Gemtuzumab Ozogamicin

引言 抗体药物偶联物是一个快速发展的生物治疗类别，它将单克隆抗体的特异性与细胞毒性小分子的效力相结合。ADC通过三种关键组分的复杂相互作用实现其独特的作用模式：(1)针对肿瘤抗原的mAb，(2)细胞毒性载荷，以及(3)连接载荷与mAb的连接子。这些元素间的相互作用，连同偶联化学、附着位点和药物抗体比，引入了独特的物理化学和生物学挑战，使其有别于其母体mAb及其各个组分。 自2000年首个ADC Mylotarg®获批以来，该领域取得了显著进展，截至2025年，全球已有16个ADC获批，超过300个处于临床开发阶段。早期ADC受限于不稳定连接子和随机偶联策略，导致稳定性和安全性欠佳。随后的几代ADC采用了更稳健的连接子和位点特异性偶联策略，改善了治疗指数并降低了脱靶毒性。尽管如此，ADC本质上仍不如其母体mAb稳定，因此在制剂和DP工艺开发及放大过程中，需要在考虑更高安全级别的同时，制定定制化的解决方案。 ADC的制剂开发应解决将mAb与连接子和载荷偶联而引入的不稳定性问题，如连接子断裂或聚集增加。此外，与储存温度、机械应力（如震荡）、光照和氧化应激等外部因素相关的物理和化学应力造成的不稳定性，也需要在制剂和工艺开发中加以解决。连接子不稳定性导致的化学缺陷可能引起载荷的提前、非特异性释放，从而因强效细胞毒性载荷暴露于健康组织而引起全身性副作用。因此，为了降低这些稳定性风险，大多数已上市的ADC以冻干粉末形式提供，以延长产品保质期并减少降解。然而，冻干本身也引入了复杂性，需要仔细优化辅料、循环参数和复溶稳定性。此外，在放大和灌装操作过程中，ADC的稳定性可能进一步受到影响，因此必须实施定制化的工艺开发步骤和明确的控制策略。 本综述总结了ADC制剂和工艺开发的关键考量，重点强调了ADC药物产品中独特的方面。讨论了处方筛选、辅料和初级包装选择以及DP工艺设计中关键的降解风险，如光和热诱导的降解。提供了用于识别和监测关键质量属性的分析工具。对于已上市ADC药物的稳定性，冻干策略至关重要，建议采用实验设计和建模方法。此外，总结了放大过程中稳健的DP工艺控制策略，重点关注冻干、质量源于设计（QbD）原则的应用以及应对ADC特定风险挑战的方法。 01 — ADC的稳定性 影响ADC稳定性的因素 由于ADC分子中额外引入了连接子-载荷，会带来更多化学降解风险，同时改变单克隆抗体的理化特性，因此抗体药物偶联物（ADC）的稳定性本身比裸单抗（mAb）复杂得多。 通常疏水性载荷与抗体偶联后，会改变分子表面电荷与疏水性，扰乱胶体及构象特性，最终造成溶解度下降、聚集倾向升高，并对药物药代动力学行为产生不良影响。除此之外，连接子-载荷结构本身在压力条件下易发生化学降解。 因此，不能将ADC稳定性简单视作单抗、连接子、载荷三类组分稳定性的叠加，而应将其视为整个偶联分子的一体化整体属性。ADC的稳定性风险主要分为两大类： （1）物理稳定性风险：包括分子聚集、蛋白构象改变； （2）化学稳定性风险：涵盖单抗、连接子或载荷发生各类化学修饰降解。 图1汇总了ADC在研发阶段、货架有效期及临床使用过程中各类不稳定诱因，以及对应的后果。如图1所示，引发不稳定性的诱因分为两类：一是偶联修饰带来的分子内在结构改变；二是ADC全生命周期中接触到的外部因素。 图1 ADC制剂中的关键稳定性考量及影响稳定性的胁迫因素 1. ADC的固有、偶联诱导的不稳定性 抗体药物偶联物（ADCs）需搭载高毒性载荷分子（Payload）。原因在于：以单克隆抗体（mAb）为基础的药物递送系统所能递送至靶细胞的细胞毒性药物总量有限，因此该细胞毒药物必须在远低于传统小分子化疗药物数个数量级的浓度下即可发挥药效。 目前绝大多数ADC所用小分子载荷均具备强效毒性、非极性、固有疏水性等特征，例如澳瑞他汀类（MMAE）、美坦辛类（DM1）、喜树碱衍生物（艾沙替康、德卢替康）。将这类疏水性小分子偶联至抗体后，会改变抗体表面电荷、提升整体疏水性，进而降低ADC的胶体稳定性与构象稳定性。理论上，药物载荷比（DAR）越高，药物抗肿瘤活性越强；但高DAR带来的过度疏水性会加剧ADC聚集倾向。因此如表1所示，已获批上市的商业化ADC，其药物载荷比大多控制在2~4区间，仅有少数特例。Enhertu®的成功（DAR为8）推动了使用更高DAR的ADC开发趋势，这可能引入额外的稳定性挑战，需要仔细选择连接子和制剂。 偶联化学方式及偶联位点会显著影响ADC物理稳定性，改变其聚集行为与热稳定性。例如，传统的赖氨酸偶联方法会因移除正电荷的赖氨酸而减少表面电荷，增加聚集风险。同样，涉及还原链间二硫键的半胱氨酸-马来酰亚胺偶联会引入疏水性的连接子和载荷。这种修饰尽管不会破坏抗体二级、三级结构，但会削弱分子整体结构致密性、提升疏水性，降低母体单抗稳定性。 定点偶联技术（如工程化半胱氨酸定点突变、酶法偶联）可精准选择偶联位点以优化稳定性，偶联位点能调控分子疏水性、聚集倾向及构象稳定性。例如，在抗体内部包埋区域进行偶联可屏蔽疏水性载荷、减少聚集；而在溶剂暴露区域附近偶联通常会提升整体疏水性，加剧聚集。 ADC连接子设计不断迭代，除调控载荷分子胞内释放外，还可调节偶联物疏水性与整体稳定性。表1列出各商业化ADC对应的连接子类型。早期连接子设计主要依据裂解机制与体内循环稳定性筛选，可大致分为四类：酸敏感型、氧化还原敏感型、酶敏感型及不可裂解型。除裂解机制外，近年连接子结构进一步优化，引入聚乙二醇、氨基酸残基等亲水/带电结构单元，提升ADC溶解度，缓解因疏水性载荷偶联引发的聚集问题。 表1：截至2025年10月已上市获批抗体药物偶联物（ADC）汇总 2. 外部应力诱导的ADC不稳定性 在开发和产品生命周期中引入的外部应力因素，如高温、pH、冻融、机械应力和光照，都可能导致ADC降解。 1）温度：研究表明，与母体mAb相比，升高的温度会影响ADC的物理化学稳定性。ADC通常对热应力耐受性低，这会使其去稳定并暴露疏水区域，增加聚集倾向。热敏性的程度因连接子类型和载荷疏水性而异。 2）pH：连接子和载荷的存在会在mAb已知的pH效应之外，引入额外的pH依赖性化学不稳定性，例如，可能导致细胞毒性载荷的提前断裂。目前常用的基于酶可裂解的二肽连接子在制剂和储存条件下基本保持稳定。 3）光照：一些ADC中使用的小分子载荷对光敏感。研究表明，ADC在相对温和的光照条件下表现出光降解（包括氧化），而这种光降解在其对应的仅含mAb的对照品中并未观察到。这种光敏性强烈依赖于载荷类型，喜树碱衍生物依喜替康偶联的ADC光降解现象最为突出，体系中可检测到大量活性氧（ROS）。针对其他喜树碱衍生物的研究表明，其光降解伴随内酯环开环，提示pH是影响该类ADC光敏性的关键因素之一。 4）氧化：此外，铜(II)、亚铁/铁(III)等金属氧化剂产生的活性氧，或生产流程（发酵培养基、含表面活性剂的缓冲液/辅料、隔离器灭菌、包材密封系统等）引入的氧化环境，均会形成氧化应激。研究表明，这些金属催化的反应不仅会导致氧化，还会导致聚集和片段化的变化。