Genetic Ablation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Broaden the Therapeutic Index of CD33-directed Immunotherapy in Patients With Acute Myeloid Leukemia (AML)

The study "GALAXY33" is an open-label, prospective, nonrandomized, one arm phase I clinical trial in which patients with relapsed AML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation will be transplanted with CD33-deleted CD34+ HSC derived from the initially matched family donor.

开始日期2023-12-01

申办/合作机构

German Cancer Research Center

NCT05955261 / Recruiting临床2期IIT

A Collaboration Phase 2 Study of Venetoclax in Combination With Conventional Chemotherapy in Pediatric Patients With Acute Myeloid Leukemia

This is a phase 2 study to test the hypothesis that venetoclax in combination with standard chemotherapy will be tolerable and active in pediatric patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML).
Primary Objectives:
* Establish the tolerability adding venetoclax to standard chemotherapy in pediatric patients with AML
* Estimate the proportion of patients who become minimal residual disease (MRD) negative by flow cytometry after one course of venetoclax-based induction therapy
Secondary Objectives:
- Estimate the rates of complete remission (CR), event-free survival (EFS), and overall survival (OS) in pediatric patients who receive venetoclax-based chemotherapy

开始日期2023-07-25

申办/合作机构

St. Jude Children's Research Hospital, Inc.

[+1]

NCT05558124 / Recruiting临床1期IIT

A Phase 1/1b Dose Escalation and Expansion of CPX-351 in Combination With Gemtuzumab Ozogamicin in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia

The purpose of the study is to determine the safety of combining the drugs gemtuzumab ozogamicin (GO) with CPX-351 in order to treat the disease, as well as to find the maximum tolerated dose level and recommended Phase 2 dose level of GO with a fixed dose of CPX-351.

开始日期2023-02-16

申办/合作机构

H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.

[+1]

100 项与吉妥珠单抗相关的临床结果

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100 项与吉妥珠单抗相关的转化医学

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100 项与吉妥珠单抗相关的专利（医药）

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839

项与吉妥珠单抗相关的文献（医药）

2025-01-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY

The journey of antibody-drug conjugates for revolutionizing cancer therapy: A review

Review

作者: Akhtar, Muhammad Tayyab ; ul Haq, Ikram ; Fatima, Taseer ; Akram, Fatima ; Ali, Amna Murrawat ; Shabbir, Ifrah ; Ul Haq, Ikram

Antibody-drug conjugates (ADCs) represent a powerful class of targeted cancer therapies that harness the specificity of monoclonal antibodies to deliver cytotoxic payloads directly to tumor cells, minimizing off-target effects. This review explores the advancements in ADC technologies, focusing on advancing next-generation ADCs with novel payloads, conjugation strategies, and enhanced pharmacokinetic profiles. In particular, we highlight innovative payloads, including microtubule inhibitors, spliceosome modulators, and RNA polymerase inhibitors, that offer new mechanisms of cytotoxicity beyond traditional apoptosis induction. Additionally, the introduction of sophisticated conjugation techniques, such as site-specific conjugation using engineered cysteines, enzymatic methods, and integration of non-natural amino acids, has greatly improved the homogeneity, efficacy, and safety of ADCs. Furthermore, the review delves into the mechanistic insights into ADC action, detailing the intracellular pathways that facilitate drug release and cell death, and discussing the significance of bioconjugation methods in optimizing drug-antibody ratios (DARs). The establishment of comprehensive databases like ADCdb, which catalog vital pharmacological and biological data for ADCs, is also explored as a critical resource for advancing ADC research and clinical application. Finally, the clinical landscape of ADCs is examined, with a focus on the evolution of FDA-approved ADCs, such as Gemtuzumab Ozogamicin and Trastuzumab Emtansine, as well as emerging candidates in ongoing trials. As ADCs continue to evolve, their potential to revolutionize cancer therapy remains immense, offering new hope for more effective and personalized treatment options. ADCs also offer a significant advancement in targeted cancer therapy by merging the specificity of monoclonal antibodies with cytotoxic potency of chemotherapeutic agents. Hence, this dual mechanism intensifies tumor selectivity while minimizing systemic toxicity, paving the way for more effective and safer cancer treatments.

2024-12-01·ANNALS OF EMERGENCY MEDICINE

Antibody-Drug Conjugates: The Toxicities and Adverse Effects That Emergency Physicians Must Know

Review

作者: Markides, Danna Michelle ; Merlin, Jeffrey ; Hita, Angel Guido ; Reyes-Gibby, Cielto ; Yeung, Sai-Ching J

Antibody-drug conjugates are novel antineoplastic agents whose use is expanding, both in terms of the number of drugs and the number of patients being treated. This article reviews the known toxicities and complications of antibody-drug conjugates that are currently approved for the treatment of cancer in the United States, with a focus on their emergency presentation and management. Similar to many other cancer therapies, most antibody-drug conjugates can cause diarrhea, nausea/vomiting, rash, peripheral neuropathy, and cytopenia, which are generally treated following standard-of-care. Interstitial lung disease, which may mimic pneumonia and cause respiratory failure and death, has been seen with trastuzumab deruxtecan and mirvetuximab soravtansine; emergency treatment of this condition includes oxygenation, ventilatory support, and corticosteroids. Inotuzumab ozogamicin and gemtuzumab ozogamicin are both associated with sinusoidal obstruction syndrome, a potentially fatal liver dysfunction that presents with weight gain, fluid overload, and jaundice. Abnormal liver function tests in patients who have been recently treated with these agents should be cautiously evaluated. Cardiac adverse events with antibody-drug conjugates are rare, but trastuzumab emtansine and trastuzumab deruxtecan may cause a decrease in cardiac contractility, and heart rate corrected QT interval prolongation is a rare effect of trastuzumab deruxtecan. Ocular adverse events, especially blurred vision, and keratopathy, are common with mirvetuximab soravtansine and tisotumab vedotin. Progressive multifocal leukoencephalopathy has been reported with brentuximab vedotin and polatuzumab vedotin. Tumor lysis syndrome may occur after treatment with gemtuzumab ozogamicin, polatuzumab vedotin, and brentuximab vedotin. Patients receiving enfortumab vedotin or brentuximab vedotin may develop hyperglycemia, sometimes presenting as diabetic ketoacidosis. Tisotumab vedotin and trastuzumab emtansine are associated with bleeding; although it is minor in most cases, severe bleeding and intracranial hemorrhage have occurred. Several antibody-drug conjugates can cause an anaphylactoid infusion-related reaction, which occurs most commonly during or soon after infusion but may be delayed up to 24 hours. Further research is needed to establish the real-world incidence of rare complications and how often patients with these complications present to the emergency department.

2024-11-01·Expert Opinion On Drug Safety

Safety considerations for drugs newly approved for treating acute myeloid leukemia

Review

作者: Robak, Tadeusz ; Gołos, Aleksandra ; Góra-Tybor, Joanna

INTRODUCTION:

Acute myeloid leukemia (AML) is typically characterized by a poor prognosis, mainly due to the median age at diagnosis. Until recently, treatment options were limited to intensive chemotherapy (IC) for young patients or hypomethylating agents for those ineligible for IC. Since 2017, nine molecules were registered for newly-diagnosed AML: midostaurin, gilteritinib, quizartinib, enasidenib, ivosidenib, gemtuzumab ozogamicin, CPX-351, glasdegib, and venetoclax.

AREAS COVERED:

The review examines the safety profile of these drugs and their interactions with other agents used in supportive care. The PubMed and Google Scholar databases were searched for articles in English concerning new agents in AML from 2017 until 2023. Further relevant publications were obtained by reviewing the prescribing information and Food and Drug Administration (FDA) data.

EXPERT OPINION:

The therapeutic spectrum in AML has broadened over several years and can also improve outcomes in older patients. However, in addition to their well-known cytotoxic activity, new molecules cause several unique, off-target toxicities. Also, potential drug-drug interactions (DDI) should be taken into consideration when choosing optimal first-line therapy; this remains a challenge in clinical practice.

