Genetic Ablation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Broaden the Therapeutic Index of CD33-directed Immunotherapy in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML)

The study "GALAXY33" is an open-label, prospective, nonrandomized, one arm phase I clinical trial in which patients with relapsed AML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation will be transplanted with CD33-deleted CD34+ HSC derived from the initially matched family donor.

开始日期2028-01-01

申办/合作机构

German Cancer Research Center

NCT06448013

/ Recruiting临床1期

A Phase I Study Investigating the Combination of the Menin Inhibitor Ziftomenib With Venetoclax and Gemtuzumab in Pediatric Patients With Acute Myeloid Leukemia

To find the recommended dose of ziftomenib in combination with gemtuzumab ozogamicin and venetoclax that can be given to pediatric participants who have relapsed or refractory AML or MPAL.

开始日期2025-03-07

申办/合作机构

M.D. Anderson International España SA

[+1]

NCT05955261

/ Recruiting临床2期IIT

A Collaboration Phase 2 Study of Venetoclax in Combination With Conventional Chemotherapy in Pediatric Patients With Acute Myeloid Leukemia

This is a phase 2 study to test the hypothesis that venetoclax in combination with standard chemotherapy will be tolerable and active in pediatric patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML).
Primary Objectives:
* Establish the tolerability adding venetoclax to standard chemotherapy in pediatric patients with AML
* Estimate the proportion of patients who become minimal residual disease (MRD) negative by flow cytometry after one course of venetoclax-based induction therapy
Secondary Objectives:
- Estimate the rates of complete remission (CR), event-free survival (EFS), and overall survival (OS) in pediatric patients who receive venetoclax-based chemotherapy

开始日期2023-07-25

申办/合作机构

St. Jude Children's Research Hospital, Inc.

[+1]

100 项与吉妥珠单抗相关的临床结果

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100 项与吉妥珠单抗相关的转化医学

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100 项与吉妥珠单抗相关的专利（医药）

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815

项与吉妥珠单抗相关的文献（医药）

2025-11-17·CHEMBIOCHEM

Advanced Antibody–Drug Conjugates Design: Innovation in Linker Chemistry and Site‐Specific Conjugation Technologies

Review

作者: Mendelsohn, Brian A. ; Chang, Jenny R. ; Matsuda, Yutaka

Antibody–drug conjugates (ADCs) represent a promising class of targeted cancer therapies, with the potential to improve treatment precision because of their unique mechanism of selectively delivering cytotoxic payloads (PLs) to tumor cells. ADCs combine a monoclonal antibody directed against a tumor‐associated antigen with a potent cytotoxic PL via a covalent linker which connects the PL to the antibody. Several ADCs have been approved for clinical use in oncology, including Mylotarg, Adcetris, Kadcyla, Besponsa, Polivy, Lumoxiti, Padcev, Enhertu, Trodelvy, Aidixi, Zynlonta, Tivdak, Elahere, Datroway, and Emrelis. This review focuses on recent advances in linker chemistry and site‐specific conjugation technologies, which are critical for optimizing ADC design and improving therapeutic indices. The development of next‐generation ADCs has focused on overcoming challenges related to linker stability, efficiency of target antigen internalization, and pharmacokinetics. Traditional conjugation methods, such as lysine or cysteine conjugation, have been widely used but are associated with inherent issues of heterogeneity and instability. Advances in linker chemistry, such as the development of novel cleavable linkers, have significantly contributed to the clinical success of ADCs. In this review, different linker components are discussed, including chemical handles for conjugation, spacers to improve hydrophobicity, and triggers for PL release. In addition, innovative conjugation strategies are highlighted, which enhance ADC homogeneity and stability. The site‐specific conjugation and therapeutic performance benefits of technologies such as THIOMAB, SMARTag, microbial transglutaminase, glycan remodeling, and AJICAP are discussed. The toxicity profiles of ADCs and strategies are also addressed to mitigate off‐target effects and systemic toxicity. Overall, this review provides a comprehensive overview of the current state of linker and conjugation technologies in ADC development.

