Gemtuzumab Ozogamicin

抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugates, ADC)作为一类将单抗的靶向性与小分子细胞毒药物的强效杀伤力相结合的新型抗肿瘤药物，近年来在肿瘤治疗领域取得了显著进展。截至2026年第二季度，全球已有22款ADC获得监管机构批准上市，其适应症广泛覆盖实体瘤和血液系统恶性肿瘤(图1)。从研发格局来看，其中6款为中国本土自主研发的ADC药物，分别为维迪西妥单抗、芦康沙妥珠单抗、瑞康曲妥珠单抗、博度曲妥珠单抗、维贝柯妥塔单抗以及伦康依隆妥单抗(双抗ADC)；另16款为海外企业原研，其中14款获得美国FDA批准，2款获得日本PMDA批准。此外，鉴于Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti)已于2023年7月撤市，目前全球实际处于临床应用阶段的ADC药物共计21款，这标志着该领域已从概念验证迈向规模化临床应用阶段。图1.已获批上市的ADC药物然而，随着临床实践的广泛深入与产品管线的快速扩张，ADC作为兼具大分子生物药与小分子化学药双重属性的"多模式"复合物，其内在的结构复杂性与作用机制的多环节性也日益凸显，使得现有产品在疗效深度、安全窗口与可及性方面仍面临系统性瓶颈。基于上述背景，本文系统梳理当前ADC药物在科学机制与产品开发两个维度所面临的核心局限性，重点围绕耐药性、内化效率低下、脱靶毒性、DAR异质性与药代动力学问题、肿瘤穿透性差以及连接子不稳定性六大议题，深入剖析各类局限性的分子机制与现行应对策略，探讨下一代ADC药物优化设计的理论依据与研究方向，以期为该领域的持续创新提供系统性参考。上述局限性并非并非孤立存在，而是相互关联、协同作用，共同对ADC药物的整体可开发性(Developability)产生影响。书接上回，我们从内化效率谈起。三.内化效率内化效率(Internalization efficiency)是指单位时间内抗原-抗体复合物被细胞内吞的速率与比例，通常以抗原结合后1–4小时内的内化百分比衡量。从PK/PD角度分析，内化效率直接影响三个关键参数：肿瘤细胞内有效载荷浓度、载荷在靶细胞与非靶细胞间的分布差异以及旁观者效应的强度与范围。大量临床前与临床数据揭示，现有ADC靶抗原的内化效率普遍偏低(1-2%)[17]，导致大量结合在细胞表面的ADC分子无法进入胞内发挥杀伤作用，最终被代谢清除或介导不必要的正常组织暴露。ADC内化效率低下受到多种因素影响。其一，肿瘤抗原的表达异质性是制约ADC内化效率的首要因素，同一肿瘤组织中不同细胞亚群的靶抗原表达水平可相差10–100倍，导致ADC结合与内化在细胞间呈现高度不均一性；更为复杂的是，同一靶抗原在不同肿瘤类型、不同患者乃至同一患者不同病灶间的内化动力学存在显著差异；肿瘤微环境中的缺氧、酸性、高压等病理特征也会通过调节受体表达与内吞机器活性影响ADC内化效率。其二，从分子机制层面分析，抗体-抗原复合物的内化过程涉及网格蛋白依赖性内吞(Clathrin-mediated endocytosis, CME)、小窝蛋白依赖性内吞(Caveolae-mediated endocytosis)、网格蛋白/小窝蛋白非依赖性内吞等多种途径；其中CME是受体介导内吞的主要途径，但其运载能力存在上限；抗体的亲和力与内化效率之间存在复杂的非线性关系，过高的亲和力可能导致“结合位点屏障”(binding site barrier, BSB)效应，导致内化主要发生在血管周边区域，肿瘤内部细胞无法被有效杀伤[18]。3.1 非内化ADC非内化ADC (Non-internalizing ADC)是对传统ADC内化依赖范式的根本性反思与创新。非内化ADC的优势体现在多个层面：首先，无需依赖靶抗原的内化能力，极大拓展了可靶向抗原的范围，包括传统上被认为“不可成药”的低内化抗原；其次，胞外释放的载荷可通过旁观者效应杀伤邻近的抗原阴性肿瘤细胞，克服肿瘤异质性；再者，这一策略将ADC的作用模式从“靶向-内化-释放”转变为“靶向-胞外释放-旁观者扩散”，从根本上绕过了内化效率瓶颈，避免了内化-溶酶体途径中的多重损耗，理论上可提高载荷的生物利用度(图4)[19]。图4.