对于半胱氨酸和赖氨酸偶联的ADC，相较于裸单抗，偶联修饰并未使ADC更易发生化学修饰；但额外供氧环境下，ADC聚集程度显著高于裸单抗。 上述降解途径会对与免疫原性、药代动力学和效力相关的关键质量属性产生负面影响。这些缺陷凸显了通过合理的ADC设计和优化的制剂，以及对ADC特定质量属性进行监测的稳健分析策略，来控制制剂和DP制造工艺环境的必要性。 02 — ADC的制剂的开发 已上市ADC的制剂概况 由于大多数临床阶段抗体药物偶联物（ADC）的详细处方信息并未公开，已上市的16款ADC药物为研究ADC制剂策略提供了极具价值的参考。鉴于本综述范围，已退市或仅获得临时批准的ADC也纳入统计。大多数获批的ADC制剂含有缓冲剂、稳定剂和非离子型表面活性剂（通常是聚山梨酯），并且浓度通常在20 mg/mL以下，Blenrep®是个例外（50 mg/mL）。相对较低的DP浓度反映了这些强效药物所需剂量低且为静脉给药途径，避免了皮下给药相关的体积限制。 在已上市ADC中，只有Elahere®以液体制剂形式提供。尽管获批液体制剂ADC尚属少见，但这可能预示着近年ADC向液体制剂发展的趋势。值得注意的是，Elahere®在2–8°C条件下货架期长达60个月，这可能得益于其化学稳定的酰胺键，即便赖氨酸偶联存在一定异质性。液体制剂具备临床优势（无需复溶、给药更快），但冻干制剂仍占主导，主要为延长货架期、提升稳定性。 如表1所示，所有辅料均为单抗类成品制剂中常见的药用辅料，且处于静脉注射生物制品的常规用量范围。组氨酸缓冲液仍是首选（在已公开ADC处方中占50%），但与传统单抗制剂相比，ADC的缓冲体系类型与pH分布更具多样性。单抗通常在pH 5–7范围内配制（平均约pH 5.8，高低浓度产品无显著差异），而ADC制剂pH范围更宽，覆盖pH 5.0至8.0（图2）。这一更宽的分布反映出：ADC不仅要考虑单抗本身，还需满足连接子-载荷带来的额外稳定性约束。在商业化ADC采用的两种主要偶联方式中（表1）： 半胱氨酸-马来酰亚胺偶联ADC：通常在弱酸性条件（pH 5.3–6.6）下配制，以防止硫代琥珀酰亚胺环水解，并保障长期储存的物理稳定性。 赖氨酸偶联ADC：缓冲液pH可呈酸性（pH 5）或碱性（pH>7.5），反映其产物对水解更不敏感。其中，偏碱性处方主要用于含酸敏感腙键连接子的ADC（Mylotarg®、Besponsa®），以避免载荷在制剂缓冲液中提前释放。 所有获批ADC都含有一种二糖，如蔗糖或海藻糖，这些糖类有助于提升储存和复溶过程中的稳定性，对冻干制剂的饼块外观与产品稳定性尤为重要。二糖通过优先排阻作用促进蛋白保持折叠状态，增强单抗构象稳定性，并在冻融与冻干过程中起到低温保护剂作用。尽管这些机制在单抗中已被充分阐明，但其对ADC稳定性的作用研究仍较为有限。Mylotarg®和Besponsa®中还使用了NaCl等其他稳定剂。有趣的是，一项研究报道，与母体mAb相比，高离子强度（>50 mM NaCl）的制剂通常会加剧ADC的聚集和片段化，这归因于偶联诱导的疏水相互作用。此外，NaCl在冻干过程中倾向于结晶，可能影响饼块完整性，因此在ADC产品中通常不被用作辅料。 黑色柱代表赖氨酸偶联工艺，灰色柱代表半胱氨酸偶联工艺。爱地希™与佳泰乐™的pH数值未在中国药品说明书及其他官方文件中披露，故未纳入本图统计。 图2 商业化ADC产品数量统计：(A) 成品制剂缓冲液类型、(B) 成品制剂pH 尽管含喜树碱类载荷的ADC易发生光降解，但目前上市的产品均未包含如蛋氨酸等常见光敏性mAb制剂中使用的抗氧化剂。研究证明，优化缓冲液和辅料选择可以减轻光诱导的ADC降解。例如，组氨酸缓冲液可作为清除剂，虽然观察到光照下pH值会漂移。通过加入蛋氨酸、抗坏血酸或蔗糖等辅料可实现额外保护。在制剂层面，缓解策略主要依赖于保护性包装，如琥珀色玻璃瓶。关于金属催化的氧化降解，仅Blenrep®含有螯合剂EDTA，以保护其澳瑞他汀载荷。 非离子表面活性剂（尤其是PS20和PS80）在ADC制剂中普遍使用，用于防止聚集（包括搅拌诱导聚集）与非特异性表面吸附；由于ADC疏水性高于未偶联的母体单抗，这类吸附问题更为显著。ADC的分布模式与mAb制剂中的近期趋势相似：50%使用PS80，37.5%使用PS20，12.5%不含表面活性剂。ADC中的表面活性剂浓度（通常为0.02–0.1%w/v）与mAbs中的相当。 虽然获批ADC的数量有限，限制了对趋势的统计分析，但可用信息表明，ADC制剂策略既有与经典mAb制剂重叠的方面，也有不同的方面。核心辅料（如二糖和非离子表面活性剂）是共通的；然而，ADC引入的额外考量因素，如更宽的pH范围、更窄的缓冲液和辅料选择，是由载荷-连接子部分驱动的。尽早认识到这些趋势对于设计稳健且适应性强的ADC制剂至关重要。 ADC制剂开发策略 图3展示了一个推荐的临床前制剂和工艺开发策略。虽然许多原则与mAbs开发一致，例如在质量源于设计（QbD）框架内进行物理化学稳定性筛选，但ADC开发因载荷-连接子偶联而增加了复杂性。这些独特的属性需要量身定制的方法，在不影响项目开发周期的同时，保障成品制剂（DP）具备理想稳定性与货架期。 涉及制剂（DP）相关工作的阶段以黑色外框标注；星号代表制剂（DP）开发关键里程碑。 图3 从抗体偶联药物（ADC）先导候选分子开发直至临床制剂生产，一套ADC制剂（DP）临床前处方与工艺开发流程示例。 采用风险导向研发思路至关重要，可借此明确关键质量属性（CQA）优先级，并筛选出最可能影响ADC稳定性与用药安全性的处方变量。早期筛选或“可开发性”评估对于mAb和ADC候选物都至关重要，可以为先导物选择提供信息。未偶联毒素的单抗中间体处方开发，需匹配其既定储存条件（≤−65℃），这与最终ADC成品制剂、普通单抗制剂常规2–8℃储存条件存在明显差异。 同时，需考察辅料与偶联工序的兼容性，最大限度减少缓冲液置换操作，并规避会干扰偶联反应的辅料。例如赖氨酸定点偶联工艺中，应避免含伯氨基的辅料（如组氨酸）。 体系中也不可添加表面活性剂，该类物质难以去除，还会遮蔽抗体反应位点，破坏偶联反应进程。 尽早优化母体单抗原液处方能够缩短开发周期、缓解物料供应压力，因为单抗原液通常会早于偶联工艺、制剂工艺开发阶段制备完成。条件允许时，应采用高通量微孔板筛选技术，节约珍贵蛋白样品、加快研发进度。 偶联反应往往会损伤分子稳定性，因此单抗原液良好的稳定性，无法保证偶联后ADC成品同样稳定。为解决ADC特有的稳定性缺陷，需定制化开发处方，搭配糖类、表面活性剂等辅料。完整系统性开发方案需包含pH与缓冲体系筛选，同时在加速、强制降解条件下开展辅料适用性评价。 ADC分子疏水性较强，且成品制剂常规蛋白浓度偏低，极易发生容器表面吸附，因此表面活性剂选型需审慎评估。液态制剂中吐温（聚山梨酯）降解是公认难点：宿主细胞残留微量脂肪酶即可引发吐温降解。可采用多种互补分析手段持续监测，同步开展降解产物鉴定与脂肪酶活性检测。