Gemtuzumab Ozogamicin

在血液肿瘤治疗领域，Mylotarg（吉妥珠单抗，Gemtuzumab Ozogamicin）具有特殊意义。它不仅是全球首个获批上市的抗体偶联药物（ADC），更开启了精准靶向治疗时代，为急性髓系白血病（AML）患者带来了新的治疗思路。 什么是Mylotarg？ Mylotarg是一种靶向CD33抗原的抗体偶联药物（ADC）。其结构由识别CD33的单克隆抗体与高活性细胞毒载荷Calicheamicin组成。药物进入体内后，可精准识别AML细胞表面的CD33抗原，将药物递送至白血病细胞内部，从而发挥杀伤作用。 由于约85%-90%的急性髓系白血病患者白血病细胞表面存在CD33表达，因此这一靶点成为AML精准治疗的重要方向。 全球首款ADC药物的诞生 2000年，美国FDA首次批准Mylotarg用于CD33阳性急性髓系白血病治疗，这也是全球历史上首个获批上市的ADC药物。Mylotarg的获批验证了“抗体精准识别+细胞毒药物定向递送”的创新理念，为后续ADC药物的发展奠定了基础。 如今，ADC已成为肿瘤创新药研发的重要赛道，而Mylotarg正是这一领域的重要开创者。 从退市到重新获批 Mylotarg的发展并非一帆风顺。 由于早期采用较高剂量方案，后续研究发现部分患者存在较高的肝毒性和治疗相关风险。2010年，药物主动退出美国市场。随后研究人员对给药方案进行了深入优化，采用更低剂量、分次给药的策略后，安全性得到明显改善，同时仍保持良好的抗白血病活性。 基于新的临床研究结果，FDA于2017年重新批准Mylotarg上市，用于新诊断及复发难治性CD33阳性AML患者治疗。 临床价值体现在哪里？ 多项研究显示，在适合的患者群体中，Mylotarg联合标准化疗方案能够改善事件无进展生存期（EFS），帮助患者获得更持久的疾病控制。对于部分复发或难治性AML患者，Mylotarg也提供了新的治疗选择。 此外，随着适应症不断扩展，Mylotarg目前已覆盖成人及部分儿童CD33阳性AML患者群体。 写在最后 从全球首款ADC药物，到经历退市、优化后重新回归临床，Mylotarg的发展历程见证了精准治疗技术的不断进步。对于CD33阳性急性髓系白血病患者而言，吉妥珠单抗不仅是一种创新药物，更代表着AML治疗从传统化疗向靶向治疗迈进的重要一步。 香港登越药业持续关注全球血液肿瘤创新疗法的发展动态，希望通过分享前沿药物资讯与国际诊疗进展，帮助更多患者和家属了解精准治疗领域的新方向。返回搜狐，查看更多

2026下半年唯一一场100%小核酸千人盛会，招商热线：李欣欣 177 0186 0390 提高药物特异性、安全性和有效性，同时降低毒性是开发新型治疗药物的中心目标。寡核苷酸（Oligonucleotides）是一类新型治疗药物，由于其能够调节多种生物学功能而迅速发展。寡核苷酸通过沉默、激活、调节、编辑和替换来调节基因表达，特别是基于mRNA的基因表达调控。寡核苷酸易于合成且具有特异性，具有广泛的靶标和低毒性。因此，寡核苷酸疗法在治疗遗传性疾病和神经退行性疾病方面具有很大的前景。 尽管在增强寡核苷酸的安全性和有效性方面取得了显著进展，但将寡核苷酸递送到肝脏之外仍具有挑战性。反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）在皮下或静脉给药时不能有效地穿过血-脊髓和血-脑屏障，然而，靶向给药系统可能有助于克服这些限制；此外，通过细胞内化提高寡核苷酸摄取的效率是当前研究的主要焦点。 1913年，诺贝尔奖获得者、德国科学家Paul Ehrlich首次提出了“神奇子弹”的概念。（“子弹头”）可以安装在载体上，精确靶向癌细胞，选择性地杀死恶性细胞，而不伤害健康细胞。2000年，第一种抗体药物偶联物（ antibody-drug conjugate，ADC）Mylotarg获得批准，显著推动了药物开发行业的发展（具体可参考《一文读懂：抗体偶联药物（ADCs）》）。抗体修饰药物（例如ADC）的出现扩展了新药开发的范式。抗体-寡核苷酸偶联物（Antibody-oligonucleotide conjugates,AOC）就是一种有前途的靶向治疗方法。 在过去的三十年里，小干扰RNA（siRNA）的有效递送通常需要包封在纳米颗粒内。我们将AOC的发展过程分为五个不同的阶段（图1中的蓝色箭头框），并强调了AOC开发过程中的关键里程碑（浅蓝色框）和基于RNAi的治疗方法（橙子方框）。 