非内化ADC的作用机制非内化ADC的概念虽提出较晚，但已有多项临床前研究验证其可行性[20]，多个完全基于非内化概念设计的ADC已进入临床开发阶段，例如Tagworks的TGW101 (靶向TAG-72，NCT06959706）和Pyxis Oncology的Micvotabart pelidotin (PYX-201，靶向EDB⁺FN，NCT06795412，NCT05720117)。这些分子主要针对传统内化ADC难以成药的靶点(如低内化速率的实体瘤抗原)，采用MMP敏感或还原敏感连接子，偶联高膜通透性载荷。早期临床数据显示出可接受的安全性与初步疗效信号，但需在更大规模临床试验中验证其治疗指数是否优于传统内化ADC。未来，随着对肿瘤微环境生物学理解的深入与连接子化学的创新，非内化ADC有望成为ADC领域的重要分支。然而，这一策略也面临胞外释放特异性、系统毒性控制、载荷扩散范围调控等挑战，需要精细的分子设计。3.2 相分离介导的内化效率提升生物分子相分离(Biomolecular phase separation)或液-液相分离(Liquid-liquid phase separation, LLPS)是近年来细胞生物学领域的重大突破性概念，为理解细胞内无膜细胞器的形成与功能提供了全新视角，并迅速扩展至信号传导、基因调控、神经退行性疾病等多个研究领域。基于相分离原理的ADC内化增强策略，其核心是通过工程化设计诱导抗原-抗体复合物在细胞表面形成凝聚体样结构，从而触发高效内吞。这一策略的灵感源于对天然受体聚集内化的理解：许多受体的内化速率受其聚集状态调控，多聚体形式的受体通常内化更快。相分离能够将分散的受体分子富集至局部高密度区域，模拟并放大天然聚集内化效应。实现抗原聚集诱导相分离的工程化策略包括多种途径。其一是设计多价抗体或多聚体抗体格式，通过增加抗体价数增强抗原交联能力；其二是引入相分离驱动结构域，融合至抗体片段，赋予其相分离能力；其三是利用外源性交联剂或二级抗体进一步放大聚集效应。近年来，多项研究验证了相分离诱导内化策略的可行性[21]，为相分离介导的ADC内化增强提供了概念验证。3.3 其他创新策略双特异性抗体ADC (bispecific ADC, BsADC)通过同时识别两个不同抗原或同一抗原的两个不同表位，实现增强的靶向特异性与内化效率[22]。临床前研究显示，双表位BsADC在诱导受体内化方面具有显著优势。Zymeworks开发的ZW49是一种抗HER2双表位ADC，同时结合HER2结构域II与IV，在HER2低表达细胞中的内化效率较T-DM1提升约3倍，相应体外与体内活性显著增强。目前ZW49已进入临床试验阶段，早期数据显示出可接受的安全性与初步疗效信号。此外，REGN5093-M114 (靶向MET双表位)、BL-M07D1 (靶向HER2双表位)等多个BsADC正处于临床开发中，初步结果令人期待。纳米载体辅助内化策略通过将ADC或其载荷包载于纳米载体中，利用纳米载体的内化优势增强递送效率。纳米载体(如脂质体、聚合物纳米粒、白蛋白纳米粒、外泌体等)通常通过网格蛋白依赖性或巨胞饮途径高效内化，且能够保护载荷免受血浆降解。将ADC包载于纳米载体中，可同时获得ADC的靶向性与纳米载体的内化优势，理论上可显著提升整体递送效率。细胞穿透肽(Cell-penetrating peptides, CPPs)是一类能够介导自身或Cargos穿过细胞膜进入胞内的短肽序列。将CPPs融合至ADC的抗体部分或载荷部分，理论上可赋予ADC直接的胞内进入能力，绕过受体介导内化途径。这一策略在低内化抗原或无合适靶点的场景下具有潜在价值。刺激响应性ADC通过引入外源性刺激(光[23]、超声、磁场、辐射等)响应元件，实现对ADC激活的时空精确控制。这一策略能够将ADC的杀伤效应局限于特定部位，降低系统毒性，同时为内化效率优化提供新思路。例如，光响应ADC可在特定波长光照下激活连接子切割或载荷释放，实现对肿瘤局部的精确打击；超声响应ADC利用聚焦超声的深部穿透能力，激活声敏连接子或纳米载体。前药激活策略通过将载荷设计为前药形式，在肿瘤特异性微环境中被选择性激活，降低系统毒性并提高治疗指数。这一策略可与ADC技术结合，形成“前药载荷ADC”，在保持ADC靶向性的同时，通过前药激活机制增强肿瘤选择性。前药激活机制包括低氧激活、酶激活、pH激活等。尽管非内化ADC、相分离介导内化等创新策略展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临多重技术瓶颈。在非内化ADC方面，胞外释放的肿瘤特异性是核心挑战。