Gemtuzumab Ozogamicin

抗体偶联药物、放射性配体疗法与其他偶联形式 4.1概述 偶联药物是把两种分子用化学键连在一起的药物：一部分负责“找到目标”，另一部分负责“发挥作用”。最典型的是抗体偶联药物（ADC, antibody-drug conjugate），它把第三章的抗体和第一章的高毒性小分子连成一个分子，约15万道尔顿。本章收录三类：抗体偶联药物（主体），放射性配体疗法（把放射性核素连在小分子或多肽上），以及抗体-寡核苷酸偶联等新形式。 为什么需要这一类分子 传统化疗药杀伤力强，但分不清肿瘤细胞和正常细胞，剂量稍高就会伤及骨髓、肠道和毛发，所以常常无法用到足以消灭肿瘤的剂量。抗体的问题正好相反：它能精准找到肿瘤，但单靠阻断信号或招募免疫细胞，杀伤力往往不够。偶联药物把两者组合起来，用抗体当“导航”，把毒性极强的药物直接送到肿瘤细胞里。这个想法可以追溯到一百多年前埃尔利希提出的“魔法子弹”，但直到2000年才有第一个产品上市，因为三个部分都要做对，难度远超预期。 三个组成部分 ●靶向部分：通常是抗体，也可以是小分子或多肽（放射性配体疗法）。它决定药物去哪里。 ●连接子：把两部分连在一起的化学链。它必须在血液中足够稳定，到了肿瘤细胞里又能按设计释放药物。 ●效应部分（有效载荷）：真正杀死细胞的分子。它的毒性通常比普通化疗药强一百到一千倍（近似值），强到单独使用时根本无法作为药物。 一个关键参数是药物抗体比（DAR, drug-to-antibody ratio），即每个抗体分子上平均连了几个药物分子，常见的是2到8个。 本章的标注方式 按本文的约定，偶联药物的机制按“靶向部分 + 效应部分”双层标注。例如德曲妥珠单抗写作：靶向人表皮生长因子受体2（HER2） + 效应拓扑异构酶I抑制。靶向部分的生理作用在第三章已有介绍的，这里只说明它为什么适合做偶联药物；效应部分的作用机制回指第一章。 英文药名本身就是“配方表”：抗体偶联药物的英文通用名通常由两个词组成，第一个词是抗体，第二个词代表“连接子加载荷”。vedotin表示经可切割连接子连接的单甲基奥瑞他汀E，mafodotin表示单甲基奥瑞他汀F，deruxtecan和govitecan是两种拓扑异构酶I抑制剂，emtansine和soravtansine是两种美登素类衍生物，ozogamicin是卡奇霉素。中文通用名大多省略了第二个词，例如brentuximab vedotin的中文名是维布妥昔单抗。 优势 ●治疗窗口更宽：同样的毒性分子，绕开正常组织直接进入肿瘤细胞，可以给出单独使用时无法耐受的有效剂量。 ●能杀伤“不依赖靶点”的肿瘤：抗体只是用来定位，靶点本身不必是肿瘤的驱动因素。只要肿瘤细胞表面的某个蛋白比正常细胞多，就可能成为偶联药物的靶点。 ●可以叠加抗体本身的作用：如曲妥珠单抗部分的信号阻断和免疫杀伤仍然保留。 局限 ●毒性主要来自载荷，而不是靶点：载荷可能在血液中提前脱落，或者被正常组织非特异性摄取。所以同一种载荷的药物，不管靶点是什么，常有相似的副作用（见4.2.1）。 ●结构复杂、质控难：产品是一群连接了不同数量药物的分子混合物（见4.4）。 ●生产要求极高：载荷毒性太强，生产需要特殊的密闭设施；同时又要满足生物药的无菌和质量要求。 ●会产生耐药：肿瘤细胞可能减少靶点表达，或者把载荷泵出细胞。 4.2靶点 → 机制 → 治疗用途 抗体偶联药物怎样起作用 1.结合：抗体在血液中循环，找到肿瘤细胞表面的靶点并结合。 2.内吞：细胞把抗体和靶点一起“吞”进细胞内的小泡。靶点必须能被内吞，否则药物只能停在细胞表面。 3.运输到溶酶体：小泡与溶酶体融合，这里酸性强、蛋白酶多。 4.释放载荷：连接子被切断，或者抗体本身被消化，载荷游离出来。 5.杀伤：载荷进入细胞质或细胞核，作用于微管或DNA，细胞死亡。 有些载荷能穿过细胞膜，从死去的细胞中扩散出去，杀伤邻近的肿瘤细胞，包括那些表面没有靶点的细胞，这叫旁观者效应。肿瘤内部的靶点表达往往不均匀，旁观者效应能弥补这一点；代价是邻近的正常细胞也可能受伤。 4.2.1效应部分：载荷与连接子 偶联药物的毒性和疗效很大程度上由载荷决定，所以先讲载荷。后面各靶点只标注用了哪一类载荷。 微管抑制剂 ↔ 第一章 作用机制：与1.2.5中长春新碱同属阻止微管聚合的一类，细胞停在分裂期并死亡。 代表载荷：单甲基奥瑞他汀E（MMAE, monomethyl auristatin E）和单甲基奥瑞他汀F（MMAF, monomethyl auristatin F），由海兔中分离的天然产物改造而来；美登素类衍生物DM1和DM4（研发代号，无通用中文名），由一种灌木中的天然产物改造而来。 为什么选它们：毒性是长春新碱的数十到数百倍（近似值），单独给药时治疗窗口极窄，几乎没有临床价值，偶联后才变得可用。 同类载荷的共同副作用：单甲基奥瑞他汀E常引起周围神经病变和中性粒细胞减少；单甲基奥瑞他汀F和DM4常引起眼部毒性，表现为角膜上皮病变和视物模糊，需要定期做眼科检查。