可适当提高吐温使用浓度，但需平衡吐温降解产生过氧化物与游离脂肪酸带来的质量风险。 现阶段早期研发制剂以及已上市ADC产品普遍优先采用冻干剂型：冻干工艺能够避免吐温随储存时间持续降解、减少微粒生成。但冻干制剂需优化各项处方参数，尤其要面向商业化生产剂型提前规划：例如高盐体系、磷酸盐缓冲液易引发结晶、冻干饼外观缺陷，应当避免；醋酸等挥发性缓冲盐也不推荐使用（详见冻干工艺策略相关章节）。 不过，其他免疫偶联药物采用的冷冻液体制剂方案也具备可行性，尤其适合早期临床试验阶段。最后，制剂内包材选型需在研发早期同步纳入考量，ADC主流包材为西林玻璃瓶（详见工艺放大与质量控制策略章节）。 冻干策略 尽管液体制剂近年已有技术突破（如Elaher®），但前文所述、图1展示的各类连接子相关降解途径（包括水解、毒素提前脱落）仍是影响稳定性的核心短板。对于连接子在水相中极易发生降解的ADC品种，冻干可大幅提升制剂稳定性：该工艺能最大程度抑制水解反应，并规避液体制剂体系中存在的各类降解胁迫因素（见图1），因此冻干工艺可纳入成品制剂（DP）开发流程（见图3）。 1. 冻干工艺曲线开发 开发冻干曲线时，需全面表征ADC成品制剂的热学性质，以此选定合理的冻干工艺参数。最大冷冻浓缩液玻璃化转变温度（Tg′）与坍塌温度（Tc）是两项关键产品特性。可采用差示扫描量热法（DSC）等适配的热分析手段测定Tg′。 通过透光冻干显微镜测得Tc后，工艺设定需预留充足安全余量，避免冻干饼发生微坍塌。因此，一次干燥阶段的产品目标温度（Tp）通常设置为低于Tc约2–5℃（无定形体系则低于Tg′），同时兼顾工艺波动与边缘瓶效应带来的影响。 现有文献尚未报道ADC与裸单抗在Tg′、Tc等热学行为上存在统一变化规律。制剂的热学特性主要由辅料种类、辅料浓度以及蛋白浓度决定，说明通用蛋白冻干开发策略同样适用于ADC。 但毒素偶联会给ADC冻干带来额外挑战。采用巯基-马来酰亚胺等特定化学方式偶联后，抗体骨架受高温时的结构稳定性会下降。Buecheler等人研究表明，毒素疏水性越强，ADC的构象热稳定性越低，分子自聚集倾向也会显著升高。 前文ADC稳定性章节已提及ADC分子的这种特殊复杂性，这也说明必须通过实验全程表征分子稳定性，覆盖从冻干起始至复溶完成的全部阶段。 2. 安全考量 ADC毒素具有极高细胞毒性，且冻干过程中易产生可飘散微粒，因此必须建立严格安全防护措施，保护实验人员、实现安全操作。但商业化生产所用的隔离器与密闭防护体系，研发实验室往往无法配备，可改用防护袋降低暴露风险。 但防护袋会阻碍水汽流通，延长干燥时长，工艺放大阶段需充分考量该影响（可通过下文所述建模手段进行预判）。 为减少小试阶段高毒性活性药料操作、节约珍贵原料药，可采用替代制剂开展实验。替代制剂需与成品制剂物理特性保持一致，包括总固含量、黏度、表面张力、密度，以及加工全过程的产品温度曲线。这类替代制剂一般采用高分子物质（如葡聚糖）替代活性ADC药物，同时至少添加一种骨架剂。 即便使用替代瓶，冻干机板层关键位置仍需放置真实含药样品瓶，用于获取产品质量真实数据；替代瓶则用于模拟冻干机满载状态，满载条件是冻干曲线开发与优化的重要变量。 此外，绝大多数ADC制剂活性蛋白浓度偏低，进一步佐证替代制剂可有效表征冻干过程关键指标，例如冻干饼外观、产品温度Tp。 除上述实操手段外，试验设计（DoE）、工艺建模等方法可支撑冻干工艺开发。该类方法并非ADC专属，但能大幅简化结构更复杂的ADC冻干开发工作：在每项研究中仅需少量高毒性ADC原料药，即可获得稳定可靠的数据，用于曲线优化并后续放大至商业化生产规模。 工艺可放大性与控制策略 尽管前文已指出，ADC需针对各组分建立专属配套分析检测策略，但成品制剂（DP）整体生产流程与未偶联裸单抗大体相近。 如前文冻干开发章节所述，在冻干工艺开发与工艺表征阶段使用替代制剂具备显著优势；工艺放大环节尤为突出，冻干机满载装载量是验证冻干曲线可转移性的核心变量，必须在放大规模下考察满载工况带来的影响。行业通用做法是：在装满替代制剂瓶的冻干板层中穿插放置含真实活性药的样品瓶进行试验。此外，借助工艺建模工具、优先开展小试实验，可最大限度减少冻干曲线放大所需试验批次，大幅节约物料与时间成本。 如本文稳定性章节所述，ADC普遍存在光敏感性。依据近年公开文献，规模化制剂生产阶段必须配套避光防护措施以降低光降解风险。常用措施包括更换安全光源，如黄光、琥珀色光、红色光及LED低紫外光源；在成品制剂包材选择上，低紫外透过多层环烯烃聚合物（COP）西林瓶与琥珀色玻璃瓶均可阻隔光照、抑制光降解。其中琥珀瓶防护效果优异，可有效减少高分子聚集体生成与pH波动；COP瓶仅能提供中等程度避光保护。 冻干ADC瓶内起雾是一类难以预判的现象，在ADC冻干制剂中出现频次更高。成因推测为：表面活性剂降低药液表面张力，叠加疏水性毒素的共同作用；偶联反应提升了分子整体疏水性，暴露大量疏水结构域，该类疏水片段易向气液界面、药液与瓶壁界面迁移聚集，最终形成瓶壁雾膜。 现有文献报道的控雾、减雾手段分为三类： 包材：选用疏水内壁西林瓶； 工艺：调整除热原参数、延长预冻保温时间、增加退火步骤； 处方：去除表面活性剂以提升药液表面张力、提高体系黏度。 轻微瓶壁雾膜一般仅视作外观缺陷；瓶颈区域起雾则判定为严重缺陷，存在影响容器密封完整性（CCIT）的潜在风险，但近期研究表明该类风险实际影响有限。 从早期临床阶段向晚期和商业化阶段过渡时，从早期开发中获得的工艺知识将影响工艺设计阶段和阶段一工艺验证。阶段二侧重于设施、设备和公用设施的确认以及工艺性能确认（PPQ），确保阶段1中建立的设计在商业化规模生产中可重复。针对ADC品种，监管机构普遍要求依据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）指导原则，落实质量源于设计（QbD）理念、基于风险的密闭防护体系，同时建立兼顾生物大分子与小分子毒素的一体化质量控制策略。（图4） 图4 一套基于科学与风险评估的成品制剂（DP）工艺控制策略，相关设计思路参考近年ADC领域文献总结。 需要强调的是，目前尚未有统一的ADC CMC策略方法，不同地区监管机构的要求存在差异。以美国FDA为例：ADC生物制品许可申请（BLA）实行跨审评中心联合审评模式，生物制品审评与研究中心（CBER）主导单抗、偶联工艺、制剂质量与无菌相关内容审评；药物审评与研究中心（CDER）专家负责小分子毒素、连接子化学相关技术资料审核。一套稳定可控的生产工艺，要求在项目前期开展风险评估与完整工艺表征，划定工艺参数关键性等级，并确定经验证的可接受操作范围（PAR）。 Bechtold-Peters等人深度剖析ADC工艺复杂性，系统梳理专属质量控制方案与ADC特有关键质量属性，包括游离毒素杂质、未偶联裸抗、药物抗体比（DAR）、偶联异构体、生物学效价、电荷变体等。该文献对比了传统线性验证模式与现代工艺验证思路：传统线性验证会大幅拉长ADC项目周期——制剂工艺性能确认需使用经验证的原液，而原液又依赖经验证的裸抗中间体、单独验证的药物-连接子中间体。 