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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》解读来源《中国新药杂志》 2025年 第34卷 第6期作者李倩，武勇凯，韦薇，何伍国家药品监督管理局药品审评中心摘要近年来，随着技术的迭代和成熟，抗体偶联药物（antibody⁃drug conjugate，ADC）在肿瘤治疗领域比重日益凸显，申报数量与日俱增。截至2024年12月，全球已批准16个ADC产品上市，国内也有2个本土创新ADC产品获批上市，并有上百个ADC产品获批开展临床研究。为了规范和指导该类产品的研发与申报，国家药品监督管理局药品审评中心于2024年2月正式发布了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》。本文结合该指导原则的起草思路，对指导原则的主要内容进行解读，以便业界更好地理解该指导原则，促进该类产品的上市申报。关键词抗体偶联药物；药学研究；指导原则_正文_抗体偶联药物（antibody⁃drug conjugate，ADC）是由靶向特异性抗原的抗体或抗体片段与有效载荷（payload）通过连接子（linker）偶联而成的一类创新型抗体药物。早在20世纪初德国科学家就提出了“魔法子弹”的概念[1]，但直到2000年第一个ADC药物Mylotarg®才获批上市，用于治疗急性粒细胞白血病。然而，由于Mylotarg®的连接子不稳定，有效载荷在血浆循环中过早释放，从而导致严重的毒性反应，最终在2010年主动撤市。此后10年都没有新的ADC产品获批上市。得益于技术的快速发展，2019年ADC产品获批的数量翻了1番。截至2024年12月，全球共有16个ADC产品获批上市，其中有8款产品在我国获批上市，包括2个我国本土的ADC药物维迪西妥单抗和芦康沙妥珠单抗。作为抗肿瘤的研发热点药物，ADC虽然起步阶段的进展缓慢，但随着技术的迭代和成熟，引发了ADC产品的开发热潮，全球和我国ADC产品的临床试验数量均呈现出逐年递增的趋势。截至2024年3月，在国际临床试验注册平台（http：//www. clinicaltrials. gov）上开展的ADC相关临床试验共计281项（关键词：antibody⁃drug conjugate）。其中美国以189项位居首位，中国以51项位居第2，欧盟和澳大利亚分别有15项和7项。除了肿瘤适应证以外，ADC临床研究也在拓宽适应证类型，如弥漫性皮肤系统性硬化症、大动脉炎等。我国ADC产品的研发总体格局与全球相似，而且我国ADC领域的研发进展较快，目前在研管线数量已经占到全球总量的40%~50%，但临床管线大多处于临床早期，未来几年可能会迎来上市的收获期。目前国内外尚未发布针对ADC产品药学研究的相关指导原则，为了快速推动ADC产品的研发和上市进程，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）组织撰写了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》，并于2024年2月正式发布。本文旨在结合ADC产品的特点，通过对该指导原则的起草背景、起草修订过程、起草思路、主要内容和重点问题说明等内容的介绍，以便业界更好地理解该指导原则，促进该类产品的研发申报。1起草背景起草前期对ADC产品相关的指导原则进行了调研，2022年2月美国FDA发布了针对ADC产品临床药理的指南草案“Clinical Pharmacology Considerations for Antibody⁃Drug Conjugates”[2]。2022年7月我国监管机构起草了《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，并对外公开征求意见。