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项与吉妥珠单抗相关的新闻（医药）

2024-12-21

·抗体圈

模型引导的药物开发在抗体偶联药物领域的应用

摘要抗体偶联药物（antibody drug conjugates, ADC）作为抗肿瘤治疗的前沿技术, 近年来取得了显著进展。ADC通过连接子将高活性小分子毒素与高特异性抗体进行偶联, 不仅能够实现对肿瘤细胞的精准打击, 同时降低了药物的全身毒性, 进而扩大了治疗的有效性和安全性窗口。然而, 由于ADC分子设计的复杂性, 其疗效和安全性受多种因素影响。模型引导的药物开发（model informed drug development, MIDD）是一种通过数学和统计模型进行建模和模拟, 对药物研发进行定量分析和决策指导的方法。这种方法为新药研发提供强大的工具支持。通过MIDD整合ADC相关的多方面数据和信息, 有助于理解ADC的复杂机制、药代动力学和药效学等作用特征, 为优化ADC研发流程和临床转化决策提供独特见解。本文将介绍MIDD和ADC的基本概念, 并浅析MIDD在ADC研发不同阶段的应用案例, 旨在为ADC的发展提供有益参考。 _ 正文 _ 抗体偶联药物（antibody drug conjugates, ADC）是一种新型抗肿瘤药物, 与传统化疗药物相比, 其结合了单克隆抗体的高靶向性和细胞毒素的高活性, 在实现精准高效杀伤肿瘤细胞的同时降低对正常组织的毒副作用。ADC药物在某些难治性肿瘤中的治疗效果显著优于传统单克隆抗体, 被誉为肿瘤治疗领域的“魔法子弹”。目前, 全球已有15款ADC成功获批上市（表1）, 上百种ADC正在积极进行临床评估, 充分展现出ADC在肿瘤治疗领域的巨大潜力。 Table 1 List of approved of antibody drug conjugates (ADC). HER2: Human epidermal growth factor receptor 2; Trop-2: Tumor associated antigen 2; BCMA: B-cell maturation antigen; EGFR: Epidermal growth factor receptor; MMAE: Monomethyl muristatin E; PE38: Pseudomonas exotoxin; Dxd: Deruxtecan; PBD: Pyrrolobenzodiazepine; DM: Dexamethasone methylation ADC研发管线正在不断被扩大, 大量资源和时间被投入到分子筛选及优化、评估疗效与安全性、实现临床转化以及临床方案设计等关键环节中。鉴于ADC药物独特的结构和复杂的作用机制, 仅依赖传统实验方法可能难以甚至无法全面理解各个组成部分对药物疗效及安全性的影响。模型引导的药物研发（model informed drug development, MIDD）通过建模与模拟（modeling and simulation, M&S）技术整合生理学、药理学和疾病过程等信息通过数学框架进行定量研究, 进而指导新药研发和决策。随着MIDD在新药研发领域的不断发展, 研究人员意识到将其应用于ADC研发将有助于实现这一目标。MIDD为整合ADC不同研究阶段、不同维度的数据信息提供了一个定量框架, 进而为药物研发过程中“继续/停止”决策提供了重要的参考依据。这不仅有助于改善现有数据不足的困境, 还能有效提高研发效率, 降低药物研发失败的风险。本文将简要介绍MIDD和ADC的基本概念, 并分析MIDD在ADC研发不同阶段的应用案例, 旨在为ADC的发展提供有益的参考与启示。 1 MIDD在ADC的应用背景 1.1 MIDD的概念及发展历程 MIDD是通过M&S技术整合生理学、药理学及疾病过程等信息, 进而指导新药研发和决策的定量研究方法。近年来, 随着对MIDD的认知和价值的不断深化, MIDD已广泛应用于药物研发的各个阶段, 涵盖药物发现、临床前研究、临床开发、监管评估以及药物全生命周期管理, 对药物研发决策的证据支持和指导具有重要意义。模型分析与实测研究过程通常呈现出“学习与确认”循环形式, 即通过已有数据信息建立模型, 预测相关研究结果, 进一步通过后续实测数据验证模型分析结果的可靠性及判断后续研究方向, 并随着研发过程的推进对模型进行不断更新和完善（图1）。 Figure 1 A quantitative framework flow of “Learn and Confirm Cycle”. （ Image adapted with permission from reference[13]. Copyright © John Wiley and Sons Ltd. MIDD应用多方面模型工具, 包括群体药代动力学（population pharmacokinetics, Pop-PK）、生理药动学（（physiologically based pharmacokinetics, PBPK）、药动学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）、暴露反应关系（exposure-response, E-R）、基于模型的荟萃分析（model-based meta analysis, MBMA）及定量系统药理学（quantitative systems pharmacology, QSP）等已经在药物研发的多个环节取得了显著的成功应用, 例如适应症与剂量选择、非临床与临床转化研究以及临床药理学研究等方面。目前, 这些工具在美国FDA批准的药物中的使用比例高达90%以上, 已经成为药物研发领域不可或缺的关键工具。全球众多监管机构包括美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation, CDE）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）等均发布了多项涉及MIDD的指南和药品申报要求, 这些指导原则旨在鼓励并指导制药企业运用MIDD, 以进一步提升药物的商业、科学和临床价值。2018年, FDA在处方药使用者方案第6次修订版（PDUFA VI）正式认定MIDD为高效和有效药物开发的重要推动因素, 鼓励药物开发人员和美国FDA审查人员能够共同参与讨论药物开发中使用MIDD工具, 有助于药品不同开发环节的研发人员和审评人员就剂量选择、临床试验模拟、机制化安全性评估等方面的决策更早达成共识。CDE于2020年发布的（模型引导的药物研发技术指导原则》将有助于提升国内制药工业界的实践能力, 促进制药行业的技术进步和创新。为了进一步指导我国创新药物临床研究阶段剂量探索和优化, 并提供可参考的技术标准, CDE于2024年7月25日起草了（模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则（征求意见稿）》。 1.2 ADC的结构、作用机制及特征相较于传统药物, ADC具有独特的结构设计和复杂的作用机制。ADC通常由靶向特异性抗原的单克隆抗体、化学连接子及有效载荷（小分子毒素）三部分组成, 每个抗体分子上平均偶联的小分子毒素数量称为抗体药物比（drug antibody ratio, DAR）。ADC的作用机制（图2）是通过抗体部分特异性地识别并结合到目标细胞表面的抗原, 随后通过内吞作用进入细胞内部。在细胞内, ADC经溶酶体作用后连接子断裂, 释放出细胞毒素, 这些毒素能够结合至微管蛋白、DNA或拓扑异构酶, 进而诱导细胞死亡。同时, 部分ADC可以与内吞体的新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor, FcRn）结合, 导致ADC循环至细胞外。一些疏水性小分子毒素还可通过细胞扩散, 对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性, 称为旁观者效应。 Figure 2 Mechanism action of antibody drug conjugates. FcRn: Neonatal Fc receptor ADC的分子设计使其同时结合了单克隆抗体药物和小分子毒素药物两者的PK和PD特征。ADC通常经过静脉给药, 从分子量大小和空间体积来看, 小分子毒素药物的相对分子质量为裸抗体的1/150。