当下监管机构愈发认可基于QbD、风险驱动、数据支撑的前瞻性开发思路，该模式可加速ADC从临床阶段向商业化转化，同时保障产品质量不受影响。 03 — 总结 现有上市ADC产品大多采用经典辅料体系（糖类、缓冲盐、表面活性剂），并依据连接子与细胞毒素的化学特性定制制剂pH；同时行业普遍选用冻干剂型以改善分子不稳定问题。 尽管ADC在分析检测与生产制造层面存在额外复杂点，但整体成品制剂生产流程与母体裸单抗大体相近。以风险为核心的研发策略（包含质量源于设计QbD理念）是界定关键工艺参数、管控ADC特有风险的核心手段，例如光降解、冻干过程西林瓶内壁起雾等问题。 稳定可靠的工艺放大与商业化开发流程，离不开一体化质量控制体系、预测性工艺建模以及设计空间开发思路，以此高效开发出稳定、可重复的生产工艺。目前全球各国药监机构针对ADC的审评要求尚未形成统一标准，因此推荐采用以科学为依据、灵活适配的工艺验证方案。 展望未来，随着ADC各结构组分种类持续丰富、治疗靶点不断拓展，ADC分子的整体复杂程度还将进一步提升。同时针对特定治疗场景，行业会持续探索新型给药途径（如皮下注射）、更高给药剂量，或是转向液体制剂、冷冻液体制剂路线。 在行业技术迭代过程中，本文梳理的整套开发策略可提供重要参考；同时也需要研发更具创新性的处方与工艺方案，保障ADC产品的稳定性、可生产性与使用安全性。 攻克上述各类技术难点，将助力新一代ADC药物的研发，使其在全生命周期内兼具优异临床疗效、商业化落地可行性与可靠安全性。 参考文献 Sorret, L., Ninomiya, M., Hillebrandt, N. et al. Antibody–Drug Conjugates Drug Product Formulation and Process Development, Scalability and Stability Considerations. AAPS PharmSciTech 27, 224 (2026). https://doi.org/10.1208/s12249-026-03457-9 如果觉得内容对您有帮助，请关注公众号，将分享更多生物药工艺与技术相关知识~~

抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate, ADC）是癌症靶向治疗的领先领域，通常由针对肿瘤相关抗原（TAA）的特异性抗体通过化学连接子与强效细胞毒性药物（称为“载荷”或“弹头”）而偶联而成。在过去的二十年里，全球ADC临床试验景观显著扩大，已有超过430种ADC进入临床研究。这种增长主要归因于抗体技术和偶联方法的重大进步，实现例更精准的药物输送，以及针对重要癌症生物学特性的更有效载荷。2026 年的《Physiological Reviews》上一篇题为《Antibody-drug conjugate design and mechanisms of action for cancer treatment:state of the art and beyond》的综述从ADC作用机制、新兴抗原靶点、连接子和偶联化学、载荷、ADC与免疫检查点抑制剂联合治疗以及抗体Fc工程等多个维度进行例系统讨论。由于篇幅有限，本文为此综述的上篇。 引言 世界卫生组织（WHO）下属癌症机构国际癌症研究结构(IARC)发布的最新数据显示，2022年全球新增癌症病例达2000万例，癌症相关死亡病理达970万例，直观体现癌症对全球健康的冲击。终身患癌率达1/5，男性死于癌症比例约1/9、女性约1/12。五大常见癌症类型分别是肺癌（占新增病例总数的12.4%）、乳腺癌（11.6%）、结直肠癌（9.6%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（4.9%）。常见的癌症治疗方法包括手术、化疗、放疗，以及免疫疗法、靶向治疗等较新的治疗手段。ADCs是增长最快的靶向癌症治疗药物类别之一。ADC通过化学连接子将单克隆抗体（mAb）——即对癌细胞表面肿瘤相关抗原（TAA）具有特异性和亲和力的特性——与具有强大杀伤细胞活性的细胞毒性药物（通常称为“有效载荷”或“弹头”）结合在一起。 图1.(A) ADC基本构成：抗体药物偶联物（ADC）由抗体、连接子和载荷三部分组成，其中抗体与载荷通过连接子实现偶联。(B）载荷偶联位点：载荷可偶联在抗体的不同位置，包括赖氨酸位点、还原半胱氨酸位点（二硫键偶联）以及其他位点特异性偶联位置。图片来自Biorender.com。 “魔法子弹”理论由保罗·埃尔利希于1907年提出，旨在精准靶向病原体或癌细胞而不损伤健康细胞。20世纪40年代，化疗药物出现但缺乏靶向性，导致全身毒性。1957年，首个ADC实例诞生，将甲氨蝶呤与抗体结合。1975年，杂交瘤技术推动单克隆抗体生产，促进ADC发展。1983年启动首个ADC临床试验，使用鼠源抗体。1986年，首个单克隆抗体获批但因免疫原性被撤回。1988年，人源化单克隆抗体出现以降低免疫反应。1993年，BR96-多柔比星ADC在小鼠模型中显示治愈效果。1997年和1998年，利妥昔单抗和曲妥珠单抗分别获批用于血液癌和实体瘤，这些里程碑深刻影响了ADC发展。 图2.抗体药物偶联物（ADC）研发与监管获批的简要历程。(A) ADC研发历程：从概念提出到早期临床试验，再到首个肿瘤领域获批药物。图片来源：Eduard Blum，采用CC-BY 4.0许可协议发布。(B) 美国食品药品监督管理局（FDA）批准或撤回ADC药物的时间线。本图由Biorender.com制作。 辉瑞的吉妥珠单抗奥唑米星是首个ADC，于2000年获FDA加速批准，但因疗效不显著和毒性高被撤回。其设计存在非特异性偶联和连接子不稳定等缺陷，导致高毒性。2017年，FDA基于新给药方案重新批准该药。ADC技术持续发展，如曲妥珠单抗德鲁替康获批用于HER2低表达乳腺癌，扩大了受益群体，ADC已成为癌症治疗的重要方式。本文综述从多视角探讨ADC研发趋势，回顾已获批药物和新兴靶点，探讨设计演进与未来方向，包括生物标志物、AI和精准医学的应用，以提供个性化治疗方案。 ADC药物研发及监管审批格局 全球抗体药物偶联物（ADC）临床试验领域增长显著，过去二十年间超430项试验。大型制药企业加强战略合作，收购、授权交易和生产扩张印证此趋势。2024年全球ADC市场规模约77亿美元，预计2035年将突破230亿美元。FDA已批准14款ADC，全球共16款（其中2款由中国NMPA批准）。约240款ADC处于临床开发，24款进入III期试验。乳腺癌是ADC疗法核心领域，占近半市场份额，源于三款HER2阳性乳腺癌ADC和一款TNBC ADC的成功。ADC研发增长归因于新技术投入、下一代疗法研究、提高临床成功率及扩展至肿瘤学以外领域。 图3. 已获批抗体药物偶联物（ADCs）及处于活跃临床试验阶段药物的概述。