2025-11-11·ONCOLOGIST

Immuno-OncologyThe adverse event of interstitial lung disease in patients treated with antibody–drug conjugates

Article

作者: Huang, Hui ; Zhao, Bin ; Xu, Zhiqing ; Wang, Xiang ; Zhan, Hongyan ; Fang, Nan ; Wang, Yuqing ; Lin, Mingbao

Abstract:

Objectives:

There has been a yearly increase in the incidence of interstitial lung disease (ILD) adverse events associated with antibody-drug conjugates (ADCs), which is becoming a significant challenge for the clinical application of ADCs. We aim to conduct an exhaustive analysis of the clinical characteristics and outcomes of ADC-associated ILD in the real world.

Methods:

We utilized the FDA Adverse Event Reporting System database spanning from January 2004 to September 2023 to evaluate the clinical characteristics, onset times, and outcomes of ADC-associated ILD adverse events in patients. Additionally, safety signals were generated using disproportionality and Bayesian analyses to evaluate the association between ADC and ILD.

Results:

Out of the fifteen ADCs, ten were recorded to have caused ILD adverse events, accounting for a total of 643 reported cases. Eight ADCs exhibited statistically significant safety signals related to ILD in both disproportionality and Bayesian analyses. Trastuzumab deruxtecan recorded the highest reporting odds ratio (ROR) = 49.04 [95% confidence interval (CI) =44.41–54.17], proportional reporting ratio (PRR) = 43.90 (χ2 = 18 297.87), empirical Bayes geometric mean = 43.45 (95% one-sided CI, 39.98). 44.20% of adverse reactions were recognized within the first month of ADC treatment. The median time to onset for ILD related to gemtuzumab ozogamicin was notably the shortest at 4 days [interquartile range (IQR): 2–12 days], and it had the highest fatality proportion, standing at 57.14%.

Conclusions:

This study analyzed demographic, temporal and outcome profiles of ADC-related ILD cases and identified high-risk signals. These findings help raise awareness and improve the monitoring of adverse events related to ADC. In the future, large-scale prospective studies are needed to further confirm and explore the underlying biological mechanisms.

2025-11-01·CURRENT OPINION IN ONCOLOGY

Curative strategies for high-risk acute promyelocytic leukemia

Review

作者: Tallman, Martin S ; Chin, Kuo-Kai

Purpose of review:

Patients with acute promyelocytic leukemia (APL) who present with leukocytosis are considered high-risk due to lower relapse-free survival when treated with all-trans retinoic acid (ATRA) and anthracycline-based chemotherapy. The discovery and incorporation of arsenic trioxide (ATO) in therapeutic regimens for high-risk patients have led to improved survival, but there is no consensus on the optimal treatment approach. This review addresses reduction in early death and explores questions of regimen selection, including the choice of induction, consolidation, and maintenance, as well as the use of prophylactic adjunctive therapies, while examining clinical trial and real-world evidence.

Recent findings:

ATRA-ATO combined with idarubicin (IDA) or gemtuzumab ozogamicin are highly effective compared to ATRA-IDA-based chemotherapy in clinical trials and real-world studies. Improved survival and early death reduction can be seen in the randomized controlled APOLLO study and in data from the recently published HARMONY and HERO analyses.

Summary:

ATRA-ATO-based combinations, including ATRA-ATO-IDA and ATRA-ATO-GO, are current standards of care in high-risk APL. Further studies should seek to clarify the choice between these and other regimens and to more clearly show the benefit of maintenance therapy and of additional therapies such as for differentiation syndrome and CNS prophylaxis with these highly effective induction/consolidation regimens.