因此, ADC表现出了诸多与抗体药物类似的PK特征, 如靶点介导的药物清除、FcRns受体循环作用及非特异性蛋白酶降解等。然而, ADC在代谢和清除途径过程中同时具有抗体药物和小分子毒素特征, 即在低剂量时呈非线性, 高剂量时呈线性。ADC进入体内后, 小分子毒素通过酶解或化学反应逐渐从ADC药物上解离下来, 进一步增加了ADC药物在体内的复杂性, 导致在进行PK研究时需要对大量的分析物进行分析检测, 例如总抗体浓度、结合抗体浓度、游离小分子浓度等, 以便更好地了解ADC药物的体内过程。因此, ADC药物的PK/PD之间的关系不仅需要综合考虑各种组成成分（抗体、连接子和小分子毒素）的特征, 还需要考虑它们之间的相互作用。ADC的PK特征取决于抗体和小分子毒素在体内的动态变化, PD特征通常涉及ADC与作用靶细胞之间的相互作用程度及其产生的效应。PK/PD整合分析有助于理解ADC在体内的行为, 评估药物浓度与疗效和毒性之间的关系, 为临床决策提供科学依据。 2 MIDD在ADC领域的应用截至目前, 已有不少学术机构及医药公司发表了与ADC药物相关的模型研究案例（表2）。通过整合在研发过程中生成的数据, 研究者们构建了数学模型框架来解决各个研发阶段的目标和问题。随着M&S技术的进步, 这些模型研究不仅仅依赖于传统的经验/机械模型, 同时还结合了ADC的作用机制及其在肿瘤内的分布特征进行建模（图3）。下文通过将MIDD在ADC研发及临床阶段已有的应用参考案例归纳为分子筛选及设计优化、加速临床转化、评价药物−药物相互作用（drug-drug interaction, DDI）及临床剂量探索及优化。 Table 2 List of prominent models for ADC. PK: Pharmacokinetics; PD: Pharmacodynamics; Pop-PK: Population pharmacokinetics; E-R: Exposure-response; PBPK: Physiologically based pharmacokinetic; QSP: Quantitative systems pharmacology; IVIVC: In vitro-in vivo correlation; DDI: Drug-drug interaction; MMAF: Monomethyl auristatin F; STEAP1: Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate Figure 3 Schematic overview of model informed drug development approaches of ADC. MIDD: Model informed drug development 2.1 分子筛选及设计优化在药物研发的早期阶段, 筛选和优化适合临床研究的ADC分子是关键任务。为了更高效地完成这一任务, 研究人员需设计和开发合适的模型, 并确保将模型输出结果有效地分享给团队成员, 这对于药物研发的决策制定具有重大意义。 Maass等构建了描述ADC细胞水平作用机制PK模型, 该模型纳入了可能影响ADC在细胞内处理和有效载荷释放的相关参数。同时基于流式细胞术和荧光成像法对关键参数建立了定量方法, 如抗体与抗原的结合和解离常数、ADC内吞速率和降解速率等。通过比较不同参数设置下细胞内释放的小分子毒素药物的曲线下面积（AUC）变化进行敏感性分析, 有助于了解细胞内处理步骤与设计参数之间的相互影响。结果表明ADC的内吞速率和小分子毒素药物的外排速率是影响药物在细胞中暴露量关键因素。Wada等通过PK/PD模型比较了两种不同连接子的ADC在肿瘤内小分子毒素浓度及肿瘤药效方面的差异性。模拟结果表明, 连接子的不同会影响小分子毒素的释放特性, 连接子为二硫键的T-SPP DM1比连接子为硫醚键的trastuzumab emtansine（T-DM1）可能具有更快的小分子毒素释放特性, 这可能导致肿瘤内细胞毒性药物的浓度更高。Shah等开发了一种基于19种不同ADC药物的PK/PD模型, 并通过肿瘤静态浓度（tumor static concentration, TSC）建立体外-体内相关性（in vitro-in vivo correlation, IVIVC）。模拟结果表明, 这些ADC药物在体内的TSC与体外的TSC呈线性正相关。因此, 这种合理的IVIVC方法能够利用体外药效数据来预测体内药效情况, 为体内药效实验设计提供参考。Singh等开发了用以表征ADC的旁杀伤效应的体外PD模型, 该模型结合了两种不同的细胞分布模型来反映共培养系统中抗原高表达和低表达的细胞群体。这项研究提供了一个定量旁杀伤效应的框架, 有助于筛选出具有最佳旁杀伤能力的新型ADC。Ait-Oudhia等基于T-DM1和Brentuximab vedotin开发了评估ADC血液毒性的PK/PD模型。模型模拟结果表明, 小分子毒素的释放速率是影响ADC血液学毒性的一个关键因素, 因此调整小分子毒素释放速率是改善血液毒性, 优化ADC治疗窗口的有效途径。 MIDD不仅对影响ADC药物性能的多个因素进行了参数化定量分析, 而且还利用有限的数据为药物分子的筛选和优化提供了独特的见解。即借助模型预测, 研究人员能够在早期阶段掌握不同结构组合（如连接子稳定性、抗体内吞速率、小分子毒素外排效率及血液毒性等）对药物疗效与安全性的影响, 为更有效地筛选和优化ADC药物设计提供不同路径, 进而发掘更安全有效的药物分子。 2.2 加速临床转化如何正确地转化临床前的研究结果, 预测临床疗效, 以提高临床转化成功率一直是ADC开发过程中面临的挑战。较低的临床成功率的主要原因之一在于难以将临床前的E-R关系正确地转化应用于临床中。此外, ADC药物具有复杂的作用机制及PK行为, 肿瘤组织中的药物浓度与血浆中的药物浓度在大多数情况下呈现不平衡状态, 肿瘤对ADC的摄取量并不等于其发挥疗效的药量。因此, 如果仅依赖传统经验模型来推测ADC药物浓度与疗效之间的关系可能并不可靠, 临床前和临床肿瘤生长抑制（tumor growth inhibition, TGI）的结果存在较大的差异。因此, 开发合理的模型用以描绘ADC肿瘤内暴露量与疗效之间的关系并转化到临床是临床前研究的核心任务。 Shah等首次建立了基于brentuximab vedotin的机制PK/PD模型, 该模型描述了ADC在全身暴露过程并纳入了关键肿瘤生物指标（如肿瘤大小、抗原表达水平及抗原内化等）, 同时成功地基于临床前的研究对药物的临床效果进行了预测。基于这一模型基础, Singh等等进一步开发了基于机制PK/PD模型转化ADC临床前至临床的通用策略, 并在T-DM1的研发过程中进行验证。首先, 该策略根据T-DM1临床前荷瘤小鼠研究建立肿瘤处置PK/PD模型; 随后, 将食蟹猴的PK参数通过异速放大至人体, 以预测药物在人体的PK行为; 最后将预测的人体PK数据、小鼠PK/PD模型估算的疗效参数与临床上观察到的乳腺癌体积和生长参数结合, 转化为人体临床PK/PD模型。最后, 该研究利用转化后的PK/PD模型, 进行了临床试验模拟, 即预测了T-DM1的无进展生存率（progression-free survival, PFS）和客观缓解率（objective response rate, ORR）。模型模拟的人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2, HER2）1+和3+人群的PFS率结果与三个不同临床试验中观察到的相当。Scheuher等建立了一个多尺度的QSP模型, 更多的机制细节被纳入模型。该模型使用T-DM1和trastuzumab deruxtecan（T-Dxd）进行模型的开发、校准和验证。该模型与上述Singh等的临床转化策略相似, 但融入了更详细的机制性描述, 如FcRn介导的抗体循环。它同样描述了ADC、抗体和小分子毒素在肿瘤内外的处置情况, 包括与肿瘤外部的目标结合。该模型被转化为人类, 并进行了虚拟临床试验模拟, 成功地预测了T-DM1和T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中的PFS反应, 包括基于HER2抗原表达差异的疗效区别。总的来说, 该模型是向ADC的平台QSP模型和策略迈进的一步, 它整合了多种类型的数据和知识来预测ADC的疗效。这些研究提供了一个经过验证、可重复的临床转化策略（图4）, 它不仅成功整合了临床前和临床数据, 还能通过模拟不同给药方案来预测临床试验的结果。