这些副作用与靶点无关，说明它们来自少量提前脱落或被正常组织摄取的载荷。 拓扑异构酶I抑制剂 ↔ 第一章 作用机制：与1.2.1中依托泊苷类似，属于“拓扑异构酶毒剂”，只是作用于另一种拓扑异构酶（I型），把它冻结在切断DNA单链之后的状态，复制叉撞上后形成致命的双链断裂。 代表载荷：德鲁替康载荷（DXd, deruxtecan payload，一种依喜替康衍生物）、SN-38（研发代号，即7-乙基-10-羟基喜树碱，伊立替康的活性代谢物）及其他喜树碱类衍生物。 为什么近年成为主流：毒性比微管抑制剂低一些，所以每个抗体可以多连几个，药物抗体比常达到7到8；它们能穿过细胞膜，旁观者效应强。德曲妥珠单抗的成功使这类载荷成为过去几年新药研发的首选。 同类载荷的共同副作用：恶心、骨髓抑制、腹泻，以及间质性肺病。德鲁替康类药物的间质性肺病可能致命，说明书有黑框警告，一旦确诊二级以上就必须永久停药。 DNA损伤剂 ↔ 第一章 作用机制：直接切断或交联DNA，与1.2.5中的烷化剂、铂类思路相通，但强得多。 代表载荷：卡奇霉素，来自土壤细菌，能切断DNA双链；吡咯并苯二氮䓬二聚体，能交联DNA。 为什么用得较少：毒性最强，即使分裂缓慢的细胞也会被杀伤，主要用于血液肿瘤。代价是肝脏毒性，尤其是肝窦阻塞综合征。 连接子的两种设计 ●可切割连接子：在溶酶体中被蛋白酶切断（如缬氨酸-瓜氨酸二肽、四肽连接子），或在酸性环境中水解。载荷释放后保持原样，能穿过细胞膜，产生旁观者效应。大多数新药采用这种设计。 ●不可切割连接子：只有当整个抗体在溶酶体中被消化成氨基酸后，载荷才带着一段连接子和一个氨基酸残基被释放。这个产物带电，出不了细胞，所以几乎没有旁观者效应，但在血液中更稳定，全身毒性更低。恩美曲妥珠单抗就是这种设计。 ●为什么要两种都保留：靶点表达均匀、对精准度要求高时，选不可切割；肿瘤内靶点表达不均、需要“波及”邻近细胞时，选可切割。这是连接子的选择服从于临床场景的例子。 4.2.2靶向部分：抗体偶联药物的靶点 偶联药物的靶点与第三章裸抗体的靶点有一个根本区别：裸抗体的靶点最好是疾病的驱动因素；偶联药物的靶点只需要满足三个条件，一是在肿瘤细胞上的数量明显多于正常细胞，二是结合后能被细胞内吞，三是不会大量脱落到血液中把药物“截走”。所以下面“为什么能治病”主要回答：为什么这个靶点适合当“导航”。 实体瘤 人表皮生长因子受体2（HER2, human epidermal growth factor receptor 2） ↔ 第三章 生理作用：见3.2.2。 靶向HER2 + 效应微管抑制：恩美曲妥珠单抗（不可切割连接子，DM1）→ HER2阳性乳腺癌，包括术前治疗后仍有残留病灶的早期患者 靶向HER2 + 效应拓扑异构酶I抑制：德曲妥珠单抗（可切割连接子，德鲁替康，药物抗体比约为8）→ HER2阳性及HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌、HER2突变的非小细胞肺癌等 为什么HER2是理想的“导航”：基因扩增的肿瘤细胞表面HER2数量是正常细胞的数十倍，而且结合后能被内吞。曲妥珠单抗本身已经被证明有效、安全，偶联药物可以直接借用这个抗体。 为什么同一个靶点、同一个抗体，两个药差别这么大：恩美曲妥珠单抗用不可切割连接子，每个抗体约连3.5个药物，旁观者效应很弱，只对HER2高表达的肿瘤有效。德曲妥珠单抗换成可切割连接子和膜通透性强的载荷，每个抗体连约8个，HER2少的细胞也能被杀伤，邻近的细胞也会被波及。 它创造了一个新的诊断分类：过去乳腺癌按HER2分“阳性”和“阴性”两类，阴性患者用不上抗HER2药物。德曲妥珠单抗在HER2低表达的患者中也显示疗效，于是出现了“HER2低表达”这个新类别。偶联药物的出现改变了病理诊断标准，这在药物史上很少见。 代价：间质性肺病（见4.2.1）。 国产同类：维迪西妥单抗是中国首个自主研发上市的抗体偶联药物（靶向HER2 + 效应微管抑制），用于胃癌和尿路上皮癌。 滋养层细胞表面抗原2（TROP2, trophoblast cell-surface antigen 2） 生理作用：一种跨膜糖蛋白，参与细胞间的钙信号和增殖，在多种上皮来源的肿瘤中高表达，在正常上皮组织中低表达。 靶向TROP2 + 效应拓扑异构酶I抑制：戈沙妥珠单抗（载荷SN-38）→ 三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌；德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan）待核实：中文通用名→ 激素受体阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌；芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan）→ 三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等 为什么能治病：三阴性乳腺癌缺少激素受体和HER2，过去几乎只能用化疗。