肿瘤微环境与正常组织在某些特征（如pH、还原环境、蛋白酶表达）上存在重叠，胞外可切割连接子可能在正常组织中被非特异性激活，导致脱靶毒性。此外，胞外释放载荷的扩散范围难以精确控制，过广扩散可能影响正常组织，过窄扩散则无法克服肿瘤异质性。这些挑战需要通过连接子化学的创新与生物标志物的精准识别逐步解决。四.脱靶毒性临床应用中ADC的脱靶毒性(Off-target toxicity)显著制约了其治疗窗口与临床获益。ADC的毒性谱既包含与传统化疗重叠的血液学毒性，也表现出与靶点分布相关的特征性不良反应(图5)[24]。血液学毒性最为常见，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，在采用微管抑制剂的ADC中尤为突出。间质性肺病(ILD)是T-DXd等DXd类ADC的剂量限制性毒性，发生率约10%–15%，严重者可致死。此外，外周神经病变、肝毒性、胃肠道反应及眼毒性也屡见报道。值得注意的是，不同ADC呈现出差异化的毒性特征，提示毒性的产生与ADC各组分的设计密切相关，而非单纯由载荷决定。图5.部分获批ADC的主要毒性ADC脱靶毒性的来源是多因素、多层次的，主要包括以下几个方面：1)连接子不稳定导致的载荷提前释放：可裂解连接子在血液循环中被组织蛋白酶或还原环境异常激活，使游离载荷进入系统循环，损伤正常组织。2)抗体非特异性摄取与Fc介导效应：抗体的Fc段可与免疫细胞表面的Fcγ受体结合，介导正常细胞对ADC的非特异性内吞；同时疏水性较强的ADC易形成聚集体，被单核-吞噬细胞系统清除时造成肝、脾损伤；3)靶抗原在正常组织的低水平表达：即使肿瘤高表达靶抗原，正常组织的低水平表达仍可导致ADC被摄取，产生"靶点相关脱靶毒性"(on-target off-tumor toxicity)；4)旁观者效应：膜通透性载荷被释放后可扩散至邻近正常细胞，造成周围组织损伤，这在抗原异质性肿瘤治疗中虽有益，但也是毒性扩散的重要途径；5) DAR值与理化性质：DAR过高会增加ADC的疏水性，加速血浆清除并促进聚集，从而加剧脱靶毒性。针对上述问题，新一代ADC的研发可采取多维度优化策略：1)连接子与偶联技术优化：开发更稳定的可裂解连接子和不可裂解连接子，减少血液循环中的载荷脱落；采用定点偶联技术实现均一DAR，降低异质性。2)抗体工程改造：通过Fc段沉默突变(如LALA突变)消除FcγR结合，减少非特异性摄取，采用全人源抗体降低免疫原性。3)新型载荷与分子形式：开发低旁观者效应的载荷、免疫激动剂载荷(ISAC)及前药形式ADC，提高治疗指数。4)给药方案与联合策略：通过剂量优化、分次给药及与靶向药物联合，扩大治疗窗口。ADC脱靶毒性的本质是各组分在分子、细胞及组织层面的非预期相互作用。未来，依托定点偶联、新型载荷及精准抗体工程，结合生物标志物指导的个体化用药，有望进一步拓宽ADC的治疗窗口，推动其向更安全、更高效的方向发展。五. DAR值异质性与药代动力学问题药物抗体比(Drug-to-Antibody Ratio, DAR)是决定ADC疗效与安全性的关键质量属性(图6)。传统随机偶联技术产生的ADC是DAR值高度异质的混合物，不同DAR组分在PK行为、体内分布及毒副作用上存在显著差异，严重制约了ADC的治疗窗口与可开发性。早期ADC多采用赖氨酸或半胱氨酸随机偶联，导致位点与化学计量均不可控，产生庞大数量的位置异构体，且产物DAR值呈0–8的宽分布，平均DAR约3.5–4.0。研究表明，不同DAR组分的PK行为差异显著：高DAR(≥6)组分由于疏水性增强，血浆清除速率显著快于低DAR组分，导致体内有效暴露量降低；而DAR为0的"裸抗体"组分则与ADC竞争靶点结合，削弱疗效。这种异质性使得总抗体PK与偶联抗体PK出现明显分离，增加了PK/PD建模与剂量预测的复杂性，也使批次间质量难以一致控制。图6. DAR值与偶联位点对ADC治疗效果的影响针对DAR异质性与PK问题，新一代ADC研发主要采取以下策略：1)定点偶联技术：通过THIOMAB工程化半胱氨酸、非天然氨基酸插入、酶催化偶联及点击化学等方法，实现载荷在预定位置的均一偶联，获得单一DAR的均质产物，显著改善PK一致性,但上述方法所构建的ADC药物目前暂未有获批上市。2) DAR值理性优化：研究表明DAR在2–4范围内通常可兼顾暴露量与疗效，过高DAR(>6)虽体外活性强，但体内PK劣化反而降低治疗指数，需结合PK/PD模型确定最优DAR,同时也要兼顾载荷的毒性大小来平衡DAR值。