截至2023年12月，国内外尚未发布针对ADC产品药学研究的相关指导原则，因此，该研究领域缺乏一定的监管共识。虽然ADC领域研发进展较快，但当前国内外上市的ADC产品数量较为有限，大部分此类产品仍处于临床前或临床研发阶段，即将迎来上市的收获期。这类产品的开发从起始物料、工艺再到质量控制涉及化学和生物学等多学科的参与，具有分子结构和生产过程复杂多样、产品异质性高等特点，产品设计、生产工艺、处方开发、质量研究和控制等方面均面临诸多挑战。基于以上现状，为了规范和指导ADC产品的研发与申报，需要制定符合当前行业研发需求的指导原则，统一ADC产品在申报上市阶段的研发和审评技术要求，快速推动ADC产品的研发和上市进程。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2起草过程起草前期，起草小组广泛调研了国内外ADC产品相关指导原则的发布情况以及产品的研发情况，结合文献资料调研和既往国内已申报的产品信息，综合分析了当前我国此类产品的研发现状和特点，总体确定了指导原则的主体内容和结构框架。同时，根据实际审评过程中产品存在的问题和可能的发展趋势，撰写形成初稿。针对部分重点问题组织召开了第一次专家咨询会议，于2023年6月形成《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》征求意见稿，并通过药审中心网站向社会公开征求意见。在历时1个月的征求意见期间，共征集到31家企业共215条反馈意见。随后对反馈意见进行了逐条讨论和修订，于2023年11月召开了第二次专家咨询会议，对反馈意见比较集中的共性问题和指导原则全文进行了讨论，最终完成指导原则的修订。2024年2月18日药审中心正式发布了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》。3起草思路该指南是基于当前对ADC产品的认知，主要针对ADC产品上市阶段的药学研究提出科学性建议和一般性技术要求，不具有强制性。由于ADC产品复杂多样，不同产品的生产工艺和控制策略也可能各不相同，且行业技术发展迅速，因此，在撰写指导原则时提出了基于风险的研发理念和具体品种具体分析的原则，申请人亦可基于产品研发的实际情况，采用其他等同或更有效的技术和方法开展研究，提供合理性依据和说明，并加强与监管机构的沟通交流。本指南基本覆盖了ADC产品上市阶段需要完成的药学研究，包括生产用物料、生产工艺和过程中控制、质量研究与质量标准、稳定性研究、包装及容器密封系统等，各个章节分别基于ADC产品的特点对特殊要求或考虑进行了具体描述。同时，为了回应业界关切，在指南的起草过程中，也充分考虑了国内产品的研发现状、存在的问题以及未来的发展趋势等，在本指导原则适当的章节中，结合审评经验，对不同研发阶段的基本要求做了原则性的说明。适时，可再考虑启动针对申报临床阶段的技术要求撰写。4主要内容该指南的整体框架基本按照生物制品药学研究与评价的主要方面进行撰写，共包括11个章节，除了前言、适用范围、一般原则、风险评估与控制等几个总括性章节外，主体内容包括生产用物料、生产工艺、质量研究与质量标准、稳定性研究、包装及容器密封系统等几个部分。下文将对指南中比较受关注和重点章节部分的内容做进一步说明，以便业界在开发和研究ADC产品时更好地理解指南的内容。由于ADC产品的结构复杂多样，对于已有成熟的技术指导原则覆盖的组成部分（如小分子部分、抗体部分等），可参考相应指导原则的要求，指南中不再赘述，但作为ADC产品的组成部分，本指南对需要额外或特别关注的内容在适当章节进行了阐述或列举。4.1 适用范围该指南主要适用于由抗体/抗体片段和有效载荷（如小分子细胞毒性药物）通过连接子偶联而成的ADC产品。目前狭义的ADC产品指抗体/抗体片段偶联小分子药物，考虑到偶联大分子（如重组蛋白、酶、细菌毒素等）、核素、细胞、寡核苷酸等产品的生产工艺、质量控制等存在较大区别，在一个指导原则中很难全部涵盖。