TROP2在其中广泛高表达，成为这类患者少有的靶向治疗入口。 为什么TROP2的药特别依赖旁观者效应和载荷选择：正常皮肤和口腔黏膜也有一定量的TROP2，所以口腔炎、皮疹是这类药物的特有副作用。三个药物用了不同的拓扑异构酶I抑制剂和连接子，疗效和毒性各不相同，说明载荷和连接子与靶点同等重要。 国产药物走向全球：芦康沙妥珠单抗由科伦博泰研发、授权默沙东开发海外市场，2026年公布的子宫内膜癌三期试验显示可降低32%的死亡风险，美国已给予优先审评[1]。德达博妥单抗2026年5月在美国获批用于不适合免疫治疗的三阴性乳腺癌一线治疗[2]。 连接蛋白-4（Nectin-4） 生理作用：一种细胞黏附分子，参与细胞间连接。在尿路上皮癌中高表达。 靶向Nectin-4 + 效应微管抑制：维恩妥尤单抗（载荷单甲基奥瑞他汀E）→ 尿路上皮癌（膀胱癌） 为什么特别重要：维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联用，在晚期尿路上皮癌一线治疗中显著延长生存，取代了用了几十年的含铂化疗。2025年11月起，美国又先后批准这一组合用于肌层浸润性膀胱癌的术前和术后治疗[3]。 为什么与PD-1抗体联用效果好：偶联药物杀死肿瘤细胞后，释放出大量肿瘤抗原，相当于给免疫系统“展示”了敌人；PD-1抗体则松开T细胞的刹车（见3.2.2）。两者机制互补。 代价：Nectin-4在皮肤中也有表达，皮疹较常见，少数可能出现严重的皮肤反应；单甲基奥瑞他汀E带来的周围神经病变也常见。 组织因子 生理作用：启动外源性凝血途径的跨膜蛋白，在宫颈癌等多种肿瘤中高表达。 靶向组织因子 + 效应微管抑制：替索妥单抗（tisotumab vedotin）待核实：中文通用名→ 复发或转移性宫颈癌 代价：眼部毒性和出血风险。后者与靶点本身的凝血功能有关，是少数副作用来自靶点而非载荷的例子。 叶酸受体α 生理作用：把叶酸运进细胞的受体。多数卵巢癌表达这一受体，其中约三分之一以上为高表达（近似值）；正常组织中分布有限。 靶向叶酸受体α + 效应微管抑制：索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine）待核实：中文通用名（载荷DM4）→ 叶酸受体α高表达的铂耐药卵巢癌 为什么需要先检测：只有高表达的患者获益明显，这与HER2的伴随诊断逻辑相同。 代价：眼部毒性（DM4载荷的共同副作用）。 间质上皮转化因子（c-Met, mesenchymal-epithelial transition factor） 生理作用：肝细胞生长因子的受体，是一种受体酪氨酸激酶，参与组织修复中的细胞迁移和增殖。部分非小细胞肺癌中它的蛋白高表达。 靶向c-Met + 效应微管抑制：替妥珠单抗（telisotuzumab vedotin）待核实：中文通用名和美国审批状态→ c-Met蛋白高表达的非小细胞肺癌 为什么不用激酶抑制剂：c-Met小分子抑制剂只对基因突变或扩增、真正依赖这条信号的肿瘤有效。许多肺癌只是蛋白多，并不依赖它的信号，抑制剂对它们无效。偶联药物只把c-Met当“门牌”，不管肿瘤是否依赖它，这正是4.1所说偶联药物能杀伤“不依赖靶点”的肿瘤的例子。 血液肿瘤 分化簇30（CD30, cluster of differentiation 30） 生理作用：肿瘤坏死因子受体家族的一员，正常只在少数活化的淋巴细胞上短暂表达。霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞和间变性大细胞淋巴瘤几乎全部高表达。 靶向CD30 + 效应微管抑制：维布妥昔单抗（载荷单甲基奥瑞他汀E）→ 霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤 为什么是理想的靶点：肿瘤上多、正常组织几乎没有，治疗窗口宽。它在2011年获批，是第一个取得广泛成功的抗体偶联药物，证明了“可切割连接子 + 单甲基奥瑞他汀E”这套组合可行，此后被许多药物沿用。 分化簇33（CD33）与分化簇22（CD22） 生理作用：CD33在急性髓系白血病细胞上高表达；CD22在B细胞上表达，急性B淋巴细胞白血病细胞也高表达。两者结合抗体后都能被迅速内吞。 靶向CD33 + 效应DNA损伤：吉妥珠单抗奥唑米星 → 急性髓系白血病 靶向CD22 + 效应DNA损伤：奥加伊妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）待核实：中文通用名 → 复发难治的急性B淋巴细胞白血病 为什么这两个药都用卡奇霉素：白血病细胞对DNA损伤敏感，而这两个靶点内吞很快，载荷能高效进入细胞。 