3)连接子与载荷亲水性改造：引入PEG/pSAR间隔臂、磺酸基团或采用极性连接子，降低高DAR组分的疏水性，减少聚集与加速清除，实现高DAR值的同时仍保持良好的PK性质。4)新型偶联平台与分子形式：包括糖基化位点偶联、亲和标签介导偶联及双特异性ADC，从源头控制异质性；同时结合Fc工程延长半衰期，进一步优化PK特性。DAR异质性是传统ADC药代动力学复杂化与治疗窗口受限的核心根源。定点偶联技术、DAR理性优化及连接子亲水性改造等策略已显著改善了ADC的均一性与PK行为。未来，结合高分辨分析表征与机制性PK/PD建模，将推动ADC向更可控、更高效的精准药物方向演进。六、肿瘤穿透性差临床及临床前研究均显示，ADC药物在实体瘤中的疗效仍受到肿瘤穿透性差的显著制约。研究表明，ADC药物在静脉给药后主要富集于肿瘤血管周围区域，其有效穿透深度通常仅50–100 μm，远低于实体瘤数百微米至数毫米的厚度，导致肿瘤内部尤其是坏死核心区药物浓度不足，进而引发耐药与复发。ADC肿瘤穿透性差的原因是多因素叠加的结果，涉及分子特性、肿瘤微环境及靶点生物学等多个层面。首先，ADC分子量约为150 kDa，远大于小分子药物(<1 kDa)，其扩散系数低，在致密的肿瘤间质中迁移缓慢，难以抵达远离血管的肿瘤细胞。其次，肿瘤血管异常与高间质压，实体瘤血管结构异常、排列紊乱，且存在较高的间质流体压(interstitial fluid pressure, IFP)，削弱了跨血管壁的对流运输，使ADC难以从血管渗漏至远端肿瘤组织。第三，细胞外基质屏障，实体瘤细胞外基质(ECM)富含胶原、透明质酸等成分，形成物理屏障，进一步限制大分子扩散(图7)。再者，肿瘤内异质性导致部分区域靶抗原低表达甚至缺失，使ADC无法有效结合与内吞。此外，ADC的DAR值及连接子在血液循环中的稳定性亦会影响其有效到达肿瘤的剂量。图7.肿瘤微环境对ADC的影响针对上述瓶颈，目前研究者们已提出多种策略以改善ADC对实体肿瘤的穿透性。其一是抗体片段化，采用纳米抗体、Fab、scFv等小分子量载体(15–80 kDa)替代完整IgG，可显著改善组织穿透性；其二是通过亲和力调节(affinity tuning)，使ADC与抗原以中等亲和力结合，促进药物向肿瘤深部扩散。其三是利用旁观者效应，选用可裂解连接子与膜通透性载荷，使释放的载荷扩散至邻近抗原阴性细胞，弥补异质性缺陷，DS-8201即典型代表。其四是联合血管正常化策略，使用抗血管生成药物或Ang2抑制剂重塑肿瘤血管，降低IFP，改善ADC递送。其五是降解ECM，使用透明质酸酶PEGPH20或LOXL2抑制剂松散间质，提升大分子穿透。其六是开发新型给药方式与条件激活型ADC，包括肿瘤内注射、局部递送及利用“特洛伊木马”策略(如穿越血脑屏障的转铁蛋白受体抗体)。此外，开发条件激活型ADC以减少正常组织摄取、提高肿瘤富集，亦是重要方向。ADC对实体肿瘤穿透性差是限制其疗效的关键瓶颈，其成因涉及分子尺寸、肿瘤微环境与靶点分布等多重因素。通过抗体工程改造、旁观者效应利用、微环境调控及新型给药策略的协同应用，有望显著提升ADC在实体瘤中的穿透与疗效，为下一代ADC药物的设计与临床转化提供重要方向。七、连接子的不稳定性连接子不稳定(包括循环中过早断裂与胞内释放不充分)一直是制约ADC发展的关键瓶颈。早期获批的Mylotarg (Gemtuzumab ozogamicin)即因采用酸敏感的腙键连接子在循环中过早水解，导致严重毒性而于2010年撤市，后期通过剂量调整复市，凸显了连接子稳定性对ADC成败的决定性作用。尽管近年来可裂解与不可裂解连接子技术持续迭代，连接子相关的脱靶毒性、载荷丢失及疗效不足问题仍广泛存在于临床在研ADC中。ADC连接子不稳定的原因涉及化学结构、生物学环境及偶联工艺等多个层面。首先是化学键的固有敏感性，酸敏感腙键在血液循环中仍可缓慢水解，而二硫键连接子虽对pH稳定，却易被血浆中游离的半胱氨酸、谷胱甘肽等含巯基分子经还原反应裂解，导致载荷提前脱落。其次是酶敏感连接子的底物特异性不足，常用Val-Cit、Val-Ala等组织蛋白酶B底物连接子虽设计为胞内特异性裂解，但血浆中其他半胱氨酸蛋白酶及中性粒细胞弹性蛋白酶亦可切割PABC-Val-Cit结构，引发非预期释放。第三是连接子亲脂性与载荷疏水性叠加，使其易与血浆白蛋白非特异性结合，加速药物清除并改变药代动力学行为，间接降低有效递送。