因此，指南中对ADC产品的定义较为广泛，但在相关章节中主要以小分子为例进行了具体描述。其他类型的ADC产品可参考基本的理念和原则性的要求，并根据具体问题具体分析的原则开展研究。后续随着研发和审评经验的积累将适时撰写相关的审评考虑或技术指南。4.2 一般原则ADC产品的开发应遵循药品研发的一般规律。基于ADC产品的复杂性和特殊性，对产品设计、生产工艺、处方开发以及质量研究与控制等方面的特殊考虑进行了原则性说明。起草前期调研结果显示，国内外上市的ADC产品数量较为有限，大部分仍处于临床前或临床研发阶段，同时业界也比较关注临床试验阶段的药学技术要求。因此，指南在一般原则章节中对ADC产品不同研发阶段的基本要求也做了原则性的说明。整体上，在临床试验申报阶段，重点关注影响临床安全性的因素（如外源因子的控制、临床样品制备工艺的稳健性等），以保障临床受试者的安全。此外，非临床研究是评估产品在人体使用安全性的重要参考依据，需特别关注临床试验用样品与非临床研究用样品在生产工艺和质量方面的对比或桥接分析，临床试验用样品的质量应不劣于非临床研究用样品的质量。稳定性研究方面，稳定性研究数据应可以支持临床试验的开展，临床试验用样品的保存、运输和使用条件应在经过研究确认的条件范围内。4.3 生产用物料ADC产品是大分子和小分子结合的创新型抗体药物，生产用物料涉及化学和生物学等多学科参与，物料种类较多且存在引入外源因子或毒性化学材料的风险，需要基于风险评估进行全面的控制。该章节对常见的生产用物料的研究和质控要求做了介绍，并结合ADC自身和工艺的特点，对额外需要关注的内容进行了列举。对于化学结构和生产工艺较为复杂的起始物料，应结合起始物料的生产工艺，对其质量进行全面分析和合理控制，并对起始物料选择的合理性进行论证。此外，ADC生产过程中通常会使用有机溶剂以提高偶联反应的效率，因此生产过程中直接接触的材料应能够耐受有机溶剂且浸出物应符合相关要求。由于偶联了疏水性的小分子，对于疏水性较高的ADC产品还需要关注ADC分子与除菌滤膜的非特异性结合，选择合适的滤膜。对于酶法偶联的ADC产品，如果偶联酶为自制原材料，研究者应根据偶联酶的生产工艺开展相应的研究并提供全套药学研究资料；若系真核细胞表达的重组酶还应充分考虑外源病毒因子的控制，并参考ICH Q5A[3]等开展病毒清除研究。4.4 生产工艺ADC产品的生产工艺通常包括裸抗生产、小分子生产、ADC原液生产和制剂生产等多个生产环节。因此，指南从生产工艺开发、生产工艺的确认与验证两方面对小分子、裸抗、原液和制剂进行了介绍，包括工艺开发期间随着工艺步骤和参数的不断优化、规模放大、提高产品质量和稳定性等进行的工艺变更。总体来说，ADC产品在生产工艺和工艺验证方面的要求与常规化学原料药/重组蛋白类基本一致，指南对需要额外关注的内容进行了说明，例如：小分子的生产工艺开发，应参照化学原料药的要求开展。根据ADC修饰和偶联反应的化学特性，合理选择和设计连接子、有效载荷和ADC分子的合成/工艺路线，参照ICH Q11及其问答（Q&A）[4]合理选择化学合成用起始物料，并制定小分子的合成工艺和质量控制策略。对于光敏感性的小分子，在特定光照波段或高强度照射下会发生化学结构的变化，而这种化学结构的变化可能会影响ADC产品的质量属性。因此，需要在生产过程中采取适当的措施（如生产环境采用黄光替代白光、中间体储存容器避光等），并在制剂灌装过程以及储存条件和包装容器的选择上开展系统性研究。裸抗与常规抗体药物生产工艺类似，但除了需关注常规抗体生产的风险点外，还需要从ADC产品分子的设计和生产的整个过程关注其对ADC原液生产过程的影响以及对最终ADC产品质量的影响。对于裸抗溶液组分的开发，除了需要确保裸抗本身的稳定性之外，还可能需要考虑与后续偶联工艺的兼容性，必要时在偶联前进行缓冲液置换等操作。在工艺优化方面，ADC产品生产工艺和供应链的复杂性对评估变更的潜在影响提出了新的挑战。