(A)全球已有16款抗体药物偶联物（ADCs）获批上市（其中14款由美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2款由中国国家药品监督管理局（NMPA）批准）。(B) 有24款抗体药物偶联物处于III期临床试验阶段，针对12种不同的肿瘤相关抗原（TAAs）。 根据ADC数据库（ADCdb），文献综述识别出超过6570种抗体偶联药物（ADC），包括360种已获批或处于临床试验的ADC、500种有临床前测试信息的ADC、800种有体内测试数据的ADC、1800种有细胞系数据的ADC，以及3000种无生物学数据的ADC。这些研究涵盖1160多种抗体、510种连接子、440种载荷和320种抗原靶点。 在ADCdb收录的数百种肿瘤相关抗原（TAA）中，12种用于FDA批准的ADC癌症治疗：针对实体瘤的包括HER2、Trop-2、TF、Nectin-4、FRα和c-MET；针对血液系统恶性肿瘤的包括CD19、CD22、CD30、CD33、CD79b和CD269。研发中最热门的ADC靶点是HER2、DLL3和B7-H3。乳腺癌、肺癌和胃癌是ADC研究中占比最高的癌症类型。在已获批和临床试验的ADC中，HER2、Trop-2和Claudin-18.2是最常见靶点，而肺癌和乳腺癌是最常靶向的疾病。 图3. 已获批抗体药物偶联物（ADCs）及处于活跃临床试验阶段药物的概述。(C) 针对前10大靶点的抗体药物偶联物（ADC）数量，以及(D) 针对前10大适应症的ADC数量（包括已获批、处于临床试验阶段和研发阶段的ADC）。(E) 针对前10大靶点的ADC数量，以及(F) 针对前10大适应症的ADC数量（仅统计已获批和处于活跃临床试验阶段的ADC）。 对ADC载荷的分层分析发现56种类型，大多为微管破坏剂（33.8%）、DNA损伤剂（21.4%）、TOP1i（21.4%）或TOP2i（1.8%）。其他载荷包括RNA聚合酶II抑制剂（5.4%）、DHFR抑制剂（1.8%）、免疫刺激剂（5.4%）、糖皮质激素受体抑制剂（5.4%）和蛋白质合成抑(制剂（3.6%）（图3G）。连接子化学创新旨在提高血浆稳定性、肿瘤部位释放和降低脱靶毒性。32种连接子在临床开发中，分不可裂解型（20%）和可裂解型（80%），可裂解型又分蛋白酶裂解型（60%）、谷胱甘肽裂解型（10%）和酸裂解型（10%）（图3H）。 图3. 已获批抗体药物偶联物（ADCs）及处于活跃临床试验阶段药物的概述。(G) 基于靶点抑制的载荷分类，以及(H)已获批抗体药物偶联物（ADC）和处于活跃临床试验阶段ADC的连接子类型。图片来源Biorender.com ADC作用机制概述 抗体药物偶联物（ADC）利用抗体特异性，选择性递送强效有效载荷至癌细胞，避免伤害健康细胞和全身暴露，从而可能减少传统化疗的副作用。ADC的组分特性影响其药代动力学、稳定性、组织滞留性、内化作用、有效载荷释放及抗肿瘤效力。 1. 从循环系统到肿瘤细胞 ADC靶向肿瘤过程复杂。静脉注射后，ADC全身循环，聚集于TAA过度表达的肿瘤部位。肿瘤微环境（TME）血管通透性高、结构异常、细胞密度高、淋巴引流低，导致高通透性和滞留效应（EPR效应），使物质从血管渗出。ADC通过对流和扩散穿过细胞外空间到达癌细胞，高亲和力ADC滞留于肿瘤表面，实现选择性递送。 2. 肿瘤部位的载荷释放机制 ADC通过与TAA结合内化至癌细胞。复合物进入晚期内体，与溶酶体融合，在酶和低pH环境下连接子裂解，释放有效载荷杀死癌细胞，实现精准靶向杀伤（见图4）。 图4. 抗体偶联药物(ADC)的细胞结合、内化以及载荷释放机制。(1）抗体药物偶联物（ADCs）通过一系列连续步骤发挥作用，首先与细胞表面抗原特异性结合，进而触发抗体药物偶联物的内化。（2）抗体药物偶联物/受体复合物通过网格蛋白/小窝介导的内吞作用进入癌细胞。（3）进入细胞的内吞物质形成早期内体。（4）内化的分子可以转化为循环内体并回到细胞膜，或者（5）转化为晚期内体。（6）晚期内体随后与溶酶体融合，抗体药物偶联物随之发生溶酶体降解。（7）特定酶或低pH条件会触发连接子裂解并释放有效载荷。（8）有效载荷可通过多种机制发挥强大的细胞毒性作用，例如损伤DNA或（9）抑制微管动力学。（10）由于游离的有效载荷从濒死癌细胞中扩散出来，目标癌细胞周围的癌细胞或正常细胞可能通过旁观者杀伤效应被杀死。图由Biorender.com制作。 除典型载荷释放模式外，其他机制也可能发挥作用。根据连接子类型和肿瘤微环境条件，载荷可在不同位置释放，如溶酶体内、细胞质中或细胞膜外。最常见的是溶酶体内释放：ADC通过受体介导的内吞作用进入细胞，经内体转运至溶酶体；其中pH敏感型或蛋白酶可裂解连接子可在酸性环境或被组织蛋白酶等降解，从而释放载荷。不可裂解连接子则需ADC完全降解后才释放药物，以提高稳定性。 其次，部分连接子设计用于在细胞质内释放载荷，例如基于二硫键的巯基敏感型连接子可被谷胱甘肽还原裂解，利用肿瘤细胞内谷胱甘肽水平较高的特点，减少系统毒性。 最后，非内化ADC可通过细胞外可裂解连接子直接作用于肿瘤微环境，靶向血管、细胞外基质或基质抗原，或利用肿瘤细胞死亡释放的胞内物质在细胞外空间释放载荷。 3.ADC药物诱导肿瘤细胞死亡 抗体药物偶联物（ADC）的细胞毒性作用主要由载荷机制决定。载荷释放后，可通过抑制微管动态、造成DNA损伤、干扰DNA复制/修复或RNA剪接、抑制细胞周期或诱导凋亡等方式发挥毒性。ADC的抗体部分（如曲妥珠单抗）能直接影响致癌信号通路（如HER2下游的PI3K/AKT和Ras/ERK），诱导细胞死亡，并通过Fc区激活免疫反应（如ADCC、ADCP、CDC）。抗体效应功能对ADC疗效的贡献尚未完全阐明，但ADC对免疫疗法无应答的冷肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌）可能仍有效。肿瘤异质性导致靶抗原表达不均，影响ADC内化，但ADC可通过旁观者杀伤效应，在载荷释放后扩散到周围抗原低表达/阴性细胞，促进死亡。小分子载荷（如DXd）因体积小、膜通透性好，能更深渗透肿瘤组织，杀伤更多癌细胞。 4.ADC的代谢与清除 抗体药物偶联物（ADC）可从肿瘤微环境（TME）内部和外部清除。在肿瘤部位，ADC通过靶点介导的沉积和清除机制作用。TME外，抗体部分决定血清半衰期，受FcRn保护免于降解。循环中ADC被内皮细胞内化，经FcRn结合后释放。ADC血浆清除缓慢，半衰期2-4周，清除降解主要在脾脏和肝脏。ADC与靶点亲和力影响微分布和清除率。偶联方法影响ADC的稳定性、滞留时间和效果；定点偶联可提高血浆稳定性和肿瘤摄取率。高DAR增加疏水性，导致血浆清除率升高。连接子-载荷设计不佳可能导致载荷提前释放和毒性。连接子工程策略如添加PEG链，旨在降低血浆清除率并提高肿瘤聚集。 表1. 