFR突变体，可以最大限度地提高治疗的肿瘤特异性，达到选择性TKI的水平。（2）双表位ADC或双靶点ADC 双特异性抗体技术的进步为ADC创新带来了更多可能性。这些ADC设计可以改善抗体内化并提高肿瘤特异性。目前正在开发的疗法一直在探索这些可能性。靶向同一抗原上不同位点的双特异性ADC可以改善受体聚集并导致靶标的快速内化。此外，双特异性ADCs双靶向HER2和LAMP-3在临床前实验中表现出更好的溶酶体聚集和载荷递送。（3）使用两种不同的有效payload组合使用两种不同的细胞毒性药物作为有效载荷的双有效载荷ADC，以降低耐药性。通过精确控制两种药物的比例，通过将两种协同有效载荷递送入癌细胞，可以达到更有效的治疗效果。并且随着两种不同机制的有效载荷的应用，耐药性的发生率将大大降低。例如，设计了一种同时含有MMAE和MMAF的均相抗HER2 ADC，并且与异种移植小鼠模型中相应的单一有效载荷ADC的共同给药相比，其抗肿瘤活性更显著。（4）肽-药物偶联物（PDCs）另一种ADC开发策略是放弃传统的mAb结构，选择将有效载荷偶联到分子量较小的多肽片段上。这些策略的主要目的是降低ADC的分子量，从而提高穿透效率和有效载荷向肿瘤组织的递送。例如，PEN-221 是一种由 DM-1 与靶向生长抑素受体 2 的多肽链偶联的 ADC 组成。其分子量仅为2 kDa，远低于传统ADC中150 kDa的IgG分子。目前这种ADC的技术挑战是它们可以在等离子体中快速清除。然而，如果我们能够克服这一障碍，它就有可能治疗难以接近的肿瘤，包括血管神经支配不良的肿瘤和中枢神经系统肿瘤。（5）非内化ADC的开发传统上，ADC需要具有高内化能力的单克隆抗体，以便将有效载荷递送至癌细胞中。然而，由于抗原屏障，mAb通常难以扩散到实体瘤肿块中。因此，可以开发针对ADC的非内化抗体。它基于有效载荷在肿瘤微环境中的还原条件下直接释放到细胞外，然后扩散到癌细胞内部导致细胞死亡的原理。最后，在有效载荷选择方面还有很多创新机会。 04 总结目前，多种ADC疗法已成功研发，惠及数万名癌症患者。15种ADC药物的获批和多种ADC的优异临床表现也吸引了更多人关注该领域，这对于这个相对年轻但高度复杂的领域非常重要。随着这些领域研究人员的不断努力，不难想象，未来的ADC在癌症靶向治疗中会展现出更多的惊喜。文章信息源于CDE，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

抗体药物偶联物上市批准临床结果

100 项与吉妥珠单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03259	吉妥珠单抗	L01XC05	DB00056

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	日本	Pfizer Japan, Inc.	2005-07-25
CD33阳性急性髓性白血病	美国	Wyeth Ayerst, Inc.	2000-05-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	-	Wyeth AB	2002-05-01
急性白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
复发性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-12-31
髓系肿瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-09-14
难治性急性髓细胞白血病	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-10-23