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项与吉妥珠单抗相关的新闻（医药）

2025-12-02

·生物制品圈

精彩回看 | 重塑ADC全球开发新范式，与MNC协同创新

由上海市生物医药科技产业促进中心与赛默飞世尔科技（以下简称“赛默飞”）联合主办、E药经理人承办的“2025中国医药创新100峰会”在上海成功举办。峰会以“创领医药新境，共探全球未来”为主题，汇聚产业界与学术界顶尖领袖，围绕全球药物发展趋势、本土企业全球布局、ADC与双抗药物开发、产学研协同等热点议题展开深度交流，共探生物医药新兴技术路径与前沿未来。让我们一起来回顾科伦博泰副总经理兼首席战略官冯毅现场的精彩分享，重塑ADC全球开发新范式，与MNC协同创新，扫描二维码注册即可畅享全部观点精华。 18 款获批 + 100 款在研！ ADC 药物为何成为抗癌领域 “香饽饽”？摘要：癌症治疗曾长期困于化疗 “杀敌一千自损八百” 的困境，而抗体药物偶联物（ADC）的出现，让 “精准杀癌” 成为现实。这种由单克隆抗体、细胞毒性载荷和连接子构成的 “生物导弹”，既能像导弹一样精准定位肿瘤细胞，又能释放强效毒性物质摧毁癌细胞，显著降低对健康组织的损伤。本文将从 ADC 的基本构造、工作原理、发展历程、临床应用、现存挑战及未来方向等方面，用通俗语言拆解这一抗癌黑科技，带大家看清 ADC 药物如何从实验室走向临床，成为肿瘤治疗的新一代主力。一、ADC 是什么？抗癌 “导弹” 的三层核心构造如果把抗癌药物比作一支军队，传统化疗是 “无差别轰炸”，而 ADC 就是 “精准制导导弹”。它的核心优势在于 “精准 + 强效”，这得益于其巧妙的三层结构设计（图 1）： 1. 导航系统：单克隆抗体（mAb）这是 ADC 的 “眼睛”，负责精准识别肿瘤细胞。理想的抗体需具备三个特点：一是对肿瘤细胞表面的靶抗原（如 HER2、TROP-2）有高亲和力，能精准绑定；二是免疫原性低，不会被人体自身免疫系统轻易攻击；三是能高效带动 ADC 进入肿瘤细胞内部。目前临床常用的抗体多为IgG 亚型，其中 IgG1 因半衰期长、结合能力强，占临床阶段 ADC 的 85%。随着技术发展，鼠源抗体已逐渐被人源化、全人源抗体替代，大幅降低了过敏等副作用风险。2. 战斗部：细胞毒性载荷（Payload）这是 ADC 的 “弹头”，负责杀死肿瘤细胞。与传统化疗药物不同，ADC 的载荷毒性极强，效力是普通化疗药的 100-1000 倍，能以皮摩尔（pM）级别浓度发挥作用 —— 这意味着哪怕只有少量 ADC 进入肿瘤细胞，也能完成杀伤。根据发展历程，载荷可分为三代：第一代：传统化疗药（如甲氨蝶呤），毒性弱、易耐药；第二代：微管抑制剂（如 MMAE、DM1），毒性强，部分能穿透细胞膜产生 “旁观者效应”；第三代：DNA 损伤剂（如 DXd、PBD 二聚体），毒性更强，能杀死静止期肿瘤细胞，且不易被耐药泵排出。3. 连接桥梁：连接子（Linker）这是 ADC 的 “保险丝”，负责连接抗体和载荷，关键要求是 “循环中稳定，肿瘤内释放”。如果连接子不稳定，载荷会提前脱落，导致严重的全身毒性；若过于稳定，载荷无法有效释放，又会降低疗效。连接子主要分为两类：可切割型（如肽键、腙键）：在肿瘤细胞内的酸性环境或特定酶作用下断裂，释放载荷，是目前主流类型；不可切割型：需等到抗体被肿瘤细胞降解后，才能释放载荷，稳定性强但释放效率较低。二、ADC 如何杀癌？从精准识别到定点爆破的完整流程 ADC 的杀癌过程就像一场精密的 “外科手术”，全程分为 5 个关键步骤（图 2），既保证精准性，又能最大化杀伤效果： 1. 