图1.抗体-寡核苷酸偶联物的发展时间轴和关键里程碑 虽然AOCs的发展正在取得进展，但该领域仍处于早期阶段，面临着一些挑战，包括技术限制，临床转化和质量控制。本文旨在提供AOC治疗的全面概述，包括作用机制，结构成分和制造工艺。此外，本文还讨论了当前的质量控制策略，现有的限制，和潜在的未来研究方向，以支持AOC治疗的进步。 一、AOCs的作用机制 AOC通过抗体的靶向递送，已经有多种抗原靶点，包括转铁蛋白受体（TfR）、凝集素、受体酪氨酸激酶、整合素和HER2/EGFR等。通常将药物递送到肌肉、中枢神经系统、肝脏和肿瘤细胞中。AOC的作用机制主要分为4个阶段： 识别与内吞：AOC的抗体部分与细胞表面抗原结合，结合作为细胞内吞的起始信号，是受体依赖性的内吞作用。抗原被识别之后，就会促使质膜局部发生内陷，进而形成囊泡即早期内体，将复合物包裹起来。 内体成熟与连接子切割：新产生的内体逐步成熟，它的内部环境会经历一系列的变化，早期内体的pH接近中性，之后形成晚期内体并与溶酶体融合成内体溶酶体，在此过程中会伴pH值的变化以及水解酶的招募，在此期间会触发连接子（Linker）的断裂（可裂解型连接子）。 内体逃逸：在连接子断裂后，游离的寡核苷酸需要穿过内体膜才能进入细胞质中，这一步叫做内体逃逸。这种逃逸机制就是治疗成功的关键所在，因为内体内部环境会使寡核苷酸被溶酶体降解掉，从而导致其活性丧失。多种方式可以促使这一过程的发生，融合肽、质子海绵聚合物均可，它们利用渗透溶胀或者膜扰动的方式来破坏内体完整性。 胞质内作用与基因调控：寡核苷酸被释放到细胞质之后，它可以与它的分子靶点结合来调节基因的表达，由于寡核苷酸种类的不同（反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）或者剪接调节剂等），所以作用机制也不同：它们可以与互补的mRNA序列进行杂交，从而通过内源性途径如RNA酶H介导的转录物切割、RNA诱导沉默复合物（RISC）介导的转录后沉默或者改变剪接模式产生不同的功能性蛋白质亚型。最终表现为表型的变化，例如遗传病中致病蛋白的减少或者肿瘤学中免疫应答的增加。 图2：AOC的作用机制。循环的AOC通过单克隆抗体成分与特定的细胞表面抗原结合，触发受体介导的内吞作用形成内体。裂解发生在内体成熟的不同阶段，取决于连接体的结构和性质。裂解促进寡核苷酸从内体逃逸，使其发挥药理作用。 二、寡核苷酸的类药性质 传统的ADC提供细胞毒性有效载荷，作用于特定的细胞内分子靶点，以破坏关键的细胞机制。不同的是，AOC中的寡核苷酸有效载荷作用于上游信号分子，如内源性mRNA，通过碱基对互补性特异性沉默靶mRNA，从而减少致病蛋白的产生。几种不同的机制已被临床验证，包括内含子剪接的调节（例如，Nusinersen，一种批准用于治疗脊髓性肌萎缩的基于ASO的药物）和RNA诱导的沉默复合物的形成（例如，Patisiran，一种脂质纳米颗粒包封的siRNA，用于治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样变性）。 与ADC制备相关的挑战包括异质性、连接子疏水性、聚集和连接子稳定性。载荷的大小和载荷对最终偶联物的总电荷的贡献也显著影响ADC制备。AOC与ADC具有结构和设计原理相似性。然而，寡核苷酸的偶联可能带来更大的挑战。例如，ADC中药物-连接子部分的分子量通常小于2kDa，而寡核苷酸通常超过10 kDa。因此，寡核苷酸对抗体的物理化学性质的影响比小分子药物更大。此外，带负电荷的寡核苷酸的磷酸骨架赋予抗体水溶性，并在偶联后改变抗体的总电荷。与ADC相比，带负电荷的寡核苷酸赋予AOC不同的电荷分布，需要专门定制的分析和表征方法，而不是用于ADC的直接技术。 三、AOC的结构组分 AOC由抗体或抗体片段、连接子和寡核苷酸组成，如图3所示。抗体可以被靶细胞内化。连接子在体循环中保持稳定，以防止或最大限度地减少有效负载在到达靶组织之前的降解。连接子还促进细胞吸收后寡核苷酸的快速释放，寡核苷酸发挥治疗作用。因此，AOC代表生物大分子（抗体）和化学大分子（寡核苷酸）的偶联物，其特征在于独特的作用机制和药代动力学性质。 AOC的结构示意图 3.1 抗体 抗体成分用于引导AOC。将抗体靶向能力与寡核苷酸的基因调控功能相结合，扩大了寡核苷酸的治疗潜力，能够精确调节致病蛋白。AOC抗体应具备以下特征：对抗原的高特异性和亲和力、有效和快速的内化以及有利的药代动力学性质。