再者是偶联位点与方式影响稳定性，传统赖氨酸随机偶联或半胱氨酸偶联产生的异质性混合物中，部分位点暴露于抗体铰链区等柔性区域，更易被酶解或还原。最后是DAR值过高加剧聚集与脱载，高DAR会改变抗体理化性质，增加连接子在循环中的暴露与降解风险，同时加速血浆清除。针对上述问题，可从化学结构、偶联工艺与机制创新等多维度提出系统性解决策略。首先是发展新型可裂解连接子，但以产品为导向的前提下，多数开发者更倾向于选择临床成功验证的连接子。其二是优化不可裂解连接子，这类连接子在循环中高度稳定，仅依赖抗体降解后释放载荷，虽缺乏旁观者效应，但在血液瘤及靶抗原高表达实体瘤中安全性优势显著；其三是位点特异性偶联，实现均一化DAR并选择稳定位点，显著降低异质性带来的脱载风险。其四是开发双重敏感与条件激活型连接子，如同时响应低pH与高GSH的双响应连接子，或基于肿瘤微环境特异酶激活的前体连接子，进一步提升肿瘤特异性释放；也可开发分支型连接子，引入多种作用机制，进一步提升ADC的稳定性和治疗效果(图8)[25]。图8. ADC的线型与支链型连接子连接子稳定性是决定ADC疗效与安全性的核心要素，其不稳定问题源于化学键敏感性、酶底物特异性不足、偶联异质性及高DAR等多重因素。通过新型可裂解/不可裂解连接子设计、位点特异性偶联、亲水性改造及条件激活策略的协同应用，为新一代ADC的稳定性与肿瘤特异性释放方提供新思路。八、结语整体而言，现有ADC药物的局限性并非孤立存在，而是相互交织、彼此牵制，共同构成了制约ADC治疗指数的复杂网络。值得注意的是，针对单一节点的优化往往难以实现整体突破，甚至可能引发新的矛盾：例如，提高DAR值虽可增强单分子杀伤力，却会加剧聚集与肝脏清除；增强旁观者效应有助于克服肿瘤异质性，却可能加重靶外毒性；采用更稳定的连接子可降低循环毒性，却可能牺牲胞内释放效率；抗体片段化改善穿透性的同时又面临半衰期缩短与疗效下降的代价。这种"此消彼长"的权衡关系，决定了ADC的优化不能依赖单点突破，而必须从作用机制链条的全局出发，在靶点选择、抗体工程、连接子化学、载荷设计及偶联工艺之间寻求系统性平衡(图9)[26]。图9.ADC的潜在开发方向下一代ADC的突破将依赖于多学科、多策略的协同创新。一方面，位点特异性偶联、条件激活型连接子、双载荷/双靶点ADC等新技术的融合应用，有望在稳定性、特异性与疗效之间实现更精细的调控；另一方面，基于患者生物标志物的精准分层、联合用药策略的合理布局，以及人工智能辅助的分子设计，将为ADC的个体化与最优化提供新路径。唯有将ADC视为一个有机整体，统筹考量识别、内化、递送与杀伤各环节的协同关系，方能真正释放这一"生物导弹"的临床潜力，推动肿瘤精准治疗迈向新的高度。图10. 癌症治疗中ADC的联合用药策略除了对ADC结构进行创新性改良外，药物联合治疗(图10)[27]也是应对信号通路改变所致耐药性的常用策略之一，特别是在癌症治疗领域，因为单药治疗往往难以达到预期疗效。因此，在临床前模型和临床试验中，人们正积极探索ADC与其他抗肿瘤药物的联合应用。免责声明：本文仅作信息交流之目的。刍荛之作，定有局限，欢迎各位批评指正(dyc21@tsinghua.org.cn)，谢谢![Reference]17.Fu, Z., et al., Fu, Z., et al., Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther, 2022. 7(1): p. 93.18.Bordeau, B.M., Y. Yang, and J.P. Balthasar, Bordeau, B.M., Y. Yang, and J.P. Balthasar, Transient Competitive Inhibition Bypasses the Binding Site Barrier to Improve Tumor Penetration of Trastuzumab and Enhance T-DM1 Efficacy. Cancer Res, 2021. 81(15): p. 4145-4154.19.Feng, C., et al., Feng, C., et al., Extracellular payload release from non-internalizing antibody-drug conjugates: mechanisms and linker technologies. Drug Deliv, 2026. 