这一策略为其他ADC的临床转化研究提供了重要参考。 Figure 4 ADC clinical translational modeling and simulation strategy. PFS: Progression free survival 2.3 评价DDI DDI是指在使用两种或两种以上药物时, 由于药物之间的相互作用或与机体的反应, 导致药物的效果、持续时间或性质发生不同程度的改变的现象。在考察ADC的DDI时需要考虑大分子抗体及小分子毒素药物的相互作用。虽然ADC的抗体部分与细胞色素P450同工酶（CYP450）的关联较小, 但其降解产物中的游离小分子毒素, 如monomethyl muristatin E（MMAE）可能会被CYP和转运蛋白代谢和排泄。研究表明, MMAE既是CYP3A和P-糖蛋白的底物, 也是CYP3A的抑制剂。尽管循环中未结合的MMAE水平较低, 但由于其具有高活性和低暴露量的特性, 其DDIs仍可能通过调节重要消除途径发生。因此, 评估与游离小分子毒素药物相关的DDI潜力是支持ADC临床开发的重要风险内容。Chen等首次通过PBPK模型对含有vc-MMAE的ADC进行DDI预测评估。该模型结合“自上而下”和“自下而上”两种建模方法, 利用抗CD22-vc-MMAE的临床前和临床数据进行建模。在确认相关参数后, 预测brentuximab vedotin的PK中MMAE的暴露量, 并将其与brentuximab vedotin的临床试验PK中MMAE暴露量进行比较和验证。最后通过验证模型预测brentuximab vedotin与咪达唑仑（CYP3A底物）、酮康唑（CYP3A抑制剂）和利福平（CYP3A诱导剂）之间的DDI, 其AUC及药物最大浓度结果均与临床DDI研究观测值接近。研究还表明, 对于具有相同连接子（vc）及相同的小分子毒素（MMAE）的ADC, 无论单克隆抗体部分的设计如何, 其PK特征都相似。Samineni等进一步优化了上述PBPK模型, 并成功将其应用于预测polatuzumab vedotin（CD79b-vc-MMAE）DDI的风险结果。此外, 该模型的预测成果已成功获得监管部门的认可, 它不仅能够有效替代传统的临床药物DDI试验, 还为药物说明书的编写提供了科学的指导依据。 2.4 临床剂量探索及优化 ADC设计的初衷是将高活性小分子毒素药物与抗体结合, 以降低药物毒性并扩大治疗窗口。然而, 越来越多的临床数据显示, 与传统药物相比, ADC的治疗窗仍相对较窄。许多ADC药物因毒性过大或风险/获益比过高而在临床开发过程中受阻。关键临床试验的剂量探索及优化是影响ADC研发成功与否的重要因素之一, 若未进行充分的剂量探索, 可能导致上市的剂量并非最佳剂量, 无法为患者提供疗效最大化、安全性风险最小化的治疗, 甚至可能导致治疗失败和药物退市。 Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin, GO）是全球首个经FDA批准上市用于治疗CD33阳性急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）的ADC药物。然而, 该药物在验证性III期试验中却未能获得明显的临床效益, 且出现了严重的肝损伤和高死亡率, 导致研究提前终止研究并于2010年撤市。尽管GO退出了市场, 但由于AML患者的结局持续不良, 人们仍对其保持浓厚的研究兴趣。随后, 使用不同给药方案（MyloFrance-1、ALFA-0701及AML-19）的临床试验结果发现, 通过增加给药频率以较低剂量给药（（分级剂量）可以显著提高GO疗效, 同时降低毒性, 但这些试验缺乏PK数据。Fostvedt等基于GO过去的8项临床研究数据, 通过PK/PD模型进行分析, 以支持这些新的给药方案的安全性和有效性。该研究通过成年患者数据进行Pop-PK建模, 预测关键III临床试验（ALFA-0701）中GO总抗体的暴露量; 随后通过模型描述预测的GO总抗体的暴露量与疗效及安全性之间的关系, 并桥接外推至儿童患者; 另外建立半机制模型预测不同治疗方案对血小板和粒细胞的抑制作用情况。模型模拟结果表明, 与最初治疗方案相比（9mg·m-2, 第1和15天给药）, 新的给药方案中GO（（3mg·m-2, 第1、4和7天给药）与阿糖胞苷和多柔比星联合化疗方案的临床效果最佳。根据以上结果, FDA于2017年重新批准了GO上市, 用于治疗新诊断和复发的成人AML患者以及2~17岁儿童患者的复发AML。 T-DXd成为首个获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的ADC药物, 其剂量优化探索策略充分展现了MIDD的应用优势。Yin等的研究首次公布了T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌和其他实体瘤患者中的Pop-PK特征。这项研究涵盖了5个临床试验的患者数据（n=679）, 探索了每三周一次（Q3W）给药方案在不同剂量水平（0.8~8.0mg·kg-1）下的情况。研究采用了隔室模型描述了人体血清中T-DXd和游离药物Dxd的变化, 并为后续的E-R分析估算了PK参数。此外, 评估相关协变量（种族、年龄、肿瘤大小等）对药物暴露的影响。研究结果表明, 除了体重和血清白蛋白水平有显著影响外, 其他协变量等对T-DXd和游离Dxd的暴露影响均不超过20%。随后, 该团队通过两项临床试验患者数据（DESTINY-Breast01和J101）通过E-R分析进行随机剂量探索研究。分析结果表明, T-DXd的AUC与临床ORR之间存在显著的统计关联, 同时安全性终点与T-Dxd和游离Dxd的暴露显著相关。预测结果表明, 当T-DXd剂量从5.4mg·kg-1 Q3W增加至6.4mg·kg-1 Q3W时, ORR和不良反应事件均有所增加。该研究通过比较不同剂量下的获益/风险比, 为探究5.4mg·kg-1 Q3W剂量方案的有效性和安全性提供了依据。这些成功的模型案例表明, 在ADC的临床试验中, 利用M&S进行临床剂量优化不仅有助于深入分析人体内暴露及安全有效性数据, 还能补充数据证据, 进而降低临床研究过程中的不确定性。 3 结语与展望近年来, M&S技术在定量理解ADC方面取得了快速发展, MIDD为ADC的开发提供了独特的价值。本文讨论了不同模型案例在ADC研发阶段的不同应用, 旨为MIDD在ADC领域的应用提供有益的参考和启示。这些模型案例通过整合多元化的数据和知识, 对ADC的特性实现精准捕捉。同时, 模型在进行连续的验证和优化后, 能够在“假设”场景中生成新的数据, 从而有效应对传统实验方法的挑战, 为ADC开发周期内的各项决策提供了关键的支持和指导。虽然目前已开发多种模型应用于ADC的研发关键环节, 但MIDD在ADC领域的应用仍面临一系列挑战。例如, 在早期研发阶段, 高质量数据往往较为缺乏, 这可能导致的模型在预测结果方面存在偏差; 肿瘤异质性和微环境的复杂性会对ADC疗效产生影响, 但当前建模工作尚未完全充分体现这些因素; ADC的毒性建模需要更多的研究和数据支持, 这使得目前对ADC治疗指数的预测仍存在困难; ADC在免疫肿瘤学治疗的建模和定量预测仍需进一步探索。此外, 随着ADC研发技术的不断进步, 下一代ADC可能会出现新的结构设计, 如多特异性抗体、非细胞毒性载荷和多载荷系统等, 现有模型需进行进一步发展和适应。因此, 研究者可以通过利用QSP、疾病进展等新型模型技术平台来持续优化和改进模型, 从而提高其准确性和实用性。另一方面, 随着研究者们利用M&S软件持续进行深度学习和数据积累, 有望出现专门针对ADC药物研发的模型预测功能模块。这不仅极大地简化模型开发流程, 还优化了模型参数的调整过程, 为ADC研发提供更有益的支持。现阶段, 一些国外知名制药企业, 如基因泰克和辉瑞, 已经率先将M&S工具融入ADC的研发过程中, 极大地提高了研发效率。我国目前在ADC研发方面的活动已占据全球超过半数比例, 在研发市场上展示出充沛的活力和巨大的潜力。如果能构建以模型为基础的ADC研发模式, 并在研发初期就开始运用M&S工具, 有望充分挖掘MIDD在ADC研发中的巨大潜力, 进一步提升研发效率并节省研发资源。作者贡献吴白杨负责论文框架设计、撰写与资料收集; 王凌参与论文设计与修改; 姜静负责论文选题指导与资源支持。参考文献详见《药学学报》2024年识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物