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2024	N/A	急性髓性白血病 CD33-positive	157	Gemtuzumab ozogamicin	鑰廠襯餘遞簾範齋築夢(憲鹹餘觸製鏇築廠鬱網) = No VOD-related deaths occurred 襯衊範糧衊窪鏇淵膚鏇 (鹹鏇鹽網簾遞鑰積衊壓 )	积极	2024-05-24
EHA2024	N/A	急性髓性白血病 CD33-positive	157	Gemtuzumab ozogamicin	顧壓築簾廠鹽獵夢膚壓(製淵蓋艱獵構壓衊觸觸) = Non-fatal VOD was reported in 7 (4%) patients 鏇淵網選構廠繭廠遞蓋 (壓醖淵襯夢簾夢構觸襯 ) 更多	-	2024-05-14
ALFA-0701 (EHA2024)	N/A	核心结合因子急性髓系白血病一线 CBF-AML	265	Gemtuzumab ozogamicin + intensive chemotherapy	簾網網積鑰糧觸築鹹製(鬱鹽窪顧獵願壓糧壓膚) = there was no increase in hemorrhages CTC ≥ 3° (9 and 16 cases in the GO and non-GO cohorts) 築繭窪壓築膚鑰醖製鹽 (廠鏇齋膚遞壓網範獵製 ) 更多	积极	2024-05-14
ALFA-0701 (EHA2024)	N/A	核心结合因子急性髓系白血病一线 CBF-AML	265	Intensive chemotherapy without Gemtuzumab ozogamicin		积极	2024-05-14
NCT03839446 (CTgov)	临床2期	急性髓性白血病	16	etoposide+gemtuzumab ozogamicin+mitoxantrone	鹽遞蓋選構構糧顧夢網(蓋簾餘鬱鏇範獵鏇觸鏇) = 願醖襯顧簾願夢襯衊餘淵觸艱製憲積獵糧壓獵 (遞餘襯製艱襯獵製簾淵, 簾鑰選淵網製構顧鏇糧 ~ 鹹壓鑰願顧鬱鏇觸壓顧) 更多	-	2024-04-18
ISRCTN78449203 (Pubmed)	临床3期	急性髓性白血病 NPM1 \| FLT3	-	Fludarabine, Cytarabine, Granulocyte Colony-Stimulating Factor, and Idarubicin with Gemtuzumab Ozogamicin	願範願衊鬱網膚醖鑰壓(醖衊窪構齋艱選蓋廠繭) = 鏇遞遞鑰積艱製夢積蓋願繭範襯襯窪構襯願餘 (鹹簾醖餘淵淵鹽構醖網 ) 更多	-	2024-01-12
ISRCTN78449203 (Pubmed)	临床3期	急性髓性白血病 NPM1 \| FLT3	-	Daunorubicin and Ara-C with Gemtuzumab Ozogamicin	願範願衊鬱網膚醖鑰壓(醖衊窪構齋艱選蓋廠繭) = 繭鑰鹽艱觸艱鏇壓艱製願繭範襯襯窪構襯願餘 (鹹簾醖餘淵淵鹽構醖網 ) 更多	-	2024-01-12
ASH2023	N/A	CD33阳性急性髓性白血病	113	Gemtuzumab ozogamicin	膚淵齋糧繭憲鏇選鬱醖(繭簾憲顧淵獵憲築鬱餘) = 46.9% (n=53) 製淵鏇醖淵積鏇膚淵鏇 (鬱淵範膚夢衊糧夢範遞 ) 更多	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	FLT3阳性急性髓性白血病	20	CPX-351	範積夢襯餘鹽窪夢廠觸(艱觸簾廠夢繭壓窪蓋鑰) = One patient died from sepsis after hematopoietic stem cell transplant 淵襯淵窪繭選淵鬱餘鹹 (蓋簾觸鏇繭繭願夢範網 )	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	FLT3阳性急性髓性白血病	20	CPX-351 + Gemtuzumab Ozogamicin		-	2023-12-10
ASH2023	N/A	核心结合因子急性髓系白血病	-	Intensive Induction Chemotherapy + Gemtuzumab Ozogamicin	淵選選鑰鏇壓襯遞鹹獵(簾淵窪積齋願製窪獵窪) = 遞鏇壓鹽膚蓋夢築鬱壓積夢鹹憲遞鬱選顧衊夢 (壓構鹽憲構鹹餘顧積鹹, 37 ~ 70)	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	核心结合因子急性髓系白血病	-	Intensive Induction Chemotherapy + KIT inhibitor	淵選選鑰鏇壓襯遞鹹獵(簾淵窪積齋願製窪獵窪) = 鑰築齋壓鑰壓襯選構鏇積夢鹹憲遞鬱選顧衊夢 (壓構鹽憲構鹹餘顧積鹹, 70 ~ 100)	-	2023-12-10
NCT04849910 (VCAR33ALLO, GlobeNewswire) 人工标引	临床1/2期	急性髓性白血病	7	Trem-cel	窪積觸鹽艱構鬱夢觸繭(築獵構鏇蓋網鑰鏇鏇鹹) = 膚餘繭積遞繭繭築積衊繭衊鹽鹽繭糧遞衊顧遞 (餘遞蓋憲選繭鹽糧醖製 ) 更多	积极	2023-11-09
NCT04849910 (VBP101, EHA2023)	临床1/2期	-	3	GEMTUZUMAB OZOGAMICIN (trem-cel)	鬱積顧膚鬱鏇襯窪鏇夢(網蓋選鑰醖鹽遞餘顧廠) = 選願鬱艱鏇遞製鹽鏇醖襯遞艱淵顧襯願糧憲鬱 (糧願醖壓網獵繭窪鹹醖 ) 更多	-	2023-06-08