一个曲折的教训：吉妥珠单抗奥唑米星是2000年上市的第一个抗体偶联药物，2010年因确证试验未显示获益、肝毒性和早期死亡增多而撤市；后来改用较低的分次剂量重新做试验，2017年再次获批。剂量和给药方式的调整可以挽救一个药物，这与第三章生物药“工艺就是产品”的说法相呼应。 代价：肝窦阻塞综合征，尤其是之后接受造血干细胞移植的患者。 B细胞成熟抗原（BCMA, B-cell maturation antigen） ↔ 第三章 生理作用：浆细胞表面的受体，维持浆细胞存活。多发性骨髓瘤细胞高表达。 靶向BCMA + 效应微管抑制：贝兰妥单抗莫福汀（belantamab mafodotin）待核实：中文通用名（载荷单甲基奥瑞他汀F）→ 复发难治的多发性骨髓瘤 为什么同一个靶点有三类药：第三章的双特异性T细胞衔接器、本章的偶联药物，以及第五章的嵌合抗原受体T细胞疗法，都以BCMA为靶点，分别用T细胞、毒性载荷和改造后的患者自体细胞去杀伤骨髓瘤细胞。 一个“撤市后又回来”的例子：它曾因确证试验未达到主要终点在美国撤市，后来在与硼替佐米联用的三期试验中显示生存获益，2025年10月再次获批[4]。 代价：角膜毒性很常见，说明书有黑框警告。通过延长给药间隔、降低剂量来控制，是“载荷决定副作用”的又一例证。 分化簇79b（CD79b） 生理作用：B细胞受体复合物的信号亚基，几乎所有成熟B细胞和大多数B细胞淋巴瘤都表达。 靶向CD79b + 效应微管抑制：维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin，载荷单甲基奥瑞他汀E）→ 弥漫大B细胞淋巴瘤 为什么选它而不是CD20：CD20是第三章裸抗体最成功的B细胞靶点，但它结合抗体后内吞很慢，不适合运送载荷；CD79b作为受体复合物的一部分，结合后能被迅速内吞。同是B细胞上的蛋白，适合做裸抗体的和适合做偶联药物的并不相同。 为什么正常B细胞也被清除仍可接受：理由与3.2.2的CD20抗体相同，造血干细胞不表达这个蛋白，B细胞能重新生成。 临床意义：它与利妥昔单抗及化疗联用，成为弥漫大B细胞淋巴瘤一线方案的新选择，这是二十年来该病一线治疗的首次重大调整。 4.2.3放射性配体疗法 放射性配体疗法也是偶联药物，只是效应部分换成了放射性核素。靶向部分通常不是抗体，而是小分子或多肽，因为它们在血中清除快，可以减少对骨髓等正常组织的辐射。 通用结构：靶向分子 + 连接子 + 螯合剂 + 放射性核素。螯合剂像一个“笼子”，牢牢锁住金属核素，防止它在体内游离。这与1.2.6中螯合剂排出重金属用的是同一类化学原理。 两类核素 ●β射线核素：代表是镥-177。在组织中最远约2毫米（近似值），可以穿过数十个细胞，适合较大的病灶，但对邻近正常组织影响也大一些。镥-177还会发出少量γ射线，治疗后可以用影像看到药物分布在哪里。 ●α射线核素：代表是锕-225、铅-212。射程只有几个细胞直径，但能量高得多，造成的DNA双链断裂极难修复，对微小病灶和对β射线耐药的肿瘤更有效。 “诊疗一体化”：同一个靶向分子换上一个用于显像的核素（如镓-68、氟-18），就成了正电子发射断层显像的诊断药。先用诊断药看患者的肿瘤是否表达靶点，再用治疗药治疗，“看得见才治”。这是放射性配体疗法区别于其他偶联药物的最大特点。 生长抑素受体 ↔ 第二章 生理作用：见2.2.1。神经内分泌肿瘤高表达这一受体。 靶向生长抑素受体 + 效应β辐射：镥[177Lu]氧奥曲肽（lutetium Lu 177 dotatate）待核实：中文通用名→ 生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤 为什么能治病：靶向部分就是第二章的奥曲肽类似物。奥曲肽原本只能控制激素分泌引起的症状，接上镥-177后，变成了能直接杀伤肿瘤的药。同一个多肽，换一个“弹头”，从对症治疗变成了抗肿瘤治疗。 前列腺特异性膜抗原（PSMA, prostate-specific membrane antigen） 生理作用：前列腺上皮细胞表面的一种酶，在转移性前列腺癌中表达量可达正常组织的上百倍（近似值）。 靶向PSMA + 效应β辐射：镥[177Lu]维匹伏肽（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）待核实：中文通用名→ PSMA阳性的转移性前列腺癌 为什么能治病：靶向部分是一个能结合PSMA酶活性位点的小分子。用药前先做PSMA正电子发射断层显像，阳性的患者才用药。 适应症逐步前移：最初批准用于化疗后的去势抵抗性前列腺癌，后来扩展到化疗前；2026年7月，美国又批准它与雄激素受体通路抑制剂联用于激素敏感期的转移性前列腺癌[5]。 代价：PSMA在唾液腺和肾脏也有表达，口干和肾脏辐射是需要关注的副作用。 下一代方向：用α核素锕-225替换镥-177，对β射线治疗后进展的患者也可能有效，目前处于临床研究阶段。 4.2.4其他偶联形式 “靶向部分 + 效应部分”的思路不限于抗体加毒素。