2024-12-20

·小药说药

肿瘤免疫治疗的进化史

1 细胞因子在肿瘤免疫治疗领域的早期发现是细胞因子的作用。细胞因子治疗有着辉煌的过去，它是最早的被FDA批准用于肿瘤的免疫治疗药物，譬如，IFNα-2a (Roferon-A)和IFNα-2b (Intron-A)在1986年被批准用于多种淋巴瘤，高剂量IL-2 (Proleukin)在1992和1998年被批准用于转移性黑色素瘤和肾癌。 1976年，NCI肿瘤细胞生物学实验室的RobertGallo，使用PHA刺激淋巴细胞产生条件培养基培养骨髓细胞，其中90%的T细胞长达9个月的生存维持。在此之前，原代T细胞无法体外培养，是免疫学发展的巨大瓶颈性技术问题。这个未被纯化的成分称之为 T细胞生长因子，也就是IL-2。 1983年，日本癌症研究基金会肿瘤研究中心的Junji Hamuro等人，克隆了IL-2的基因，完成了测序工作。并在小鼠模型中进行研究，发现可以促进同基因肉瘤和黑色素瘤等转移性恶性肿瘤消退。这最终使IL-2成为人类第一个癌症免疫治疗药物。但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，且同时刺激Treg活化，限制了其临床使用。 2 检查点抑制剂在IL-2批准不久后，检查点抑制剂脱颖而出，走到癌症研究的前沿。 1987 年，科学家们发现：CD4+或 CD8+的T细胞表面存在的一种免疫球蛋白，被称之为细胞毒性淋巴细胞抗原 4（CTLA-4），CTLA-4的发现为今后所有检查点抑制剂的发现铺平了道路。 James P. Allison博士是最早确定并阐明 CTLA-4 的免疫功能的科学家之一。1996 年，Allison 在小鼠中证实抗CTLA-4 的单抗可促使免疫系统杀伤肿瘤，于是 Ipilimumab 在Allison 博士的实验室诞生了。 1999 年，生物技术公司 Medarex 获得了此抗体的专利。Allison 博士与黑色素瘤临床专家 Jedd D. Wolchok 医生一起，共同开发 Mederax 研发的抗 CTLA-4 抗体治疗黑色素瘤。经过不懈的努力，2011年，ipilimumab获批用于转移性黑色素瘤的治疗，成为第一个用于临床治疗的检查点抑制剂。ipilimumab通过直接阻断CTLA-4，为下游T细胞的活化、增殖和最终的肿瘤破坏开辟了途径。在CTLA-4发现后，Ishida等人于1992年发现了程序性死亡受体-1和程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）。目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗领域的基石。有多款已上市的PD-1抑制剂，包括nivolumab、pembrolizumab和cemiplimab，以及PD-L1抑制剂atezolizumab、avelumab和durvalumab等。目前有超过2000项针对各种恶性肿瘤的PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的试验正在进行中。然而，PD-1的治疗仍然只有10-30%的患者表现出长期，持久的反应，大多数人群缺乏响应，还有获得性耐药以及免疫相关不良事件（IRAE）也是巨大的障碍。克服PD-1治疗局限性的机制之一是针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点，如LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3、ICOS和BTLA，这些新型的免疫检查点是治疗实体瘤可行且有前景的选择，目前多项临床试验正在积极研究中。此外，检查点抑制剂的联合治疗，如CTLA-4和PD-1的同时阻断，可以通过不同的机制抑制肿瘤的发展。目前FDA已批准了ipilimumab和nivolumab联合治疗多种恶性肿瘤。然而，毒性增加仍然是许多联合疗法的障碍。 3 抗肿瘤单克隆抗体 Kohler和Milsten凭借杂交瘤技术于1984年获得诺贝尔生理学或医学奖。这一突破促进了许多抗肿瘤单克隆抗体的发展，极大地影响了过去几十年的癌症治疗。自1986年第一个治疗性抗体进入临床以来，治疗性抗体得到了迅速的发展，到目前为止，FDA共批准了近百个治疗性抗体药物，其已成为现代生物医药的重要组成部分。抗体可以通过抗体的Fc结构域与免疫细胞相互作用，靶向并破坏表达特定抗原的肿瘤。根据抗体类别的不同，这种免疫细胞-抗体相互作用可通过多种方式导致肿瘤细胞死亡，包括补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。虽然单克隆抗体是目前癌症治疗的主流，但仍然存在许多挑战。由于癌细胞的动态特性及其持续的突变，任何获得性抗单克隆抗体的耐药性都会导致治疗失败。抗体偶联药物（ADC）是一种非常有效的策略，它通过一个合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上，可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。 2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，FDA已经批准上市了14个ADC药物，还有上百个ADC药物正处于临床研究阶段。 2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床，以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。此外，更多的肿瘤特异性抗原靶点和肿瘤内细胞毒性药物的释放机制使ADC获得了爆炸式的发展，ADC药物进入了黄金时代。 4 CAR-T细胞疗法嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗为血液系统恶性肿瘤的治疗带来革命性的改变。在20世纪90年代早期，以色列科学家Eshhar与Rosenberg实验室的Hwu合作，运用来源于抗体的单链抗体片段scFv成功构建了3个不同癌症标靶的嵌合抗原受体，第一代CAR-T由此诞生。随后CAR-T技术经历了一代二代的发展，解决了规模化和生产工艺问题，CAR-T终于开始走向市场。第一个CD19靶向的CAR-T细胞（Kymriah）在2017年被批准用于复发性难治性急性淋巴细胞白血病。在过去的七年里，中国出现越来越多的临床试验旨在评估CAR-T疗法的安全性和有效性。仅次于美国，中国是CAR-T疗法研究的主要力量，在全球临床试验中贡献了约33%。迄今为止，中国国家药品监督管理局（CNDA）已批准10余种CAR-Ts产品进行临床试验，其中包括靶向CD19、BCMA和glypican3（GPC3）的CAR-Ts。目前已有2种针对CD19的CAR-T疗法在中国获批上市。 CAR-T细胞治疗虽然在血液肿瘤获得了成功，但是在实体瘤仍然有许多局限性，这种限制的一个关键因素是实体肿瘤细胞的肿瘤相关抗原异质性。实体瘤的另一个困难是CAR-T细胞渗透穿过血管系统并最终到达靶肿瘤的能力。此外，尽管CAR-T细胞具有很高的潜能，但它也具有明显的毒性，包括严重的细胞因子释放综合征（CRS）和严重的神经毒性。另外包括高昂的治疗成本，也限制了CAR-T细胞的广泛应用。目前，针对实体瘤CAR-T细胞治疗的新概念和策略正在出现。这些进展包括通过从肿瘤相关抗原转移到个性化的肿瘤特异性新抗原来更好地选择靶点，通过打破基质屏障来增强T细胞的运输，以及通过靶向TME中的免疫抑制机制使耗竭的T细胞再生。此外，CAR-NK细胞疗法也是一个很有前途的研究领域，与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，有望提供更好的疗效和安全性。 5 双特异性抗体虽然单克隆抗体已经成为癌症治疗的支柱，但双特异性抗体由于能够同时针对肿瘤细胞或肿瘤微环境中的两个表位，逐渐成为下一代治疗性抗体的一个重要而富有前景的组成部分。目前正在开发中的大多数双抗被设计成通过免疫细胞，特别是细胞毒性T细胞，与肿瘤细胞紧密连接，从而形成一个人工免疫突触，最终导致靶向肿瘤细胞的选择性攻击和裂解。Blinatumomab是第一个被批准的双特异性抗体，同时靶向CD3和CD19, 于2014年被批准用于Ph阴性复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。从1997年到2020年，全球共有272项关于bsAbs研究的临床试验。其中29%的研究由中国的制药公司和机构发起，紧随美国之后，排名第二。全球bsAbs临床试验主要集中在I期（n=161）、I/II期、II期和III期试验仍然很少。BsAbs的作用机制包括不同类型。目前国际上bsAb研究的机制主要基于T细胞导向疗法，而中国发起或参与的主要是基于双重免疫检查点阻断。双特异性抗体和CAR-T细胞都被用于T细胞导向的免疫治疗，这两种方法各有利弊。虽然CAR-T细胞对血液系统恶性肿瘤有更好的治疗效果，但它们治疗费用高昂，而且还需要额外的培训。与CAR-T相比，双特异性抗体是“现成的”，因此降低了成本，增加了许多患者的治疗机会。CAR-T细胞和双抗都有副作用，包括细胞因子释放综合征和神经毒性。 6 肿瘤疫苗随着对肿瘤抗原宿主免疫的进一步了解，疫苗诱导免疫治疗理论上成为一种理想的治疗方法。美国国立卫生研究院（NIH）将肿瘤疫苗定义为一系列生物修饰物，通过激活患者体内的免疫系统的能力来控制感染以及抵御疾病，并将其分为两类，一类为预防型，原理类似小时候注射的小儿麻痹症的疫苗，用于健康群体的预防；另一类则为治疗型，通过强化患者的免疫系统来抵抗肿瘤，直接对患者的肿瘤细胞开火，实则为免疫疗法的一种形式。预防性疫苗目前有两种被批准的癌症预防疫苗：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗。这两种疫苗都以具有致癌潜力的HPV16和HPV18病毒为靶点。治疗性疫苗利用疫苗进行治疗而不是预防在肿瘤学领域是相当独特的，卡介苗（BCG）广泛用于治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），已有40年的历史。 FDA已批准的治疗性癌症疫苗包括Sipuleucel-T，一种树突状细胞为基础的疫苗，用于症状轻微的转移性去势抵抗前列腺癌；以及T-VEC，一种病变内HSV-1衍生的溶瘤病毒疫苗，用于不可切除的复发性黑色素瘤。目前肿瘤免疫治疗疫苗的研究主要是基于新抗原的个性化疫苗。基于新抗原而非传统TAA的疫苗有几个有点。首先，新抗原仅由肿瘤细胞表达，因此可以引发真正的肿瘤特异性T细胞反应，从而防止对非肿瘤细胞的损伤；其次，新抗原是源于体细胞突变的新表位，它有可能绕过T细胞对自身表位的中心耐受，从而诱导对肿瘤的免疫反应；此外，这些疫苗增强的新抗原特异性T细胞反应持续存在并产生免疫记忆，这为长期预防疾病复发提供了可能性。 7 溶瘤病毒溶瘤病毒（OV）治疗一种相当新颖的免疫疗法，其利用实验室改造的病毒攻击和渗透恶性细胞，这些溶瘤病毒通过直接溶解肿瘤细胞以及激活先天性和适应性免疫机制发挥作用。从1949年开始，人们使用不同类型的野生型非减毒病毒进行了许多临床试验。此后不久，OV领域的趋势演变为开发对人类致病性较小的基因修饰病毒，如减毒活疫苗。在过去的20-30年中，这一转变一直延续到使用转基因病毒进行癌症治疗的时代，包括利用病毒基因敲除和/或治疗性转基因敲入。进入21世纪，在许多临床试验得到积极结果之后，OV领域获得了相当大的关注。到目前为止，已经在全球批准了四项OV药物。第一种OV是一种被称为Rigvir的小核糖核酸病毒，在拉脱维亚被批准用于治疗黑色素瘤，但未得到广泛应用。其次，2005年中国批准了一种名为H101的工程腺病毒，用于治疗头颈癌。第三，2015年，美国和欧洲批准了另一种名为Talimogene Laherparepvec（T-VEC）的工程单纯疱疹病毒（HSV-1）OV，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤。最后，在2021年，日本批准了一种改良的单纯疱疹病毒，名为DELYTACT，用于治疗胶质母细胞瘤等脑癌。小结癌症治疗领域的快速变化凸显了免疫疗法所产生的影响，目前的努力方向包括以新的方式重新研究已知的治疗方法，例如将检查点抑制剂与治疗性癌症疫苗相结合。在个性化医疗时代，关键的生物标志物和个体化的基因组测序将引领肿瘤免疫治疗的个性化发展。过继性细胞治疗，包括CAR-T，CAR-NK等，目前正在实体瘤中进行研究。然而，由于实体肿瘤微环境的特殊特征，这一点是极具挑战性的。将检查点抑制（如PD-1/PDL-1阻断）与CAR-T治疗相结合，可能证明是有益的，也正在研究中。肿瘤免疫治疗领域的演变伴随着新型药物的实现和利用的不断扩展，鉴于在这一领域所取得的成就和突破，未来依然有无限可能。参考文献： 1. The Evolution of Cancer Immunotherapy. Vaccines2021, 9, 614. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法细胞疗法临床研究