33(1): p. 2645769.20.Giansanti, F., et al., Giansanti, F., et al., Secreted Gal-3BP is a novel promising target for non-internalizing Antibody-Drug Conjugates. J Control Release, 2019. 294: p. 176-184.21.Ren, W., et al., Ren, W., et al., Immunoglobulin-Directed Phase Separation for Cell-Specific Modulation of Receptor Signaling. J Am Chem Soc, 2025. 147(38): p. 34620-34631.22.Gu, Y., Z. Wang, and Y. Wang, Gu, Y., Z. Wang, and Y. Wang, Bispecific antibody drug conjugates: Making 1+1>2. Acta Pharm Sin B, 2024. 14(5): p. 1965-1986.23.Yan, X., et al., Yan, X., et al., Silicon Rhodamine-Catalyzed Near-Infrared Light-Induced Photodecaging of Ortho-Nitrobenzyl Groups In Vitro and In Vivo. J Am Chem Soc, 2025. 147(24): p. 20957-20966.24.Tarantino, P., et al., Tarantino, P., et al., Optimizing the safety of antibody-drug conjugates for patients with solid tumours. Nat Rev Clin Oncol, 2023. 20(8): p. 558-576.25.Lei, Y., et al., Lei, Y., et al., Linker Design for the Antibody Drug Conjugates: A Comprehensive Review. ChemMedChem, 2025. 20(15): p. e202500262.26.Pistilli, B., et al., Pistilli, B., et al., Antibody-drug conjugates in precision oncology. Cancer Cell, 2026. 44(6): p. 1126-1146.27.Liu, Y., et al., Liu, Y., et al., Drug resistance to antibody-drug conjugates: mechanisms, challenges, and perspectives. Cancer Biol Med, 2026. 23(6): p. 833-64.

2026年9月16日，BMS 在审阅I期临床数据后，决定终止 CD33 靶向 GSPT1 降解剂抗体偶联物 ORM-6151（BMS-986497）的开发。BMS 于2023年以1亿美元首付款从 Orum 收购该项目，用于治疗急性髓系白血病及骨髓增生异常综合征。目前双方尚未披露具体临床数据，无法判断终止原因，Orum 后续临床验证重点将转向 CD123-GSPT1 DAC ORM-1153。 BMS 终止 CD33 靶向 GSPT1 降解剂-抗体偶联物 ORM-6151 开发 by TiPLab 木桃 ORM-6151（BMS-986497）是Orum开发的CD33靶向降解剂-抗体偶联物（DAC）。其组成是抗CD33抗体 OR000283、可被β-葡萄糖醛酸苷酶切割的连接子，以及GSPT1分子胶降解剂 SMol006。Orum披露，抗体以gemtuzumab（辉瑞已获批的靶向 CD33 的 ADC 药物 Mylotarg的抗体部分）为基础并结合N297A Fc改造，连接子–载荷通过半胱氨酸与抗体偶联，优化后的药物抗体比（DAR）为 3.5±0.5。 翻译终止因子 GSPT1 是一种含有 G 环降解子的蛋白质，在蛋白质翻译中起着关键作用，并在多种肿瘤细胞类型中表达异常。 