循环与识别：导弹锁定目标 ADC 进入人体后，在血液中循环，抗体部分会主动寻找表达对应靶抗原的肿瘤细胞，就像导弹锁定敌方目标一样精准结合。这一步能避免对不表达靶抗原的正常细胞造成伤害。2. 内化：钻进肿瘤细胞内部 ADC 与肿瘤细胞表面的抗原结合后，会通过细胞的 “内吞作用” 被吸入细胞内部，形成一个叫“内体” 的小囊泡—— 相当于导弹被敌人 “请” 进了堡垒内部，为后续爆破做准备。3. 载荷释放：引爆弹头内体逐渐成熟后与溶酶体融合，溶酶体内的酸性环境或特定蛋白酶会触发连接子断裂，释放出细胞毒性载荷。这一步实现了 “定点爆破”，确保毒性只在肿瘤细胞内发挥作用。4. 杀伤肿瘤细胞：破坏核心功能释放的载荷会针对肿瘤细胞的关键进程发起攻击：有的破坏 DNA 复制（如 DXd），有的阻止微管组装（如 MMAE），最终导致肿瘤细胞凋亡。5. 旁观者效应：清扫周边癌细胞部分载荷（如 MMAE、DXd）具有细胞膜穿透性，能扩散到周围未表达靶抗原的肿瘤细胞，实现 “连带杀伤”—— 这一 “旁观者效应” 能有效应对肿瘤异质性问题，减少耐药和复发风险。三、ADC 的进化之路：从失败到成熟的 25 年迭代 ADC 的发展并非一帆风顺，从首个药物获批到如今成为抗癌主力，经历了三代技术迭代，每一代都在解决前一代的核心痛点（表 1）：表 1 ADC 药物的三代技术迭代对比关键里程碑事件： 2000 年：首个 ADC 药物 Mylotarg® 获批治疗急性髓系白血病（AML），但因毒性问题于 2010 年撤市，2017 年优化剂量后重新获批； 2013 年：T-DM1 获批治疗 HER2 阳性乳腺癌，成为首个用于实体瘤的 ADC； 2019 年：Enhertu® 获批，凭借 DXd 载荷的强旁观者效应，重新定义 HER2 低表达乳腺癌治疗；截至 2025 年中：全球共获批 18 款 ADC 药物，覆盖乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等多个癌种，另有 100 余款处于临床研发阶段。如今，ADC 的应用场景不断扩大，不仅能治疗化疗耐药的晚期肿瘤，部分药物还进入了新辅助治疗、辅助治疗阶段，为更多患者带来治愈可能。四、ADC 的临床 “战绩”：已获批药物的核心应用目前获批的 18 款 ADC 药物中，多款已成为特定癌种的标准治疗方案，以下是最具代表性的几款：1. 乳腺癌领域：HER2 阳性与低表达的双重突破 Enhertu®（德曲妥珠单抗）：针对 HER2 阳性 / 低表达乳腺癌，客观缓解率（ORR）远超传统药物，甚至能攻克 T-DM1 耐药的肿瘤； T-DM1（Kadcyla®）：首个用于 HER2 阳性乳腺癌辅助治疗的 ADC，显著降低术后复发风险； Trodelvy®（Sacituzumab govitecan）：针对三阴性乳腺癌（TNBC），为缺乏靶点的患者提供新选择。2. 肺癌领域：攻克无靶点患者的困境 Datopotamab deruxtecan（DS-1062）：针对 TROP-2 阳性非小细胞肺癌（NSCLC），为化疗耐药患者带来长期生存获益； Telisotuzumab vedotin：针对 c-Met 高表达 NSCLC，填补了 MET 扩增患者的治疗空白。3. 血液肿瘤领域：精准打击恶性淋巴细胞 Adcetris®（Brentuximab vedotin）：针对 CD30 阳性霍奇金淋巴瘤，治愈率大幅提升； Polivy®（Polatuzumab vedotin）：针对弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），为复发难治患者提供新方案。