裸抗、小分子的可比性评估还需考虑是否需要对ADC原液/制剂进行可比性研究或生产规模的工艺确认，并关注裸抗、小分子变更产生的质量属性的差异是否会对后续偶联工艺或ADC关键质量属性产生不良影响。因此，指南仅提出了一般性的原则要求，希望申请人在产品实际开发过程中结合品种特点和生产工艺等，具体问题具体分析。后续可随着研发和评价经验的积累适时撰写变更相关的技术指南。4.5 质量研究与质量标准ADC产品的质量研究也包括小分子部分、裸抗部分和ADC原液/制剂部分。研究者应选择有代表性的样品对产品质量开展系统、深入的研究，并根据产品的特点、生产工艺、质量研究，结合非临床和临床数据制定科学合理的质量标准。小分子的质量研究可参考化学药物相关指导原则开展，除常规的杂质分析外，还应结合杂质的结构等研究分析对后续工艺和终产品质量的影响。由于在偶联反应完成后，可偶联杂质极难量化且难以去除，需重点关注可偶联杂质的风险，应制定严格的控制标准，并提供合理的依据。裸抗的质量研究和控制要求和抗体药物的要求基本一致，还需对可能影响偶联工艺的质量属性，如抗体的氧化水平等，进行充分的研究和合理的控制。原则上，裸抗、小分子部分的控制策略与单独作为抗体药物或化学原料药的常规控制策略基本一致，但是作为ADC产品的中间产品，裸抗和小分子的控制策略还应考虑对ADC原液和制剂的影响，以及综合考虑整体生产工艺的杂质等风险及控制。在指南中也贯穿了基于风险的研发理念，研究者可以基于对产品和工艺的深入理解，具体问题具体分析，合理制定中间产品的控制策略。关于小分子杂质的分析和控制将在后文中进行重点介绍。该章节主要对ADC部分的质量研究和控制进行了阐述，ADC原液/制剂除了需要关注大分子蛋白的质量属性和小分子相关的质量属性外，还需要考虑偶联引起的关键质量属性，采用适宜的、先进的分析技术，从结构确证、理化性质、生物学活性和杂质研究等角度进行全面研究，并根据产品特点、生产工艺、质量研究和稳定性研究，结合非临床和临床数据制定科学合理的质量标准。指南对常见的研究项目和分析方法进行了举例，所列举的项目并不一定包括全部的研究项目，也需要结合具体的品种特点以及技术的发展选择适宜的分析方法，如电荷变异体分析，需结合产品特性，如小分子的特性（尤其是电荷）以及偶联位点的选择（如赖氨酸、链间巯基、半胱氨酸等）等，需考虑小分子可能与分离介质产生非特异性的相互作用等情况，选择适宜的1种或多种方法进行分析。5重点问题说明5.1 关于小分子杂质的考虑基于目前ADC产品常见的合成路线，指南中采用“小分子”指代与裸抗偶联的组分，如裸抗首先与连接子反应后，进一步与有效载荷反应形成ADC原液，则连接子、有效载荷均为小分子。若首先合成有效载荷⁃连接子复合物，然后进一步与裸抗反应获得ADC原液，则有效载荷⁃连接子为小分子。在ADC产品中，小分子的质量控制还应考虑对后续生产工艺以及ADC产品关键质量属性的影响，尤其是杂质方面。杂质相关的风险，可以通过中间产品的质量控制以及下游步骤中稳健的纯化能力来进行控制。因此，需要基于对杂质的深入了解和研究，结合先验知识、风险评估等建立控制策略。对于小分子而言，杂质可能包括有机杂质（包括潜在的致突变杂质）、无机杂质以及残留溶剂等。以小分子为有效载荷⁃连接子为例，小分子杂质的来源可能包括合成小分子过程中产生以及在ADC层面产生（如ADC原液和制剂的生产或储存过程中）。基于杂质的类型、结构等特点，结合去向（杂质是否参与偶联反应）研究和清除（杂质是否通过后续工艺被去除）研究等综合评估风险，制定合理的杂质控制策略。根据药物开发的基本原则，在小分子中间产品的质控中对合成过程中产生的小分子杂质进行控制是最优的。尤其是可偶联的杂质，因为此类杂质一旦偶联后，很难分离和去除，因此需重点关注，参照化学原料药的要求制定严格的控制标准。对于不可偶联杂质，可根据后续工艺的清除能力建立合理的控制策略，提供充足的研究数据。在ADC层面产生的小分子相关杂质，来源可能是工艺添加或降解产物、副反应产物等。