CD33 是一种在正常非多能造血干细胞上表达的细胞表面抗原，在髓系白血病细胞中过度表达。 ORM-6151的作用过程为：抗体结合CD33阳性细胞并被内吞，连接子裂解释放SMol006；后者通过E3泛素连接酶途径促使翻译终止因子GSPT1降解，从而抑制肿瘤细胞增殖。Orum报告的较强抗肿瘤活性及相对较低的正常造血祖细胞毒性均来自临床前研究。 NCT06419634 是针对复发或难治性急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）的Ⅰ期研究，方案包括ORM-6151单药、联合阿扎胞苷，以及联合阿扎胞苷和维奈克拉。2026年9月16日，BMS在审阅该项目临床数据后决定停止开发，公开披露没有给出具体数据。 2023年10月30日，Orum与BMS签订ORM-6151全球资产转让安排，Orum已收取 1亿美元首付款，BMS据此取得针对CD33的GSPT1偶联药物研发及商业化独家权利。2026年9月终止开发后，相关资产购买协议随之终止，据Orum公告，BMS不再承担后续里程碑付款义务，Orum亦无需返还已收取的1亿美元首付款。 ORM-6151的终止是Orum早期GSPT1 DAC项目的又一重要临床挫折。继ORM-5029于2025年终止后，ORM-6151的终止意味着Orum的GSPT1 DAC平台迄今仍未获得公开的人体概念验证。由于BMS和Orum尚未披露具体临床数据，目前尚不清楚终止是源于安全性、疗效、治疗窗还是其他开发因素。Orum将研发重点转向CD123–GSPT1 DAC ORM-1153以及新一代DAC候选物和新型降解剂payload。此前，AbbVie已于2025年终止另一款CD33靶向DAC，采用BET降解剂payload的ABBV-787，其公开理由为战略考量。 Orum的专利家族涵盖DAC基础平台、一类连接子-降解剂偶联物、具体产品和新型连接子。Orum首先递交覆盖neoDegrader-结合基团偶联物的基础平台家族，在该平台家族公开前，又于同日分别递交通用GSPT1降解剂偶联物家族和CD33抗体偶联物产品家族优先权，使平台、核心偶联结构和具体候选药物形成递进式保护。另外，在平台家族公开前，Orum还单独递交新型连接子的优先权，并在一年内补充了新的优先权申请。 PCT/IB2021/052713：降解剂-结合基团偶联物，限定降解剂结构； PCT/IB2022/055167：GSPT1降解剂-细胞表面抗原结合基团的偶联物，限定连接子和降解剂结构； PCT/IB2022/055168：GSPT1降解剂-CD33抗体偶联物，限定抗体序列和降解剂的结构； PCT/IB2022/058428：发明点在于新型连接子。 * 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。 © 作为一家专业服务公司，TiPLab坚持原创的系统的研究，注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发，各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。  TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务 FTO：技术商业化实施的侵权风险防范 TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究，结合自身在数据检索和分析方面的专长，致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。 Due Diligence：商业活动中的知识产权尽职调查 在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中，TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险，从而为商业谈判和决策提供支持依据。 Patenting：全球范围内高价值专利资产的创设 TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况，通过前瞻性的专利布局策略，帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。