美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于癌症治疗的抗体药物偶联物（ADCs） 美国FDA批准的肿瘤治疗用抗体偶联药物(ADCs)时间线汇总 过去二十年，ADC领域进展促使FDA批准了14款ADC药物，NMPA额外批准了两款：靶向HER2的维迪西妥单抗（爱地希®）和靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗（佳泰莱®）。下文将按时间顺序总结这些FDA获批药物的关键临床结果，重点关注德曲妥珠单抗，因其创新设计在多癌种中疗效显著，包括HER2低表达肿瘤。 1.Mylotarg®（吉妥珠单抗奥唑米星） 吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin，商品名Mylotarg®）于2000年获FDA加速批准上市，用于治疗CD33阳性急性髓系白血病（AML）。该药是靶向CD33的抗体药物偶联物（ADC）。II期研究显示总缓解率30%，但后续III期试验未证明其优于标准治疗，且毒性更高，导致2010年撤回。后续采用低剂量分割给药与化疗联合的III期试验显著改善无复发生存率和总生存期，促使FDA于2017年重新批准该药用于AML治疗。 2.Adcetris®（维布妥昔单抗） Brentuximab vedotin（维布妥昔单抗）于2011年获批上市，商品名Adcetris，是一种靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC），通过连接子与MMAE偶联（DAR为4）。其主要适应症包括复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。II期研究显示，58名患者中97%肿瘤缩小，86%客观缓解，超半数完全缓解。III期ALCANZA研究证实，对CD30阳性皮肤型ALCL，试验组客观缓解率54.7%、完全缓解率17.2%、中位无进展生存期16.7个月，均优于对照组。不良事件可控，神经病变多可消退。因此，2018年进一步批准用于先前未经治疗的ALCL及其他CD30阳性外周T细胞淋巴瘤。 第二项适应症为复发/难治性霍奇金淋巴瘤。II期研究中，102名患者75%应答，34%完全缓解，中位缓解持续时间20.5个月。儿童癌症证据来自III期AHOD1331试验，587名高危患者中，联合化疗组3年无事件生存率92.1%，高于标准治疗组82.5%。近期II期AMC-085试验针对HIV相关霍奇金淋巴瘤，41名患者90%完成治疗，全部完全缓解，2年无进展生存率87%，总生存率92%。 总体而言，该药临床活性高，耐受良好。常见高级别不良事件包括外周感觉神经病变、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，均可控。 3.Kadcyla®(曲妥珠单抗恩坦辛) 曲妥珠单抗恩坦辛（T-DM1）于2013年获批上市，商品名Kadcyla®，是一种由靶向HER2的单抗与微管蛋白抑制剂DM1偶联而成的抗体药物偶联物（ADC），药物抗体比率（DAR）为3.5。乳腺癌是女性最常见癌症，HER2扩增见于约20%的病例，与不良预后相关。曲妥珠单抗于1998年获批，通过抑制HER2下游通路治疗HER2阳性乳腺癌，但可能产生耐药性。2013年，帕妥珠单抗基于CLEOPATRA研究获批用于新辅助治疗。同年，T-DM1基于EMILIA试验获批用于HER2阳性转移性乳腺癌，成为首个治疗实体瘤的ADC。在EMILIA试验中，T-DM1组的客观缓解率和总生存期优于拉帕替尼联合卡培他滨组，且治疗相关不良事件更低。2019年，基于KATHERINE试验，T-DM1适应症扩展至早期HER2阳性乳腺癌的辅助治疗，显著降低残留浸润性疾病或死亡率。然而，T-DM1可能引起心脏毒性，心脏事件发生率约3.37%，多与左心室射血分数降低有关，停药后可缓解。心脏毒性源于抗HER2治疗破坏心肌细胞的保护信号通路。 4.Besponsa®（奥英妥珠单抗） 伊珠单抗奥唑米星（Besponsa®）于2017年获批，是一种靶向CD22的ADC药物，用于治疗难治性/复发性B-ALL。CD22在B-ALL中过表达，靶向它可减少长期免疫缺陷。 II期研究显示，该药客观缓解率约60%，每周给药副作用更低，使40%患者能进行干细胞移植。III期试验中，ADC组完全缓解率80.7%，高于化疗组的29.4%，且生存期更长，但肝脏不良事件更常见。 FDA因此批准该药作为复发或blinatumomab治疗失败患者的首选方案。其他试验证实，低剂量治疗安全有效，生存率较高。 5.Enhertu®（德曲妥珠单抗） 德曲妥珠单抗（T-DXd）于2019年获批上市，商品名Enhertu®，由靶向HER2的单抗通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联，药物抗体比率（DAR）为8。在它问世前，晚期HER2阳性乳腺癌一线标准治疗为THP方案（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），二线为曲妥珠单抗恩坦辛，治疗选择有限。德曲妥珠单抗革新了乳腺癌治疗，其高DAR和DXd载荷的渗透性可产生旁观者杀伤效应，显著增强疗效。 基于II期DESTINY-Breast01研究，该药加速获批用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，推荐剂量5.4mg/kg每3周一次，客观缓解率（ORR）达60.9%，中位缓解持续时间（DOR）14.8个月，无进展生存期（PFS）16.4个月。常见3/4级不良事件包括中性粒细胞减少、贫血和恶心，严重间质性肺病发生率为13.6%。后续III期试验证实其优越性：DESTINY-Breast02中PFS为17.8个月（对照方案6.9个月）；DESTINY-Breast03中12个月PFS率为75.8%（恩美曲妥珠单抗为34.1%），缓解率79.7%（恩美曲妥珠单抗34.2%），显示可克服对恩美曲妥珠单抗的耐药。 德曲妥珠单抗是首个获批用于多肿瘤类型的抗HER2抗体药物偶联物（ADC）。2024年，它获批用于胃癌、结直肠癌、HER2突变型非小细胞肺癌等晚期HER2阳性癌症，基于DESTINY-PanTumor02试验，总ORR为37.1%，PFS 6.9个月，总生存期（OS）13.4个月；HER2高表达患者ORR提升至61.3%，PFS 11.9个月，OS 21.1个月。针对HER2低表达乳腺癌的III期DESTINY-Breast04试验显示，德曲妥珠单抗比化疗更有效，PFS（9.9个月 vs 5.1个月）和OS（23.4个月 vs 16.8个月）更长，且高级别不良事件发生率更低。 DESTINY-Breast07和09试验证实，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性肿瘤有显著临床获益。