2024-12-20

·美迪西Medicilon

临床前研发必备！抗体偶联药物全梳理

背景全球ADC药物研发和投资热度不断升级。因其良好的靶向性和明显的临床疗效，ADC已经成为抗体药物研发的前沿。随着技术的进步，ADC不仅在结构上已突破经典的抗体+连接子+小分子毒素模式，核素偶联药物、多肽偶联药物、双环肽偶联、抗体-siRNA偶联物、多靶点ADC等新型XDC药物风起泉涌；且从肿瘤治疗领域扩疆拓土到自身免疫疾病等其他创新领域。 ADC药物结构复杂多样化，体内作用及代谢过程复杂性，这些为CMC研究、临床前研究等带来多重挑战。不同的肿瘤微环境不同，靶蛋白不同，对于ADC药物来说选用何种抗体、有效载荷、连接子、连接方式等都需要进行特异性考虑。泛偶联时代，每一款偶联药物，都应该结合自身特点找准定位，形成差异化竞争策略，走创新化的研发之路，满足未被满足的临床需求。 01 ADC药物简介抗体药物偶联物 (ADC) 是一种将高选择性的抗体 (Antibody) 和强细胞毒性的有效载荷 (Payload) 通过连接子 (Linker) 偶联而获得的药物。ADC经典有效载荷通常是有效的抗有丝分裂细胞毒素或DNA烷化剂或具有其他细胞杀伤机制的试剂。ADC结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性以及细胞毒性药物的强大肿瘤杀伤力，且克服了单抗的细胞毒性弱和细胞毒性药物系统毒性大的问题，具有1+1>2的治疗优势。 ADC药物结构 [1] 目前，许多ADC药物已显示出治疗难治性肿瘤的活性，从而获得了众多不同适应症的批准。然而，它们的更广泛应用受到各种挑战的限制，包括毒性、预测性生物标志物等等。ADC的功效取决于抗体特异性、连接子特异性和有效载荷特异性等多种因素，每种因素都影响着ADC与肿瘤各组分及肿瘤微环境 (TME) 之间复杂的相互作用。 02 ADC药物发展史「上下滑动了解」鉴于有效载荷、连接子和偶联方法的改进，ADC的开发在过去十几年中取得了显著进展。特别是连接子的设计对调节ADC在体循环中的稳定性和肿瘤中的有效载荷释放效率方面起着关键作用，从而影响ADC的药代动力学 (PK)、药效和毒性等特征。 03 ADC技术变革迭代第一代ADC药物以靶向CD33的吉妥珠单抗 (Mylotarg™) 为代表，使用鼠源或嵌合人源化抗体，连接子不稳定，小分子毒素毒性低且是随机偶联，因而有效性不高，不足以杀死肿瘤细胞；毒素在血浆中提前释放而导致严重的毒性反应，所以毒副作用较大。第二代ADC药物以靶向CD30的维布妥昔单抗 (Adcetris®) 和靶向HER2 的恩美曲妥珠单抗 (Trastuzumab emtansine；T-DM1) 为代表，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗，采用毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子，抗体的靶向性更好；但药物/抗体比率 (DAR) 不均一，降低了疗效；且随机偶联造成的脱靶毒性仍继续存在。第三代ADC药物以靶向HER2的德曲妥珠单抗 (Trastuzumab deruxtecan；DS-8201) 为代表，使用完全人源化的抗体、高毒性小分子毒素及定点偶联技术，将不可裂解连接子升级为可裂解连接子，药物抗体比高达8，具有更好疗效，但毒副作用仍存在。在多个临床试验中发现了DS-8201有引发间质性肺炎的概率，因此被FDA黑框警告。2019年，DS8201获得FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。第三代ADC药物 DS-8201给肿瘤治疗领域，尤其是靶向HER2低表达/HER2突变的肿瘤治疗带来了革命性的突破。 Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) 结构 [2] 第四代ADC药物要解决前面3代ADC的耐药问题，就需要新的ADC药物具备更大的治疗窗。比如从抗体、有效载荷、连接子、偶联技术等多方面进行优化。具备更多新技术加持的第四代ADC，再结合适当的转化医学研究势必会为肿瘤研究带来更多的突破。 04 ADC角逐赛目前全球共有15款ADC药物获批上市，用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤。此外，超过400种ADC药物正处于不同的研发阶段。靶点布局较为热门的靶点包括：CD22、HER2、EGFR、Trop-2、BCMA、Nectin-4等。适应症布局以肿瘤为主，其次是自身免疫性疾病、细菌感染、湿性年龄相关性黄斑变性等。肿瘤主要为乳腺癌、肺癌、胃癌等。研发进度目前绝大多数的研发项目均处于早期阶段。主要集中在临床前期和临床Ⅰ期。 05 ADC作用机制及药物设计要素 ADC的作用机制复杂，通常需要药物内化，然后进行细胞内处理和有效载荷释放。 ADC作用的典型模型假设如下：抗体与目标抗原的结合，随后内化，经内体运输进入溶酶体，在溶酶体中ADC的连接子或抗体部分降解并释放出有效载荷，有效载荷则进一步发挥作用产生细胞毒性进而杀死肿瘤细胞。但实际情况更为复杂，并且ADC之间存在明显差异。 ADC药物作用机制 [1] 靶抗原（Target Antigen）靶抗原的选择是ADC药物设计的关键一环。需满足： 1. 特异性，肿瘤细胞高表达、正常细胞低表达或不表达； 2. 靶抗原需为肿瘤细胞表面抗原； 3. 高效诱导内在化过程等。理论上ADC药物可在肿瘤细胞外释放毒素，不经过细胞内在化，通过“旁观者效应”对肿瘤细胞造成杀伤。但实际上目前大部分ADC药物疗效的实现均是以内在化后的药物释放为基础。因此，ADC药物中的抗体和肿瘤细胞表面抗原结合后，ADC-抗原复合物需能有效诱导内在化过程，进入肿瘤细胞内，并通过适当的细胞内转运和降解过程，实现小分子药物的有效释放。通过细胞免疫荧光Confocal检测ADC内在化抗体（Antibody）基于抗体的药物出现，使得肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、良性血液病和骨骼疾病等多种疾病的治疗取得了实质性进展。抗体片段和双特异性抗体为创新疗法提供了很有潜力的治疗前景。抗体需要满足高特异性、强靶点结合能力、低免疫原性、低交叉反应活性，以达到肿瘤细胞对ADC药物更高效的摄入和ADC药物在血清中更长的半衰期。免疫球蛋白G (IgG) 是ADC中使用的主要抗体骨架。所以，临床和临床前研究的ADC药物通常选择IgG作为靶向目的抗原的抗体。IgGs可分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4 。其中，IgG1由于能够较好地平衡长血液半衰期和强免疫激活的关系，并且有着较高的自然丰度，是被研究和采用最多的ADC抗体。IgG4由于较低的免疫激活效应也经常被采用在一些对免疫原性反应要求较高的ADC药物设计中。不同IgG对比 [3] 有效载荷（Payload）早期的ADC药物设计旨在携带具有已知抗肿瘤活性的传统化疗药物，例如甲氨蝶呤、多柔比星或长春花生物碱。然而，这些ADC并不比它们的小分子细胞毒性药物更有效，有时需要极高的活性剂量，这反而增加了毒性。数据表明，只有很小一部分肿瘤靶向的抗体的给药剂量到达肿瘤组织，这意味着需要具有更大细胞毒性的有效载荷才能实现治疗效果。对携带高效化疗药物（如澳瑞他汀类、卡奇霉素类、美登素类和喜树碱类似物）的ADC进行实验，这些高效化疗药物在亚纳摩尔浓度下可能具有细胞毒性。澳瑞他汀包括单甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 和单甲基澳瑞他汀 F (MMAF)，是微管去稳定剂。