低免疫原性单克隆抗体（mAb）是将寡核苷酸运送到肝外靶点的理想载体，并参与各种药理学作用，如抗体依赖性细胞吞噬作用，使得寡核苷酸能够肝外运送。 全长单克隆抗体，特别是免疫球蛋白G（IgG），是AOC最常用的抗体。IgG分子约为150 kDa，由两条重链和两条轻链组成，形成不同的Fab和Fc区。IgG具有高特异性、强亲和力和延长的半衰期。然而，IgG相对较大的尺寸限制了渗透性，减少IgG结合的AOC浸润到深部组织区域。全长抗体，包括IgG，主要积聚在肿瘤中邻近血管的少数细胞层内，而不是深部组织区域。具体可参考《一文读懂重组抗体（上）：抗体基础知识、工程化参数、人源化、片段化》《一文读懂重组抗体（下）：多特异性抗体技术、Fc融合蛋白、重组抗体新进展》。 抗体与寡核苷酸的偶联会导致抗体相对于裸抗体的物理化学变化。这些变化会影响药物动力学，在AOC开发过程中应仔细考虑。人源化抗体表现出与未偶联抗体相似的药物动力学特性，越来越多地用于下一代ADC的构建。人源化抗体为AOC设计提供了有价值的指导。低免疫原性和最佳药代动力学特性对于抗体选择是关键的。可参考《单克隆抗体（mAb）的典型PK特征》。 3.2 寡核苷酸 寡核苷酸包括短的、低分子量的RNA或DNA分子及其合成类似物（异种核酸）。寡核苷酸在治疗、诊断和免疫调节中具有多种应用，包括病原体检测、基因沉默和基因表达的调节。寡核苷酸是AOC的重要组成部分。该组包括ASO，小干扰RNA（siRNA），PMO，microRNA（miRNAs），和核酸适体等，与传统的小分子ADC有效载荷作用于分子靶标以实现所需表型不同，目前的合成寡核苷酸治疗剂靶向上游信号传导分子，如内源性mRNAs。寡核苷酸通过碱基对互补性特异性沉默靶mRNA，以减少致病蛋白的产生。具体可参考《快速读懂：8种寡核苷酸（小核酸）的作用机制》。 3.2 连接子 连接子在靶向抗体和AOC的治疗性寡核苷酸之间建立有效且可控的化学桥。连接子显著影响AOC的关键参数，包括寡核苷酸与抗体比率（OAR）、治疗指数、药代动力学/药效学和总体稳定性。因此，连接子的设计和选择需要综合考虑多种因素，包括稳定性、控释和生物相容性。AOC中常用的几种连接体如图4所示。可参考《一文读懂：抗体偶联药物（ADCs）》中连接子部分。 AOC中常用的接头。A，可裂解接头; B，不可裂解接头; C，工业和专利中使用的接头。 四、AOC的生产工艺 AOC生产通常涉及裸抗体、连接子、寡核苷酸、AOC原液和AOC的生产，如图5所示。基于设计质量和风险评估等原则的工艺设计和开发，指导生产过程中宿主细胞、培养基和试剂的控制，全面管理AOC组件生产过程中的杂质和病毒污染等潜在风险，优先进行工艺开发层面的优化，主动实现质量控制。 AOC生产流程图。单克隆抗体使用标准生物制造工艺生产。抗体中间体与化学合成的寡核苷酸偶联。偶联通常涉及单克隆抗体之间的化学反应纯化所得的本体溶液，并通过无菌灌装和冻干（如适用）形成最终产品。 五、AOC的质量控制 AOC具有抗体药物和寡核苷酸治疗药物的属性，鉴于AOC治疗药物独特的分子结构和作用机制，在制定质量标准时应考虑AOC的整体分子（原液和制剂）及其关键组分（裸抗体和寡核苷酸）。 此外，质量控制策略应针对具体产品，并考虑设计原理和制造工艺。与ADC类似，AOC具有复杂的结构，高度异质性，以及各种与产品相关的和过程-关键质量属性应根据抗体和寡核苷酸的质量属性以及与偶联过程相关的因素来确定。适当的技术和分析应开发对结构、理化性质、生物活性和杂质进行综合表征的方法。AOC的典型关键质量属性如图6所示。 抗体、寡核苷酸、活性药物成分和稀释剂的典型关键质量属性。 参考：1.Hao Y, Song Z. Mechanisms of resistance to antibody-drug conjugates in cancer therapy: molecular basis and therapeutic strategies. Cancer Drug Resist. 2025;8:59. https://dx.doi.org/10.20517/cdr.2025.148 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 2026下半年唯一一场100%小核酸千人盛会，招商热线：李欣欣 177 0186 0390 戳“阅读原文”立即抢占小核酸药物论坛免费参会名额!