DESTINY-Breast09中，该联合方案对比标准THP方案，PFS延长至40.7个月（vs 26.9个月），ORR达85.1%（vs 78.6%），安全性相似。基于此，美国FDA于2025年12月批准该联合方案用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的一线治疗。 6.Polivy®（泊洛妥珠单抗） 泊洛妥珠单抗（Polivy®）于2019年获批，是一种靶向CD79b的ADC药物，用于治疗不适合移植的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。该肿瘤高表达CD79b，患者治疗选择有限且预后差。II期临床试验显示，泊洛妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗相比仅用后两者，显著延长无进展生存期（9.5 vs 3.7个月）和总生存期（12.4 vs 4.7个月），但导致重度中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率更高；多数1/2级不良事件可缓解。III期试验中，2年无进展生存率试验组为76.7%，高于对照组的70.2%，但总生存率无显著差异（88.7% vs 88.6%）。34%患者出现严重不良事件，如发热性中性粒细胞减少症和肺炎。推荐剂量为每21天1.8mg/kg，联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松使用。 7.Padcev®（恩诺单抗） 恩诺单抗（Enfortumab vedotin）于2019年获批上市，商品名Padcev®，是一种靶向Nectin-4的ADC药物，DAR为3.8。Nectin-4是一种跨膜受体，在多种实体瘤中高表达。III期EV-301试验纳入608例既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1治疗的尿路上皮癌患者，给药方案为每28天周期第1、8、15天1.25 mg/kg。与化疗相比，恩诺单抗显著延长PFS（5.6 vs 3.7个月）和OS（12.9 vs 9.0个月），高级别TrAEs发生率相近。2023年，FDA加速批准恩诺单抗联合帕博利珠单抗用于无法接受顺铂化疗的尿路上皮癌患者。EV-103试验显示，联合方案客观缓解率更高（64.5% vs 45.2%），12个月持续缓解率更高（65.4% vs 56.3%），常见重度不良反应包括斑丘疹、乏力、中性粒细胞减少。联合治疗可改善生活质量，减轻疼痛和失眠。目前多项试验正在探索该药用于其他Nectin-4高表达肿瘤，如头颈部鳞癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌。 8.Trodelvy® (戈沙妥珠单抗) 戈沙妥珠单抗（Trodelvy®）于2020年获批，是一种靶向Trop-2的ADC药物，通过酸敏感连接子偶联SN-38载荷，DAR为7.6。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种肿瘤中过度表达，尤其在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌中显著。 该药物能将SN-38递送至肿瘤部位，避免SN-38的葡萄糖醛酸化，减少全身毒性。连接子在溶酶体酸性环境中释放SN-38，而肿瘤微环境pH较高，限制细胞外释放。SN-38可穿透细胞膜，产生旁观者效应。 戈沙妥珠单抗用于经多线治疗的转移性TNBC和HR+/HER2-乳腺癌患者。关键III期ASCENT试验显示，在TNBC患者中，ADC相比化疗显著改善PFS、OS和ORR，且疗效与Trop-2表达相关。III期TROPiCS-02试验在HR+/HER2-乳腺癌患者中，ADC也将疾病进展风险降低34%，改善PFS、OS和ORR，主要不良事件为中性粒细胞减少和腹泻。 基于II期试验，该药物于2021年获加速批准用于尿路上皮癌，但后续III期试验未达到主要终点，FDA于2024年撤销该适应症，不影响其他已获批适应症。 9.Blenrep®贝兰妥单抗马福多汀 贝兰妥单抗马福多汀（商品名 Blenrep®）于2020年获批上市，是一种靶向CD269（BCMA）的抗体药物偶联物（ADC）。CD269在多发性骨髓瘤细胞表面表达，是理想靶点。该药物通过去岩藻糖修饰增强作用，直接诱导肿瘤细胞凋亡并激活免疫细胞。 在DREAMM-1和DREAMM-2临床试验中，该药对复发/难治性多发性骨髓瘤患者显示客观缓解，支持其加速批准。但2022年，基于DREAMM-3试验结果，FDA要求撤销上市许可，因主要终点无进展生存期未达标准。 2025年10月，基于DREAMM-7联合疗法试验数据，该药重新获批。试验表明，联合疗法相比达雷妥尤单抗显著改善无进展生存期和总生存期，安全性可控。 10.Zynlonta®（朗妥昔单抗） 朗妥昔单抗于2021年获批上市，是一种靶向CD19的抗体药物偶联物（ADC），由人源化IgG1单克隆抗体通过可切割连接子与PBD二聚体有效载荷偶联而成。CD19在B细胞发育和多数B细胞恶性肿瘤中稳定表达，是ADC的理想靶点。 该药是继Polatuzumab vedotin后第二款用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤的ADC，适用于两线及以上系统治疗失败的患者。II期LOTIS-2试验显示，其总生存率为48.3%，中位总生存期和中位无进展生存期分别为9.5个月和4.9个月，常见高级别不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少和γ-谷氨酰转移酶升高，安全性可控。部分患者达到持续完全缓解。 对于CAR-T治疗失败的患者，朗妥昔单抗作为后续治疗显示出显著疗效。研究显示，在CAR-T后使用该药，客观缓解率可达73%-78%，12个月无进展生存率和总生存率也较高，表明其为这类患者提供了有效选择。 11.Tivdak® (替索妥单抗维多汀) Tisotumab vedotin（商品名Tivdak®）是一种靶向组织因子（TF）的抗体药物偶联物（ADC），由人源化IgG1单克隆抗体与MMAE通过可切割连接子偶联而成。TF在宫颈癌中高表达，促进肿瘤血管新生和转移。 复发性或转移性宫颈癌预后较差，一线标准治疗为铂类化疗联合贝伐珠单抗，二线可使用帕博利珠单抗，但毒性和耐药性仍是挑战。 2021年II期InnovaTV 204研究显示，Tisotumab vedotin在102例患者中客观缓解率（ORR）为24%，79%患者靶病灶缩小，6个月无进展生存率30%，6个月和12个月总生存率分别为79%和51%。3/4级治疗相关不良事件发生率为28%。FDA据此加速批准其用于既往治疗的复发性/转移性宫颈癌。 