4. 尿路上皮癌领域：联合治疗显威力 Padcev®（Enfortumab vedotin）：针对 Nectin-4 阳性尿路上皮癌，与 PD-1 抑制剂联合使用时，中位总生存期（OS）可达 31.5 个月，远超化疗的 16.1 个月。五、ADC 仍面临的挑战：精准背后的四道难关尽管 ADC 取得了巨大成功，但在临床应用中仍面临不少挑战，限制了其疗效和适用范围：1. 肿瘤异质性：不是所有癌细胞都 “认得出” 同一肿瘤中，部分细胞表达靶抗原，部分不表达 —— 这就是肿瘤异质性。即使有旁观者效应，仍可能有 “漏网之鱼”，成为复发根源。目前应对策略包括开发双靶点 ADC、增强载荷穿透性等。2. 耐药机制：癌细胞的 “逃生技巧” 肿瘤细胞会通过多种方式抵抗 ADC 杀伤：比如下调靶抗原表达（让 ADC “看不见”）、减少 ADC 内吞（不让 ADC “进门”）、激活耐药泵排出载荷（把 “弹头” 扔出去）等。3. 毒性风险：精准之外的 “副作用阴影” ADC 的毒性主要来自两方面：一是载荷提前脱落导致的全身毒性（如骨髓抑制、神经毒性）；二是第三代载荷带来的新型毒性，如 Enhertu® 可能引发的间质性肺病（ILD），需严格监测。4. 制造复杂性：“导弹” 不好造 ADC 的生产需要精准控制抗体、连接子、载荷的结合比例（药物抗体比，DAR），尤其是定点偶联技术，对工艺要求极高，导致药物价格昂贵，限制了部分患者的可及性。六、ADC 的未来方向：更精准、更高效、更安全为解决现有挑战，科研人员正在开发下一代 ADC 技术，主要包括以下几个方向：1. 新型 ADC 设计：突破传统结构双靶点 ADC：同时识别两个肿瘤抗原（如 HER2×CD63），降低异质性影响；双载荷 ADC：一个抗体携带两种不同机制的载荷，协同杀伤肿瘤，减少耐药；免疫刺激型 ADC（ISAC）：载荷不是细胞毒性药物，而是免疫激动剂（如 TLR 激动剂），激活人体自身免疫系统攻击肿瘤。2. 联合治疗：1+1>2 的抗癌策略 ADC 与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合是目前最热门的方向。ADC 杀死肿瘤细胞后会释放肿瘤抗原，增强免疫系统对肿瘤的识别，而 ICIs 能解除免疫抑制，两者协同作用，大幅提升疗效。例如，Enfortumab vedotin 联合 PD-1 抑制剂 pembrolizumab，治疗晚期尿路上皮癌的客观缓解率达 68%，远超化疗的 44%（图 3）。 3. 技术优化：提升药物 “性价比” 更稳定的连接子：减少载荷提前脱落，降低毒性；更高效的偶联技术：降低生产成本，让药物更易获取；生物标志物指导用药：通过检测靶抗原、耐药基因等，筛选最可能获益的患者。结语从 2000 年首个药物获批到如今成为肿瘤治疗的 “主力军”，ADC 药物用 25 年时间证明了 “准靶向” 的巨大潜力。它既克服了传统化疗的非特异性毒性，又弥补了单克隆抗体疗效有限的不足，为无数癌症患者带来了新的生存希望。尽管目前仍面临异质性、耐药、毒性等挑战，但随着双靶点、双载荷、免疫刺激型 ADC 的研发，以及与免疫治疗、靶向治疗的联合应用，ADC 的治疗窗口将不断扩大。未来，这支抗癌 “精准导弹” 部队还将不断升级，有望让更多癌症成为可防可治的慢性病。如果你或家人正在面临癌症治疗决策，不妨关注 ADC 相关的临床研究 —— 或许这款 “黑科技” 药物，能带来意想不到的治疗突破。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