下面几类要么已有少量产品，要么正处于临床后期，代表这个领域的扩展方向。 糖-寡核苷酸偶联 ↔ 第二章 第二章的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc, N-acetylgalactosamine）-小干扰核糖核酸药物本质上也是偶联药物：靶向肝细胞去唾液酸糖蛋白受体 + 效应降解信使核糖核酸。它们按分子大小放在第二章，这里只回指。它是目前商业上最成功的非抗体偶联药物。 抗体-寡核苷酸偶联 要解决的问题：GalNAc只能把寡核苷酸送进肝脏（见2.2.3）。肌肉疾病没有类似的递送通道，第二章的外显子跳跃药物进入肌细胞的比例很低。 靶向转铁蛋白受体1 + 效应寡核苷酸：肌肉细胞表面有大量转铁蛋白受体1，负责摄取铁，结合抗体后能被迅速内吞。把寡核苷酸连在针对这个受体的抗体或抗体片段上，就能把它送进骨骼肌和心肌。 进展：诺华2026年2月完成对Avidity Biosciences约120亿美元的收购[6]。其中治疗强直性肌营养不良1型的候选药物在三期试验中未达到主要终点[7]，而治疗杜氏型肌营养不良的另一个候选药物已向美国提交上市申请。同一套递送平台，在不同疾病中的结果并不相同。 免疫毒素与细胞因子-毒素融合蛋白 靶向白介素-3受体 + 效应白喉毒素：他格索福斯普（tagraxofusp）待核实：中文通用名→ 母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤 靶向白介素-2受体 + 效应白喉毒素：地尼白介素毒素（denileukin diftitox）待核实：中文通用名→ 皮肤T细胞淋巴瘤 与抗体偶联药物的区别：效应部分是一段细菌毒素蛋白，它进入细胞后抑制蛋白质合成。整个分子用基因工程一次性表达出来，而不是化学偶联，所以生产更像第三章的重组蛋白。 为什么应用有限：细菌毒素免疫原性强，反复给药后容易产生抗体；还会损伤血管内皮，引起毛细血管渗漏综合征。 ●研发中的新方向：双特异性抗体偶联药物（一个分子识别两个靶点，提高肿瘤选择性）、双载荷偶联药物（同时携带两种不同机制的载荷，延缓耐药）、降解剂-抗体偶联（把第二章的蛋白水解靶向嵌合体作为载荷）、免疫激动剂偶联药物（载荷是激活免疫的小分子，而不是毒素）。这些都还没有产品上市。 4.2.5非特定靶点 偶联药物的定义就是“定向投送”，所以几乎没有真正的“非特定靶点”品种。两类相关的分子已在其他章节介绍： ●多糖-蛋白结合疫苗：把细菌多糖连接到载体蛋白上，靠诱导免疫起效，放在3.2.5的疫苗部分。 ●聚乙二醇等高分子偶联：把聚乙二醇连接到蛋白或多肽上，目的是延长半衰期、降低免疫原性，而不是靶向。按被修饰的分子归在第二章和第三章（如培非格司亭、培门冬酶）。 还有一个值得对照的例子，它不是偶联药物，却和4.2.3的放射性配体疗法解决的是同一个问题： 骨转移灶的定向辐射 二氯化镭-223 → 有症状骨转移、无内脏转移的去势抵抗性前列腺癌 要解决的问题：前列腺癌最常转移到骨，引起疼痛和骨折。 为什么不需要靶向分子：镭和钙同属一族元素，化学性质相近。镭离子注入血液后，会像钙一样被沉积到骨转换活跃的部位，而骨转移灶恰恰是骨转换最旺盛的地方。它发出α射线，射程只有几个细胞，杀伤转移灶而少伤骨髓。 与放射性配体疗法的区别：它的“靶向”来自元素本身的理化性质，属于本文所说的“非特定靶点”；只能作用于骨，对淋巴结和内脏转移无效。放射性配体疗法用靶向分子识别肿瘤细胞本身，所以不受转移部位限制。这一对比说明了偶联药物加上“靶向部分”的价值。 4.3研发 偶联药物的研发是三个独立优化问题的组合：选靶点和抗体（第三章的方法）、选载荷（第一章的方法）、设计连接和偶联方式（本章特有的化学问题）。三者相互制约，一个改了，另外两个往往要跟着调。 4.3.1发现与优化的规律 第一步：选靶点。 按4.2.2开头的三个条件筛选：肿瘤与正常组织的表达差异、内吞速度、是否大量脱落。数据来源主要是大规模的肿瘤和正常组织表达谱（基因和蛋白水平），再用组织切片的免疫组化确认。正常组织的表达图谱尤其重要，因为载荷会对任何有靶点的正常细胞造成伤害。 第二步：选抗体。 与第三章相同，但多了一个要求：结合后要能快速内吞。有些抗体亲和力很高，但结合后停在细胞表面不动，不适合做偶联药物。所以筛选时要专门测内吞效率。 第三步：选载荷和连接子。 现实中大多数项目并不从零开始，而是借用已经验证过的“连接子-载荷平台”，例如单甲基奥瑞他汀E平台、德鲁替康平台。这是偶联药物研发的一个规律：平台复用降低了风险，一个平台的毒性特点已在多个药物中摸清，新药只需证明新靶点有效。反过来，也正因为平台复用，同一平台的药物副作用高度相似。 第四步：确定偶联方式和药物抗体比。 ●随机偶联：早期药物把载荷连接在抗体表面的赖氨酸上，或者打开抗体链间的二硫键后连接在半胱氨酸上。产品是连接了0、2、4、6、8个药物的混合物，药物抗体比只是一个平均值。 ●定点偶联：通过在抗体上引入特定的半胱氨酸、非天然氨基酸，或者用酶在固定位置连接，得到药物抗体比均一的产品。均一产品的药代动力学更可预测，质量控制也更容易。 ●为什么药物抗体比不是越高越好：载荷多半疏水，连得太多，抗体会变得容易聚集，血中清除也加快，反而进不了肿瘤。早期经验是2到4最合适；德鲁替康类载荷用了亲水的连接子设计，才把药物抗体比提高到8而保持稳定。药物抗体比的上限取决于载荷与连接子的整体亲水性。 第五步：评价治疗窗口。 核心问题是“在动物身上，能杀伤肿瘤的剂量和产生不可接受毒性的剂量差多少倍”。由于抗体通常只识别人和猴的靶点，毒理研究多在食蟹猴中进行。 为什么偶联药物的失败率仍然高：靶点选得对、载荷也强，仍可能因为治疗窗口太窄而失败。很多候选药物在临床中发现，为了避开毒性只能降低剂量，而低剂量又达不到疗效。这说明偶联药物“把毒药送到肿瘤”的设想只实现了一部分：多数载荷最终仍然没有进入肿瘤，而是在正常组织中被代谢。 4.3.2关键实验与设备 环节 关键实验 主要设备（括号内为代表性厂商） 靶点评估 肿瘤与正常组织的表达谱；组织切片免疫组化 高通量测序与蛋白组学数据库；自动免疫组化染色仪与数字病理扫描仪（罗氏Ventana、徕卡） 内吞评估 抗体结合后进入细胞的速度和比例 高内涵成像系统、流式细胞仪；pH敏感的荧光标记试剂 载荷与连接子合成 多步有机合成高活性小分子，接上连接子 与第一章相同的合成和纯化设备，但必须在高活性化合物专用的隔离器中操作 偶联 小量偶联，比较不同位点和药物抗体比 小型反应器；尺寸排阻和疏水作用色谱纯化 药物抗体比与分布 测平均值和各组分比例 疏水作用色谱；液相色谱-质谱联用（完整分子和还原后的轻重链） 体外杀伤 靶点阳性和阴性细胞的杀伤；混合培养检测旁观者效应 读板仪、实时细胞分析仪 血浆稳定性 载荷在血浆中的脱落速度 液相色谱-串联质谱 体内药效与毒理 小鼠移植瘤模型；食蟹猴毒理研究 动物设施；小动物影像 生物分析 分别测总抗体、连接了载荷的抗体和游离载荷三种成分 配体结合分析平台测抗体；液相色谱-串联质谱测游离载荷 放射性配体特有 放射化学标记效率、体内分布显像、辐射剂量估算 放射性薄层扫描仪、高效液相色谱配放射性检测器；小动物正电子发射断层显像和单光子发射计算机断层显像 与前三章相比，偶联药物的独特之处在于生物分析要“一分为三”：同一份血样里要分别测抗体、偶联物和游离载荷，因为三者的药代动力学和毒性含义完全不同。 4.3.3通量、人工与自动化 抗体发现与内吞筛选 典型通量 每周数百个抗体　人工强度 中　自动化程度 高 与3.3.3相同；内吞实验由移液工作站配高内涵成像完成 连接子-载荷合成 典型通量 每周几个到十几个新分子　人工强度 高　自动化程度 低 与1.3.3的化学合成相同，并且必须在隔离器中进行，操作更慢 小量偶联与纯化 典型通量 每周数十个偶联物　人工强度 中　自动化程度 中 微孔板中平行偶联，移液工作站加样；纯化与分析仍需逐个进行 药物抗体比分析 典型通量 每样品数十分钟　人工强度 中　自动化程度 中高 色谱和质谱自动进样；去卷积软件自动计算药物抗体比 体外杀伤筛选 典型通量 每周数百个条件　人工强度 低　自动化程度 高 移液工作站加样，读板仪或实时细胞分析仪自动读取 动物药效与毒理 典型通量 每个研究数周到数月　人工强度 高　自动化程度 低 主要靠人工 瓶颈在哪里：抗体端和测试端都已高度自动化；连接子-载荷的化学合成仍然是“手工活”，而且因为毒性高，所有操作都要在隔离器中进行，比普通小分子合成更慢。行业因此倾向于复用少数几个成熟平台，而不是每个项目都设计新的载荷。 4.4生产 偶联药物的生产要同时满足两套要求：抗体部分是生物药，要无菌、要控制聚集和糖型；载荷部分是高活性化合物，要严格防止人员接触和交叉污染。很少有一个工厂能同时做好这两件事，所以这个领域高度依赖专业分工。 4.4.1工艺流程 三条供应链，最后汇合 1.抗体原液：按第三章的工艺在中国仓鼠卵巢细胞中生产（见3.4.1），通常在普通的生物药工厂完成。 2.连接子-载荷：按第一章的化学合成工艺生产（见1.4.1），但必须在高活性原料药专用设施中完成。年需求量往往只有几百克到几千克（近似值），远低于普通小分子药物。 3.偶联：把前两者在专用的偶联车间中合成为最终的偶联物原液。 偶联步骤 1.抗体准备：换液并调节浓度。对于半胱氨酸偶联，先加入还原剂，打开抗体链间的部分二硫键，暴露出可反应的巯基。还原的程度直接决定药物抗体比，是最关键的控制点。 2.偶联反应：加入溶解在少量有机溶剂中的连接子-载荷，在严格控制的温度、pH和时间下反应。 3.淬灭：加入过量的小分子终止反应。 4.纯化：用切向流过滤去除未反应的游离载荷和有机溶剂；必要时用疏水作用色谱把药物抗体比分布调整到目标范围。游离载荷的残留限度极低。 5.制剂与灌装：许多偶联药物在溶液中不够稳定，要做成冻干粉针，在无菌条件下灌装和冻干。 为什么必须在隔离设施中生产：载荷的职业接触限值通常在每立方米空气纳克级（近似值），比普通原料药低几个数量级。