应开展充分的工艺表征、质量研究以及稳定性研究等，以便深入了解该类杂质的形成阶段和变化情况，制定合理的控制策略。对于游离的小分子杂质，例如：未与裸抗偶联的有效载荷⁃连接子、游离降解产物、残留溶剂、元素杂质等，后续工艺中的层析和/或超滤/渗滤等纯化步骤，可以去除该类杂质。而偶联在裸抗上的小分子杂质，由于目前的分析手段无法直接进行分离和去除，因此对该类杂质的分析和控制策略提出了挑战。基于当前的经验，可以在工艺表征和质量研究中通过强降解富集杂质，评估富集到的杂质的代表性，是否能够代表产品实际的生产过程、储存过程中产生的杂质，对此类杂质进行鉴定、毒性研究等，从而间接对该类杂质进行风险评估并进行控制。也可以在小分子中间产品研究中，模拟后续工艺和储存条件等，开展小分子杂质谱、降解谱等研究，建立潜在杂质库进行分析，间接对此类偶联杂质进行分析和评估。考虑到在ADC层面对该类杂质分析控制的难度较高，建议在工艺开发的早期对该类杂质进行研究，必要时通过优化工艺和处方、优化连接子的结构等方法减少杂质的产生。5.2 关于“混批”的考虑考虑到ADC产品的异质性高、工艺复杂等特点，小分子、裸抗和原液的多环节混批可能会给产品质量和可溯源性带来较大风险，应基于风险进行要求。因此，在本指南中仅提出原则性的建议“应关注上下游的匹配性，生产过程中应尽量避免混批操作”。随着偶联技术和分析技术的进步，ADC产品未来可能会具有更高的均一性，基于具体品种具体分析的原则，可以对“混批”操作有更灵活的要求。原则上不鼓励“混批”操作，申请人可以结合产品特点、工艺特点开展充分的研究和风险评估，基于风险的研发理念和具体品种具体分析的原则，提供充足的研究数据，建议研发者就具体问题与药审中心开展沟通交流。6总结和展望近年来，随着技术的不断进步和创新，ADC产品在肿瘤治疗领域取得了显著的成效。本文结合指南的起草背景、起草过程、主要内容、重点问题说明等，对指南进行了解读，以便业界能够更好地理解和应用该指南。基于ADC的分子结构特点，在分子设计和作用机制上可能会有更多的创新组合，也给药学研究带来了更多的挑战，例如：双载荷的ADC，偶联工艺更为复杂，尤其是双点双药这种连接方式，引入了双套机制，对于工艺开发、质控策略、分析方法等均提出了更高的要求。未来，随着对这类复杂治疗药物的深入理解和技术的进步，后续将逐步修订和完善指导原则。另外，对于创新程度较高的产品，可能需要更加灵活的监管方式，ADC产品需要更复杂的控制策略，对产品和工艺的深入理解可以为更加灵活的监管方式提供依据。也希望通过业界、政府、监管机构的共同努力，促进ADC产品为癌症患者提供更为精准和有效的治疗手段。参考文献详见《中国新药杂志》 2025年 第34卷 第6期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

摘要：抗体药物偶联物（ADCs）是癌症治疗领域的重要突破，它结合了抗体的靶向性和化疗药物的细胞毒性，能精准攻击肿瘤细胞，减少对健康组织的损害。本文介绍了 ADCs 的关键组成部分、作用机制、FDA 批准的产品、正在进行的临床试验，分析了其面临的挑战并展望了未来发展方向，旨在让读者全面了解 ADCs 在临床中的应用现状与前景 。一、ADCs：癌症治疗的新希望癌症一直是严重威胁人类健康的全球性难题，传统治疗方法如手术、放疗和化疗存在诸多局限，像对健康细胞的损伤、易产生耐药性等 。随着医学研究的发展，靶向治疗应运而生，其中抗体药物偶联物（ADCs）备受关注。ADCs 是将单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子结合而成，就像给化疗药物装上了 “导航系统”，能把药物精准地送到肿瘤细胞，提高治疗效果的同时降低对正常组织的伤害，为癌症患者带来了新的希望 。二、ADCs 的组成与作用机制关键组成部分：ADCs 主要由抗体、连接子和有效载荷三部分构成（可在此处插入一张简单的 ADCs 结构示意图，帮助读者理解）。