抗体药物偶联物临床结果

2025-11-29

·抗体圈

抗癌 ADC 的 “连接密码”：揭秘三种偶联技术的优劣

摘要:抗体药物偶联物（ADC）作为抗癌精准疗法的代表，其疗效与偶联技术密切相关。本文从科普角度出发，将 ADC 偶联技术分为非特异性、位点特异性非选择性和完全位点特异性选择性三类，解析了赖氨酸偶联、半胱氨酸偶联等主流技术的特点、优劣及临床应用，同时探讨了该领域的挑战与未来方向，让读者直观了解 ADC “精准打击” 癌细胞的核心奥秘。一、ADC：抗癌领域的 “精准导弹” 在抗癌疗法中，抗体药物偶联物（ADC）堪称 “精准导弹”—— 它将抗体的靶向性与细胞毒性药物的杀伤性结合，能精准识别并摧毁肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损伤。截至研究准备阶段，已有 15 款 ADC 获美国 FDA、中国 NMPA 等机构批准上市，超 70 款进入临床 Ⅱ/Ⅲ 期，成为癌症治疗的重要方向。 ADC 的设计涉及抗体、连接子、载荷选择等多个环节，而药物与抗体的连接方式（偶联技术）是核心关键。它直接影响 ADC 的稳定性、药效和药代动力学（PK）特征，甚至决定最终的治疗效果。由于生物大分子的脆弱性，偶联反应还需在水溶液、有限的 pH 和温度范围内进行，这让偶联技术的研发充满挑战。传统上，偶联技术分为随机偶联和位点特异性偶联，而本文将其细化为非特异性（随机偶联）、位点特异性非选择性和完全位点特异性选择性三类，这种分类更贴合当下技术发展的实际情况。二、非特异性偶联：经典却有短板的 “随机组装” 随机赖氨酸偶联是最成熟的 ADC 偶联技术，它利用抗体上约 40 个具有高亲核性的赖氨酸残基的NH2基团，让连接子 - 载荷与抗体发生反应，无需改造抗体本身。目前已有 5 款上市 ADC 采用该技术，科学家还开发了 N - 羟基琥珀酰亚胺（NHS）、苯甲酰氟等多种连接子来优化这一过程。在稳定的生产条件下，赖氨酸偶联的位点分布具有可重复性，保证了产品的可靠性。但它的短板也很明显：反应会产生高度异质的药物 - 抗体比率（DAR），这种异质性可能导致 ADC 被快速清除，甚至引发毒性。比如早期上市的 Mylotarg® 因异质性导致毒性问题撤市，后经调整剂量和适用人群才重新获批。不过，随着技术发展，部分低反应性连接子已能实现赖氨酸的位点选择性修饰，让这一经典技术焕发新活力。三、位点特异性非选择性偶联：精准度升级，仍有局限这类技术让偶联位点被限定在特定区域，但无法实现单一位点的选择，主要包括链间半胱氨酸偶联、酶标记偶联、糖重塑偶联和亲和肽偶联。（一）链间半胱氨酸偶联：临床应用最广泛 IgG1 抗体有四对链间二硫键，还原后可获得 8 个游离巯基，巯基的亲核性使其能与马来酰亚胺等连接子发生反应，形成抗体 - 药物偶联物。该技术反应简单、产率高、成本低，是目前临床应用最广的偶联方式 ——15 款上市 ADC 中有 10 款采用了马来酰亚胺介导的半胱氨酸偶联。不过，马来酰亚胺 - 巯基偶联物易发生逆迈克尔加成反应，导致载荷提前释放，影响 ADC 的稳定性。为此，科学家开发了 KTHIOL™、P5™等新型连接子，还研发出WuXiDAR4™ 平台：通过 “铰链屏蔽” 机制，让 ADC 的 DAR4 纯度超 70%，经柱层析富集后可达 95% 以上，显著提升了均一性（图 1B）。