偶联车间要用负压隔离器、密闭转运和专门的清洁验证，人员穿戴全套防护。同时它还要满足无菌生产的正压洁净要求，这两种要求在空气流向上是相反的，设计难度很大。 放射性配体疗法的生产完全是另一套逻辑 ●核素来源：镥-177在核反应堆中用中子照射富集的靶材料制得，需要数周；锕-225的供应更加稀缺，全球产能有限，已成为整个领域的主要瓶颈[8]。 ●与时间赛跑：镥-177的半衰期约6.6天，成品药物做出来后必须在几天内输注到患者体内。所以不能像普通药物那样集中生产、长期储存，而是每天按订单生产，并靠专门的物流网络把每一剂送到医院。 ●生产步骤：在屏蔽热室中用自动化合成模块把核素与带螯合剂的靶向分子结合，纯化、除菌过滤、分装。整个过程远程操作，操作人员不直接接触。 ●放行在使用之后完成：有些检验（如无菌检查）需要十几天才能出结果，比药物的有效期还长，所以部分检验只能在药物已经使用后才完成，需要监管上的特殊安排。 ●产能布局：诺华在美国、欧洲和亚洲建设了多个放射性配体疗法专用工厂，并在美国投入大量资金扩建产能，以缩短从工厂到医院的距离[9]。 4.4.2质量评价实验与设备 检验项目 目的 主要设备 药物抗体比及其分布 平均每个抗体连了几个药物；0、2、4、6、8各组分的比例 疏水作用色谱；液相色谱-质谱联用；紫外分光光度法 偶联位点 载荷连在哪些氨基酸上，各位点的占有率 肽图分析（液相色谱-串联质谱） 游离载荷 未连接的连接子-载荷残留，限度极低 反相高效液相色谱；液相色谱-串联质谱 未偶联抗体 一个药物都没连上的抗体比例 疏水作用色谱 大小变异体 聚集体与片段。载荷疏水，偶联后聚集风险高于裸抗体 体积排阻色谱；毛细管凝胶电泳 电荷变异体与糖型 抗体部分的常规质量属性 与3.4.2相同 残留溶剂 偶联反应中使用的有机溶剂 顶空气相色谱 效价 结合活性和细胞杀伤活性 结合实验；细胞毒性实验 无菌与细菌内毒素 注射剂必检 与3.4.2相同 放射性配体特有 放射化学纯度（核素是否都连在靶向分子上）、放射性核素纯度、放射性活度 放射性薄层扫描仪；配放射性检测器的高效液相色谱；γ能谱仪；活度计 与第三章相比，多出的项目全部围绕“载荷连得对不对、连得多不多、有没有游离的”。与第一章相比，游离载荷的检测灵敏度要求更高，因为它的毒性比普通原料药强几个数量级。 4.4.3通量、人工与自动化 抗体原液生产 典型通量 与3.4.3相同　人工强度 低　自动化程度 高 与3.4.3相同 连接子-载荷合成 典型通量 每批数周，每批数百克到数千克　人工强度 高　自动化程度 中 隔离器内的反应釜由控制系统调节；投料、取样和转移仍需人工通过手套箱操作 偶联反应与纯化 典型通量 每批一到两天，每批数千克偶联物　人工强度 中　自动化程度 中高 一次性密闭反应袋和管路；切向流过滤系统自动运行；在线紫外监测 冻干与灌装 典型通量 每批数千到数万支　人工强度 低　自动化程度 高 隔离器内的高活性无菌灌装线；自动进出料的冻干机 质量检验 典型通量 每批数十项，含药物抗体比、游离载荷等特有项目　人工强度 高　自动化程度 中 色谱和质谱仪器端自动化；高活性样品的前处理需在专用区域人工完成 放射性配体合成 典型通量 每天按订单生产，每批数十剂　人工强度 中　自动化程度 高 热室中的自动化合成模块一键完成标记和纯化；远程控制 放射性配体放行与配送 典型通量 每批数小时内完成关键检验　人工强度 中　自动化程度 中 部分检验可快速自动完成；物流需要专人逐单调度 总体判断：偶联药物的单批产量不大，但每一步的门槛都高。真正的瓶颈不是自动化程度，而是专用设施的数量：能同时满足高活性和无菌要求的偶联车间在全球数量有限，放射性配体疗法则受制于核素供应和与时间赛跑的物流。 4.5代表性公司 这个领域的一个特点是跨国药企通过授权和收购获取平台：辉瑞约430亿美元收购了Seagen（维布妥昔单抗、维恩妥尤单抗的研发者）；阿斯利康与第一三共合作开发德曲妥珠单抗和德达博妥单抗；默沙东从科伦博泰引进芦康沙妥珠单抗。中国企业在抗体偶联药物的对外授权中占了很大比例。 类别 代表公司 与偶联药物相关的代表产品或业务 跨国原研药企 第一三共与阿斯利康 德曲妥珠单抗、德达博妥单抗（德鲁替康平台） 跨国原研药企 辉瑞（含原Seagen） 维布妥昔单抗、维恩妥尤单抗（与安斯泰来合作）、替索妥单抗 跨国原研药企 吉利德科学 戈沙妥珠单抗 跨国原研药企 罗氏 恩美曲妥珠单抗、维泊妥珠单抗 跨国原研药企 葛兰素史克 贝兰妥单抗莫福汀 跨国原研药企 艾伯维（含原ImmunoGen） 索米妥昔单抗 跨国原研药企 默沙东 芦康沙妥珠单抗（引进自科伦博泰），以及多个与PD-1抗体的联用方案 中国原研药企 荣昌生物 维迪西妥单抗，中国首个自主研发上市的抗体偶联药物 中国原研药企 科伦博泰、恒瑞医药、百利天恒、映恩生物 多个抗体偶联药物和双特异性抗体偶联药物，大量对外授权 放射性配体疗法 诺华 镥[177Lu]维匹伏肽、镥[177Lu]氧奥曲肽；放射性配体疗法专用生产网络 