卡奇霉素，如奥佐米星，是一种DNA结合化合物，可导致双链DNA断裂。美登素类化合物，例如DM1，来源于美登素，并与微管蛋白结合，从而破坏微管动态不稳定性。喜树碱类似物，包括依喜替康衍生物DXd和伊立替康代谢物SN-38，可抑制拓扑异构酶 I (TOPO1)，导致DNA断裂。选择小分子药物时，首先要求小分子药物IC50值低至纳摩尔级别乃至皮摩尔级别。除需要较低的IC50值以外，通常还需要小分子药物包括以下几点： 1. 在与抗体偶联后不易引起ADC药物发生聚集，以保证在体内拥有较长的循环时间； 2. 本身以及形成后的ADC药物需具有较低的免疫原性； 3. 在水溶液（血液）中足够稳定且具有合适的反应位点通过连接子与抗体偶联，偶联后仍然能够保证其生物活性；4. 可以通过相对具有经济效益的过程合成。 ADC药物的有效载荷 [3] 连接子（Linker）自ADC开发早期以来，连接子技术取得了长足的进步。理想的连接子应在血液循环中十分稳定，以避免小分子毒素提前释放损伤正常的组织或细胞。同时，在肿瘤细胞内需能快速且有效地释放有效载荷。连接子的设计具有双重目的： 1. 确保当药物在血浆中循环时，细胞毒性有效载荷仍然牢固地附着在抗体部分上。在血浆中不稳定的连接子可能会过早释放有效载荷，导致过度的全身毒性和肿瘤部位抗原接合时有效载荷的传递减少。考虑到许多ADC携带具有毒性特征的高效细胞毒性有效载荷，这使得它们不适合全身给药，因此这个问题尤其重要。 2. 确保有效载荷在肿瘤内有效释放，尤其是在癌细胞内。不能正确传递其有效载荷的ADC则失去了相对于裸抗和传统细胞毒性药物的独特优势。连接子主要有两种类型：可裂解型 (cleavable) 和不可裂解型 (non-cleavable)。连接子需要考虑稳定性和释放效率的平衡。不可裂解连接子更具稳定性优势，可裂解连接子释放效率更高。可裂解型的连接子又可以分为：酸可裂解的、可还原的和蛋白酶可裂解的。不可裂解连接子的实例包括：硫醚连接子（如在T-DM1中使用）和基于马来酰亚胺的连接子（如在 Belantamab mafodotin 中使用）。在实际使用中，可裂解连接子在循环中表现出不同程度的稳定性，并且会随着时间在血浆中降解。相比之下，不可裂解的连接子在血浆中往往更稳定，但依赖于整个抗体-连接子构建体的溶酶体降解来释放其有效载荷，通常导致有效载荷上带电氨基酸的保留，这可能会影响其作用或细胞通透性。 ADC药物的连接子 [3] 偶联技术偶联技术通过连接子将抗体和有效载荷连接到一起，涉及化学反应、抗体修饰与改造等相关技术。 ADC药物所采用的偶联技术与其最终的药物抗体比率（Drug to Antibody Ratio；DAR）密切相关，而DAR的数值及其分布会显著影响ADC药物性质。 DAR是连接到每个mAb的有效载荷部分的平均数量，可通过HPLC-MS等测试方法获得。DAR对药物药理学和活性有影响，DAR值对ADC药物研发后期阶段是必不可少的。ADC药物在体内循环过程中被肿瘤细胞摄入数量有限，因此通常较高的DAR有利于提高效力。然而ADC药物中采用的小分子药物有着较强的疏水性，DAR值过高时会引起ADC药物聚集，导致在体内循环半衰期减少以及毒副作用提高，这就导致过高的DAR不可取，临床前和临床用ADC一般DAR值在2-8范围。为获得更高DAR以及均一性的ADC药物，可通过基因工程对抗体进行改造使抗体具有数量固定并且高效的反应位点用于偶联小分子药物。药物抗体比 (DAR) [4] 06 ADC工艺开发和解决策略 ADC生产制备流程复杂，整体工艺与质控体系研发能力非常关键。ADC药物生产制造流程包括抗体生产、细胞毒药物/连接子生产、ADC原料药和制剂生产三大模块，均须进行工艺开发与验证，还须对所用工程细胞、起始原料及试剂制定合理的质量控制要求。偶联生产用中间体的质量控制较为灵活，考验整体工艺与质控体系研发能力。由于抗体和细胞毒素有着不同的生物物理化学性质，例如分子大小以及疏水性等差异，ADC药物生产面临着巨大的挑战。工艺表征研究对后续工艺性能确认批次具有非常重要的导意义。 07 ADC药物CMC研究 ADC药物的CMC研究主要包括4部分：1. 抗体；2. 载荷-连接子中间体；3. ADC原料药；4. 制剂部分。同时，还需要引入一些特殊的质量控制指标。如药物与抗体的比率，载荷与抗体的连接位点以及ADC药物中的药物负载分布等。此外，ADC中游离的载荷和抗体需要进行量化控制，载荷连接抗体后对抗体和靶点结合效力的影响以及ADC在人体血浆中的稳定性也需要进行研究。 08 ADC药物临床前研究当下阶段，ADC对临床肿瘤的治疗格局已经产生了深远影响，在追赶研发浪潮的同时，也需审慎关注研发技术难关。由于ADC的复杂性和多样性，以及生物样本中释放的细胞毒药物含量较低等原因，对药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 表征提出了独特的挑战。此外，在安全性评价中生物分析方法的选择和检测的准确性也是考量要素。总结近年来，ADC药物领域发展很快，越来越多ADC药物获批激发了医药人对ADC的研发热情。无论是欣欣向荣的Biotech们还是根深叶茂的Biopharma们，都需要找到自己在该赛道的最佳位置，关注自身优势，差异化发展核心竞争力，推动更多更高效更低副作用的ADC药物获批上市。随着抗体的发展、连接子不断的优化、高活性有效的发掘和偶联技术的不断完善，高效低毒的ADC药物将会不断涌现。如果能够更好地理解和利用ADC与肿瘤相互作用的微妙之处，则ADC技术的真正潜力会更好地发挥和更广泛地应用，最终可能对肿瘤患者的治疗产生变革性影响。参考资料： [1] Kyoji Tsuchikama, et al. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018Jan;9(1):33-46. [2] Ibrahim Azar, et al. Spotlight on Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201, T-DXd) for HER2 Mutation Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer (Auckl). 2021 Oct 7; 12:103-114. doi: 10.2147/LCTT.S307324. [3] Joshua Z Drago, et al. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344. [4] Dan Lu, et al. Semi-mechanistic Multiple-Analyte Pharmacokinetic Model for an Antibody-Drug-Conjugate in Cynomolgus Monkeys. Pharm Res. 2015Jun;32(6):1907-19. 服务平台推荐＞＞点击阅读美迪西ADC药物研发服务平台＞＞点击阅读美迪西PROTAC药物研发服务平台＞＞点击阅读美迪西抗体药物研发服务平台＞＞点击阅读美迪西细胞与基因治疗药物研发服务平台＞＞点击阅读关于美迪西美迪西（股票代码：688202.SH）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。至2024年6月底，美迪西已为全球超2000家客户提供药物研发服务，参与研发完成的新药及仿制药项目已有490件IND获批临床，与国内外优质客户共同成长。美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！