抗体就像是 “导航员”，负责识别肿瘤细胞表面的特定抗原，引导整个药物精准定位到肿瘤细胞。理想的抗体应具备对肿瘤抗原的高选择性、高亲和力，以及低免疫原性等特点 。连接子则起着桥梁作用，它的稳定性和裂解特性会影响药物的释放时机和位置，分为可裂解和不可裂解两种类型。有效载荷是真正发挥抗癌作用的 “武器”，通常是具有高细胞毒性的药物，能在肿瘤细胞内发挥作用，杀死癌细胞 。作用机制：ADCs 进入人体后，借助抗体的长循环半衰期在体内分布，最终通过抗体的抗原结合片段与肿瘤细胞表面的抗原结合，从而在肿瘤部位富集（插入原文中展示 ADCs 作用机制的图1，更直观地呈现这一过程）。随后，ADCs 通过内吞作用进入细胞，在细胞内，根据连接子的类型，有效载荷以不同方式释放出来。释放后的有效载荷会干扰肿瘤细胞的正常功能，比如抑制微管形成或损伤 DNA，导致癌细胞死亡 。此外，一些 ADCs 还能产生旁观者杀伤效应，杀死周围未与抗体结合的肿瘤细胞，增强抗癌效果。同时，抗体的 Fc 区域还能激活免疫细胞，通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等机制进一步攻击癌细胞 。三、FDA 批准的 ADCs 产品目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了 11 种 ADCs 产品，还有其他监管机构批准了另外两种。这些产品主要用于治疗血液系统癌症和实体瘤 。血液系统癌症治疗药物：Mylotarg（吉妥珠单抗奥唑米星）用于治疗急性髓性白血病，它曾因安全性问题撤市，后经剂量调整重新获批 。ADCETRIS（本妥昔单抗维汀）是治疗难治性或复发性经典霍奇金淋巴瘤的标准疗法，能提高患者的无进展生存期，但有进行性多灶性白质脑病的黑框警告 。Besponsa（伊珠单抗奥唑米星）用于治疗复发或难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病，相比传统挽救化疗，能改善患者的临床结局 。还有用于治疗其他血液系统癌症的产品，如 Polivy（泊洛妥珠单抗维汀）、Zynlonta（Loncastuximab tesirine）等（表格 1 中关于血液系统癌症治疗的 ADCs 相关信息，便于读者查看 ）。实体瘤治疗药物：Kadcyla（ado 曲妥珠单抗艾美坦新）是首个获批用于 HER2 阳性转移性乳腺癌的 ADC，可改善患者的总生存期和生活质量，但存在耐药问题 。Padcev（恩杂鲁胺维汀）用于治疗转移性尿路上皮癌，在临床试验中展现出良好的疗效 。Enhertu（Fam - 曲妥珠单抗德鲁昔康）是首个获批用于 HER2 低表达乳腺癌的 ADC，还被批准用于治疗 HER2 阳性的胃癌和非小细胞肺癌等 。此外，还有针对三阴乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等实体瘤的 ADCs 产品（表格1 中关于实体瘤治疗的 ADCs 相关信息，让读者清晰了解各产品的基本情况 ）。四、ADCs 的临床试验进展自首个 ADC 获批以来，大量新的 ADCs 进入临床试验阶段。我们对 clinicaltrials.gov 网站进行搜索，截至 2023 年 10 月，共发现 551 项正在进行的临床试验（文中关于正在进行的临床试验的表格 2 和表格 3，展示相关试验的具体信息 ）。疾病适应症范围：大部分临床试验聚焦于实体瘤，其中乳腺癌相关的试验最多。约 64% 的试验旨在扩大现有获批产品的临床应用范围，36% 的试验针对尚未获批的新 ADCs 。新 ADCs 的临床试验更倾向于实体瘤应用，且抗原靶点更加多样化，这得益于对肿瘤细胞抗原表达模式的深入了解（原文图 2，分析疾病适应症的分布情况 ）。抗体类型：在 ADCs 中，IgG 类抗体应用最为广泛，其中 IgG1 亚型占比最高，约 70% 的临床试验使用该亚型。