放射性配体疗法 阿斯利康（收购Fusion）、礼来（收购POINT）、百时美施贵宝（收购RayzeBio） α核素和新靶点的放射性配体疗法 抗体-寡核苷酸偶联 诺华（收购Avidity）、Dyne Therapeutics 肌肉疾病的抗体-寡核苷酸偶联药物 偶联药物合同研发生产组织 药明合联、龙沙、富士胶片、Piramal 连接子-载荷合成、偶联、高活性无菌灌装的一站式服务 核素与放射药物供应 NorthStar、SpectronRx、Eckert & Ziegler、ITM 镥-177、锕-225等医用核素的生产与供应 设备 Cytiva、赛多利斯（层析与切向流过滤）；Getinge、Syntegon（隔离器）；Comecer、Trasis（热室与放射性合成模块） 4.3与4.4中各环节的设备 两点说明： ●“平台”比单个药物更值钱。 收购和授权交易的对象常常是一整套连接子-载荷技术，买方用它去配自己已有的抗体。这与第二章寡核苷酸领域“递送平台决定价值”的格局相似。 ●放射性配体疗法正在复制十年前抗体偶联药物的路径：先由一两个产品证明可行，随后大药企通过收购集中进入，再由核素供应和生产网络决定谁能真正放量。 来源 [1] 默沙东新闻稿：芦康沙妥珠单抗子宫内膜癌三期试验结果https://www.merck.com/news/sacituzumab-tirumotecan-sac-tmt-reduced-the-risk-of-death-by-32-and-the-risk-of-disease-progression-or-death-by-41-compared-to-chemotherapy-in-certain-patients-with-advanced-or-recurrent-endometrial/ [2] 美国食品药品监督管理局：批准德达博妥单抗用于三阴性乳腺癌https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-datopotamab-deruxtecan-dlnk-unresectable-or-metastatic-triple-negative-breast-cancer [3] 辉瑞新闻稿：维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于肌层浸润性膀胱癌https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-padcevr-plus-keytrudar-neoadjuvant-and [4] 美国食品药品监督管理局：批准贝兰妥单抗莫福汀用于复发难治的多发性骨髓瘤https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-belantamab-mafodotin-blmf-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma [5] 诺华新闻稿：镥[177Lu]维匹伏肽获批用于激素敏感期转移性前列腺癌https://ml-eu.globenewswire.com/Resource/Download/bcb650fe-3d61-4fff-b2f7-22ba524dc66a [6] 诺华新闻稿：完成对Avidity Biosciences的收购https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-successfully-completes-acquisition-avidity-biosciences-strengthening-late-stage-neuroscience-pipeline-and-advancing-xrna-strategy [7] BioSpace：Avidity候选药物三期试验未达终点https://www.biospace.com/business/novartis-faces-1-9b-hit-from-avidity-fail-but-maintains-confidence-in-12b-buy [8] BioSpace：放射性药物行业争夺锕-225供应https://www.biospace.com/business/radiopharma-sector-races-to-secure-actinium-225-supply-as-pipelines-expand [9] IntuitionLabs：放射性配体疗法生产产能报告https://intuitionlabs.ai/articles/radioligand-therapy-manufacturing-capacity 未标注来源的药物机制、实验方法和设备信息属于教科书和行业通用知识；标注“近似”的数字为行业常见估计，仅供参考。