InnovaTV 205研究纳入142例患者，探索Tisotumab vedotin联合贝伐珠单抗、卡铂或帕博利珠单抗。一线ADC联合卡铂ORR为54.5%，联合帕博利珠单抗为40.6%；二线/三线联合帕博利珠单抗ORR为35.3%。重度不良事件发生率低于15%。 III期InnovaTV 301研究纳入502例患者，比较Tisotumab vedotin与单药化疗。ADC组ORR为17.8%，化疗组为5.2%；中位总生存期（11.5个月 vs 9.5个月）和无进展生存期（4.2个月 vs 2.9个月）显著延长，死亡风险降低30%。ADC组重度治疗相关不良反应发生率较低（52% vs 62.3%）。基于此，FDA完全批准Tisotumab vedotin用于化疗后进展的复发/转移性宫颈癌，疗效优于传统化疗。 12.Elahere®（米维妥昔单抗索拉坦辛） 2022年获批的米维妥昔单抗索拉坦辛（商品名Elahere®）是一种靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADC），由人源化IgG1单克隆抗体通过连接子与微管蛋白抑制剂DM4偶联而成，药物抗体比率为3.4。 FRα是一种在多种上皮源性肿瘤（如上皮性卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌）中高表达的膜蛋白，而在正常组织中表达极低，是理想的ADC靶点。上皮性卵巢癌占卵巢恶性肿瘤的90%以上，常携带BRCA1/2等突变，具有高侵袭性。其一线标准治疗包括铂类化疗联合PARP抑制剂或贝伐珠单抗，但多数患者会产生耐药并复发，导致铂耐药复发患者预后差、治疗应答率低。 Ⅲ期FORWARD I试验在FRα阳性铂耐药卵巢癌患者中评估该ADC，与化疗相比，在FRα高表达亚组中显示临床获益：客观缓解率更高（24% vs 10%），CA-125应答率和生活质量改善更优。安全性方面，ADC组骨髓抑制等不良反应发生率更低。 基于Ⅱ期SORAYA试验结果，FDA于2022年11月加速批准该ADC用于铂耐药上皮性卵巢癌。该试验在FRα高表达患者中显示客观缓解率为32.4%，中位缓解持续时间6.9个月，且耐受性良好。既往接受过PARP抑制剂治疗的患者缓解率更高。Ⅱ期FORWARD II试验显示ADC联合贝伐珠单抗的客观缓解率达44%，中位缓解持续时间9.7个月，且在所有FRα表达水平患者中有效。 随后，FDA根据确证性Ⅲ期MIRASOL试验数据授予完全批准。该试验在FRα高表达铂耐药卵巢癌患者中对比ADC与化疗，结果显示ADC组中位无进展生存期更长（5.6个月 vs 4个月），客观缓解率更高（42.3% vs 15.9%），中位总生存期显著延长（16.5个月 vs 12.7个月），且严重不良事件发生率更低。 目前，Ⅲ期GLORIOSA试验正在评估该ADC联合贝伐珠单抗在FRα高表达卵巢癌患者中的疗效，以进一步明确其联合治疗的临床应用价值。 13.Datroway®(德达博妥单抗) Datopotamab deruxtecan于2025年获批上市，商品名Datroway®，由靶向Trop-2的人源化IgG1单克隆抗体通过可裂解连接子偶联DXd组成（药物抗体比4）。与同样靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗相比，其搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，药物抗体比更低（4 vs 7.6），且连接子含四肽序列，提升了血液循环稳定性，半衰期更长，可每3周给药一次；而戈沙妥珠单抗稳定性较差，需更密集给药。 该药获批用于治疗不可切除/转移性HR+/HER2-乳腺癌。III期TROPION-Breast01研究显示，与化疗相比，虽总生存期未达统计学显著性，但将疾病进展或死亡风险降低37%，无进展生存期延长（6.9 vs 4.9个月），客观缓解率更高（36% vs 23%），且高级别治疗相关不良事件发生率更低（20.8% vs 44.7%）。 其他临床试验正在评估其用于三阴性乳腺癌和肺癌。III期TROPION-Breast02试验针对三阴性乳腺癌，I期TROPION-PanTumor01数据显示客观缓解率在HR+/HER2-组为26.8%，三阴性乳腺癌组为31.8%。在肺癌中，TROPION-PanTumor02和TROPION-Lung05试验显示客观缓解率分别为45.0%和35.8%，无进展生存期改善。 总之，这些结果令人鼓舞，有必要进一步评估该药在其他癌症类型中的疗效。14.Emrelis® （替利妥珠单抗维多汀） 替利妥珠单抗维多汀（商品名 Emrelis®）于2025年获批上市，是一种靶向c-MET的ADC，由人源化IgG1单抗通过可裂解连接子偶联MMAE制成，DAR为3.1。本品用于治疗c-MET过表达、EGFR野生型的局部晚期或转移性NSCLC。c-MET过表达在NSCLC中常见，与不良预后相关，其信号通路驱动肿瘤进展和耐药。 Ⅰ/Ⅰb期试验（NCT02099058）显示，联合厄洛替尼在42例c-MET阳性患者中，中位PFS为5.9个月，ORR为32.1%；c-MET高表达亚组ORR达52.6%。常见不良反应为神经病变。 Ⅱ期LUMINOSITY试验（NCT03539536）纳入172例既往治疗过的NSCLC患者，剂量1.9 mg/kg每2周一次。在c-MET高表达组，ORR为34.6%，中位DOR 9个月，中位OS 14.6个月；中等表达组ORR 22.9%，中位DOR 7.2个月，中位OS 14.2个月。中位PFS在高表达组略短（5.5个月 vs 6个月）。3级以上周围感觉神经病变发生率为7%。 目前，确证性Ⅲ期试验TeliMET NSCLC-01（NCT04928846）正在对比本品与多西他赛在经治NSCLC患者中的疗效。 未完待续...... 参考文献： [1].Anthony Cheung,et al. Antibody-drug conjugate design and mechanisms of action for cancer treatment: state of the art and beyond. Physiol Rev. 2026 Jul 1; 106(3):1681-1756. doi:10.1152/physrev.00039.2025. 免责声明 本文仅供医学专业人士学术交流使用，不构成任何诊疗建议或用药指导。文中所述研究数据来源于已公开发表的学术文献及官方新闻稿，相关内容可能存在更新延迟，请以原始出处及最新信息为准。药物使用请遵医嘱。 往期精选 塞普替尼辅助治疗早期 RET 融合阳性非小细胞肺癌：LIBRETTO-432 研究简报  ROS1阳性NSCLC：从基因组学到治疗决策 国产双抗改写肺鳞癌一线治疗格局 EGFR 突变型非小细胞肺癌治疗方案的演变趋势