这是因为 IgG1 在血清中含量丰富，与 Fc - γ 受体的结合亲和力高，能够增强抗体依赖的细胞毒性和吞噬作用 。其次是 IgG4，占 15%，还有少量试验使用 IgG2 亚型（原文图 3，阐述抗体类型的使用情况 ）。靶抗原：目前，获批 ADCs 主要针对 11 种不同的抗原。在临床试验中，约 80% 的试验聚焦于这些已确立的抗原，HER2、CD30 和 TROP2 是试验中的主要靶抗原 。不过，新 ADCs 的临床试验也在探索更多新颖的抗原靶点，尤其是在实体瘤治疗方面，这些新靶点有助于降低对正常组织的毒性（原文图 4，分析靶抗原的研究情况 ）。有效载荷和连接子的多样性：目前获批的 ADCs 主要使用 DNA 损伤和微管抑制类有效载荷，如奥瑞他汀、美登素等 。在新 ADCs 的临床试验中，约四分之一涉及新的有效载荷，微管抑制剂依然占比最多，此外还有拓扑异构酶抑制剂、DNA 烷基化剂等新类型 。在连接子方面，可裂解连接子在新研究的 ADCs 中更受青睐，它能在肿瘤微环境中响应特定刺激，实现药物的精准释放（原文图5，直观展示有效载荷和连接子的多样性 ）。五、ADCs 面临的挑战与应对策略优化药物负载的挑战：确定最佳的药物与抗体比例（DAR）并实现均一的药物偶联是 ADCs 发展面临的重要挑战 。较高的 DAR 并不一定意味着更好的疗效，它可能会增加血浆清除率和抗体聚集，降低治疗指数。目前一般推荐平均 DAR 为 4，但一些新的 ADCs 产品 DAR 高于 4 却在临床试验中表现出良好效果 。此外，早期 ADCs 多采用随机 / 异质的偶联方式，导致产品的异质性，影响治疗效果 。现在的研究重点是实现均一的 ADCs，即让每个单克隆抗体上的药物连接位点相同，但这在技术上颇具挑战 。新兴的策略包括采用位点特异性偶联策略，例如 SKB264 通过特定的偶联策略提高了 ADC 的稳定性和血浆半衰期，STI - 6129 利用二硫键重桥方法实现了位点特异性偶联 。耐药性问题：ADCs 面临的另一个重大挑战是耐药性，主要包括抗原相关、有效载荷相关和肿瘤细胞相关的耐药 。抗原相关耐药是由于抗原表达减少或抗原胞外区域截断，导致抗体与细胞表面结合减少，如抗 HER2 的曲妥珠单抗 - 美登素偶联物（TM - ADC）治疗数月后，HER2 表达下降，产生耐药 。有效载荷相关耐药主要是因为肿瘤细胞上药物外排泵的过表达，将有效载荷排出细胞，导致细胞内药物浓度降低，对多种 ADCs 产生耐药 。肿瘤细胞相关耐药涉及细胞内吞途径改变、溶酶体功能障碍和凋亡信号通路改变等 。为克服耐药性，可采取多种策略，如多样化有效载荷，将微管抑制剂 DM1 替换为拓扑异构酶抑制剂可有效克服 T - DM1 耐药；优化 DAR 和偶联技术；开发更亲水的 ADCs；使用具有替代裂解机制的 ADCs；运用双药 ADCs 和双特异性 ADCs 等 。其他挑战与应对：除了药物负载和耐药性问题，ADCs 的临床应用还面临其他挑战，如生产过程复杂、成本高昂等 。为应对这些挑战，科研人员在不断探索新的生产技术和方法，提高生产效率，降低成本 。同时，也在进一步深入研究 ADCs 的作用机制，以便开发出更有效的治疗方案 。六、总结ADCs 作为癌症治疗的新兴手段，已在临床实践中展现出显著的疗效，成为部分血液和实体肿瘤患者的重要治疗选择 。目前众多临床试验正在探索新的 ADCs，未来预计会有更多产品获批并应用于更广泛的癌症治疗领域 。尽管 ADCs 在发展过程中面临着药物负载优化、耐药性等挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，如新型靶点的发现、偶联技术的改进、有效载荷的多样化等，这些挑战有望逐步得到克服，从而为癌症患者带来更高效、更安全的治疗方案 。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。