此外，二硫键重桥技术能制备 DAR4/8/16 的 ADC，但易产生 “半抗体” 异构体，可能影响抗体的细胞毒性活性。注：文中图 1A/B 为 ADC 位点特异性偶联技术及链间半胱氨酸偶联流程示意图（二）酶标记与糖重塑偶联：靠 “生物工具” 精准改造酶标记偶联利用酶识别特定氨基酸序列的特性，将载荷连接到抗体上，能获得高均一性的 ADC。比如 Sortase A、转谷氨酰胺酶（mTG）等酶已用于临床前或临床阶段的 ADC 研发，但该技术需对抗体进行序列工程改造，还可能引入免疫原性风险，生产流程也更复杂。糖重塑偶联则针对抗体 N297 位点的糖链进行改造，通过酶促反应引入新的糖基，再经点击化学连接载荷。Synaffix 的 GlycoConnect™技术已推动 6 款 ADC 进入临床，但该过程需多步酶反应，增加了生产难度和成本；而 endo S2 酶技术可实现一步偶联，有望降低 CMC 成本（表 2）。（三）亲和肽偶联：靠 “肽段导航” 定位偶联该技术利用源自蛋白 A/G 的亲和肽，引导连接子 - 载荷结合到 Fc 区的特定赖氨酸残基附近，实现位点特异性偶联。但大尺寸的非天然肽可能影响抗体的 Fc 功能，目前主流研发方向是开发无痕亲和肽偶联技术，减少对抗体结构的干扰。四、完全位点特异性选择性偶联：ADC 偶联的 “终极目标” 这类技术能实现单一位点的精准修饰，包括工程化半胱氨酸偶联和非天然氨基酸（ncAAs）偶联，可制备高度均一的 ADC，显著改善其药代动力学和安全性。（一）工程化半胱氨酸偶联：定制 “偶联位点” 通过基因工程将抗体的特定氨基酸替换为半胱氨酸，就能打造专属的偶联位点（即 ThioMabs）。研究发现，偶联位点的位置会影响 ADC 的稳定性 —— 比如曲妥珠单抗的 LC-V205C 位点能让 ADC 更稳定，而 HC-S239C 位点的偶联物水解速度慢，稳定性更强。目前已有多款采用该技术的 ADC 进入临床 Ⅰ/Ⅱ 期（表 3），但部分产品出现了眼部毒性等不良反应，其临床优势仍需更多数据验证。（二）非天然氨基酸偶联：给抗体 “加新密码” 通过基因密码扩展技术，将非天然氨基酸（如 pAcF）引入抗体的特定位点，再经生物正交反应连接载荷，能制备 DAR 约 2 的高均一性 ADC。Ambrx 的 EuCODE 平台已推动抗 HER2、抗 PSMA 的 ncAAs-ADC 进入临床，这类 ADC 展现出更优的 PK 和安全性。但该技术的瓶颈在于抗体表达量低，科学家正通过优化表达系统、采用无细胞表达平台等方式解决这一问题。五、ADC 偶联技术的挑战与未来尽管新型偶联技术不断涌现，但从临床前到临床应用仍存在 “转化鸿沟”：部分在动物模型中表现优异的技术，在人体试验中未能展现出预期优势。此外，新型技术还面临 CMC（化学、生产和控制）挑战，比如非天然氨基酸偶联的抗体表达难、酶标记偶联的杂质去除复杂等。未来，偶联技术的发展将聚焦于提升均一性、降低免疫原性、简化生产流程三大方向。随着对 ADC 作用机制的深入理解和临床数据的积累，更贴合治疗需求的偶联技术将不断诞生，为癌症患者带来更有效的精准疗法。