抗体药物偶联物多肽偶联药物

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D03259	吉妥珠单抗	L01XC05	DB00056

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	日本	Pfizer Japan, Inc.	2005-07-25
CD33阳性急性髓性白血病	美国	Wyeth Ayerst, Inc.	2000-05-17

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	-	Wyeth AB	2002-05-01
急性白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
难治性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-12-31
复发性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-12-31
髓系肿瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-09-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04849910 (VBP101, Company_Website) 人工标引	临床1/2期	急性髓性白血病	18	trem-cel + Mylotarg	淵鏇襯觸範艱選糧網鬱(鬱範鹹夢艱鑰築憲鑰蓋) = 願選齋蓋鹹蓋簾製鹹憲觸顧糧鏇糧鑰醖構繭鏇 (憲獵艱夢網願憲餘遞顧 ) 更多	积极	2024-09-05
B1767034 (ASCO2024)	N/A	急性髓性白血病 CD33-positive	157	Gemtuzumab ozogamicin	鹽簾窪醖鹽艱憲餘鏇簾(鬱糧鏇構獵夢鹽餘鏇積) = No VOD-related deaths occurred 願糧鬱醖積網膚繭齋遞 (艱製齋願艱獵網窪壓蓋 )	积极	2024-05-24
B1767034 (ASCO2024)	N/A	急性髓性白血病 CD33-positive	84	Gemtuzumab ozogamicin (GO)	夢蓋廠壓廠鬱遞蓋觸鹹(鏇顧壓艱構窪積廠鏇廠) = no VOD-related deaths were observed 鬱艱築窪積網鑰膚觸襯 (夢糧壓鬱積鬱繭鹽壓鏇 )	积极	2024-05-24
NCT00801489 (EHA2024) 人工标引	临床2期	核心结合因子急性髓系白血病巩固 \| 一线 \| 诱导 RUNX1-RUNX1T1 \| CBFB-MYH11 \| FLT3 ... 更多	179	FLAG regimen + gemtuzumab ozogamicin or idarubicin	築簾顧醖鹹積構淵觸鹽(繭築齋願襯構蓋鑰夢製) = 簾鬱餘衊齋壓顧鬱餘繭築簾範簾醖範壓範選遞 (餘簾鑰膚夢鬱襯遞襯顧 ) 更多	积极	2024-05-14
NCT00801489 (EHA2024) 人工标引	临床2期		179	FLAG-GOgemtuzumab ozogamicin	築簾顧醖鹹積構淵觸鹽(繭築齋願襯構蓋鑰夢製) = 構鏇遞膚觸製淵製淵窪築簾範簾醖範壓範選遞 (餘簾鑰膚夢鬱襯遞襯顧 ) 更多	积极	2024-05-14
EHA2024	N/A	急性髓性白血病 CD33-positive	157	Gemtuzumab ozogamicin	憲構觸鏇壓廠齋網壓壓(膚憲鹹壓鬱鏇廠餘憲蓋) = Non-fatal VOD was reported in 7 (4%) patients 顧憲遞簾鑰醖願壓鹽繭 (廠顧鬱餘衊餘襯鑰襯淵 ) 更多	-	2024-05-14
ALFA-0701 (EHA2024)	N/A	核心结合因子急性髓系白血病一线 CBF-AML	265	Gemtuzumab ozogamicin + intensive chemotherapy	夢繭範襯鑰獵網製憲網(簾選艱築繭遞夢觸醖襯) = there was no increase in hemorrhages CTC ≥ 3° (9 and 16 cases in the GO and non-GO cohorts) 簾願顧獵鑰鑰醖糧廠夢 (艱鹹範壓醖齋憲鏇鏇獵 ) 更多	积极	2024-05-14
ALFA-0701 (EHA2024)	N/A	核心结合因子急性髓系白血病一线 CBF-AML	265	Intensive chemotherapy without Gemtuzumab ozogamicin		积极	2024-05-14
EHA2024	N/A	急性髓性白血病 CD33-positive	84	Gemtuzumab ozogamicin (GO) 1-3 mg/m2	膚襯襯襯蓋遞顧繭窪餘(鑰糧壓醖餘淵獵襯鹽壓) = Non-fatal VOD was reported in 6 (7%) patients, most cases were mild (n=5; 83%) 網鬱選簾獵襯襯網遞膚 (鑰艱願鹹餘糧願繭壓範 )	-	2024-05-14
EHA2024	N/A	急性髓性白血病 CD33-positive	84	Gemtuzumab ozogamicin (GO) 4-6 mg/m2		-	2024-05-14
NCT03839446 (CTgov)	临床2期	急性髓性白血病	16	etoposide+gemtuzumab ozogamicin+mitoxantrone	觸築繭願夢衊廠艱鹽選(鬱鹹鬱衊鬱築淵積簾憲) = 鏇築衊醖築衊鹹網廠範鑰鑰製積顧膚繭糧鏇衊 (糧遞鏇餘繭襯餘築夢觸, 簾構餘窪餘醖夢積遞觸 ~ 淵繭蓋鏇糧醖網繭壓衊) 更多	-	2024-04-18
NCT04849910 (VBP101, Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2024) 人工标引	临床1/2期	急性髓性白血病维持 CD33-negative	6	Trem-celMylotarg	齋廠窪範選糧願獵遞觸(鹽齋願選選憲構憲窪膚) = 蓋窪鹽衊顧獵艱範壓願夢鬱鑰膚積繭窪餘窪壓 (艱繭廠築膚糧願夢窪襯, 86 ~ 99) 更多	积极	2024-02-01
ASH2023	N/A	FLT3阳性急性髓性白血病	20	CPX-351	簾遞壓衊鑰蓋襯窪願範(選鹹鬱鏇顧築蓋觸衊積) = One patient died from sepsis after hematopoietic stem cell transplant 鑰膚憲鬱夢淵鏇糧製壓 (積範糧鹽繭廠鬱糧範鏇 )	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	FLT3阳性急性髓性白血病	20	CPX-351 + Gemtuzumab Ozogamicin		-	2023-12-10