抗体药物偶联物临床2期

2025-11-29

·抗体圈

13 款获批、百亿市场，ADC 为何成抗癌新宠？

摘要：抗体药物偶联物（ADCs）是当下抗癌领域的明星疗法，它将单克隆抗体的靶向性与小分子药物的细胞毒性相结合，像 “精准导弹” 一样直击肿瘤细胞。本文从 ADCs 的基本结构、作用机制入手，剖析其临床应用中面临的挑战，并介绍双特异性 ADCs、前体药物偶联物等新一代设计，展现这一疗法的发展现状与未来潜力。一、ADC：抗癌界的 “精准导弹” 是怎样炼成的？抗体药物偶联物（ADCs）是融合了生物抗体与化学药物的新型抗癌制剂，核心设计思路是让药物 “精准打击” 肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的伤害。从结构上看，一个完整的 ADC 由抗体、连接子和细胞毒性载荷三部分组成，三者的协同作用决定了 ADC 的最终疗效与安全性。抗体是 ADC 的 “导航系统”，负责识别并结合肿瘤细胞表面特有的抗原。在临床研发中，IgG1是最常用的抗体亚型，它不仅能牢牢绑定肿瘤抗原，还能激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞，增强抗肿瘤免疫反应。理想的靶抗原需要在肿瘤细胞上高表达，而在正常组织中几乎不出现，比如已上市 ADC 药物常靶向的 CD22、HER2、TROP2 等，都是这样的 “肿瘤特异性标志物”。不过抗体的亲和力并非越高越好，过高的亲和力会形成 “结合位点屏障”，反而阻碍 ADC 深入肿瘤组织内部，因此科学家会通过调整抗体结构，比如使用单域抗体、scFv 等小分子抗体，来平衡靶向性与穿透性。细胞毒性载荷是 ADC 的 “弹头”，也是杀死肿瘤细胞的核心力量。这类载荷主要分为三大类：微管抑制剂（如 MMAE、DM1）、DNA 损伤剂（如卡奇霉素、PBD）和拓扑异构酶抑制剂（如 SN-38、DXd）。它们的杀伤能力极强，部分 DNA 损伤剂的半数抑制浓度（IC50）甚至达到皮摩尔级别。而药物抗体比率（DAR），也就是每个抗体连接的载荷数量，是 ADC 设计的关键指标 ——DAR 过低会导致疗效不足，过高则可能让 ADC 在血液中聚集，引发严重的毒副作用，通常 2-4 的 DAR 是更优选择。连接子则是连接 “导航系统” 与 “弹头” 的关键纽带，它需要满足两个核心要求：在血液中稳定，避免载荷提前释放伤害正常细胞；到达肿瘤细胞后，又能高效释放载荷。连接子主要分为可裂解型和不可裂解型：可裂解型会利用肿瘤细胞内的酸性环境、蛋白酶或还原性物质实现载荷释放，还能通过 “旁观者效应” 杀死周边未表达靶抗原的肿瘤细胞；不可裂解型则需要在溶酶体中被降解，虽然稳定性更强，但缺乏旁观者效应。二、ADC 的 “作战流程” 与临床现状 ADCs 的作用机制像一场精密的 “军事行动”：首先，抗体识别并结合肿瘤细胞表面的抗原，随后 ADC - 抗原复合物通过内吞作用进入细胞，形成早期内体；内体酸化成熟为溶酶体后，连接子被裂解，细胞毒性载荷被释放出来。这些载荷要么破坏肿瘤细胞的微管结构、阻断细胞分裂，要么损伤 DNA、触发细胞凋亡。更巧妙的是，疏水性载荷还能扩散到周围的肿瘤细胞，产生旁观者效应，解决肿瘤抗原异质性带来的治疗难题（图 1）。自 2000 年首款 ADC 药物 Mylotarg 获批以来，截至 2023 年底，美国 FDA 已批准 13 款 ADC 药物上市，涵盖乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌等多种癌症。而在临床研究阶段，还有至少 100 款 ADC 在不同阶段的临床试验中接受检验。从市场规模来看，全球 ADC 市场从 2017 年的 16 亿美元飙升至 2024 年的 79 亿美元，年复合增长率达 37.3%，预计 2030 年将突破 647 亿美元，足见其巨大的临床与商业价值。但 ADC 的临床应用并非一帆风顺，肿瘤异质性是导致治疗耐药的主要原因。比如抗原表达异质性会让低抗原表达的肿瘤亚克隆躲过 ADC 的杀伤，空间异质性则会限制 ADC 向肿瘤核心渗透，而表型可塑性还会让肿瘤细胞通过上皮 - 间质转化下调抗原表达（表 3）。此外，ADC 的毒性问题也不容忽视，即使是获批的药物，也可能引发间质性肺病、眼毒性等不良反应，部分药物甚至因毒性过大而退出市场。表 3 肿瘤异质性影响 ADC 疗效的机制三、新一代 ADC：解决痛点的 “升级款” 为了克服传统 ADC 的局限性，科学家们开发出多种创新设计的新一代 ADC，让抗癌 “导弹” 变得更精准、更高效。（一）双表位/双特异性 ADC 传统 ADC 多靶向单一抗原，容易因肿瘤抗原缺失产生耐药，而双表位 ADC能结合同一抗原的两个不同表位，双特异性 ADC则可同时靶向两个不同的肿瘤抗原，大幅提升靶向精度与杀伤效率。比如靶向 EGFR 和 HER3 的双特异性 ADC BL-B01D1，在 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中展现出 63.2% 的客观缓解率，能有效应对多药耐药问题（表 5）。（二）前体药物偶联物（Probody-drug conjugate）传统 ADC 可能因靶抗原在正常组织少量表达而产生毒性，前体药物偶联物则给抗体加上了 “屏蔽罩”—— 在正常组织中，抗体的抗原结合区域被掩蔽肽覆盖，无法结合抗原；到达肿瘤微环境后，肿瘤特异性蛋白酶会切割连接肽，移除掩蔽肽，让抗体恢复靶向能力并释放载荷（图 2）。这种设计能显著降低脱靶毒性，比如靶向 EGFR 的 HTI1511 在动物实验中，对肿瘤的抑制效果远超传统药物，且安全性良好。（三）免疫刺激性 ADC（ISACs）这类 ADC 不再局限于直接杀伤肿瘤细胞，而是将TLR7/8 激动剂、STING 激动剂等免疫调节剂作为载荷，递送到肿瘤微环境中，激活机体的先天免疫与适应性免疫，把 “冷肿瘤” 转化为对免疫治疗敏感的 “热肿瘤”（图 3）。它们还能与免疫检查点抑制剂联用，进一步增强抗肿瘤免疫反应，成为免疫治疗的重要补充。（四）降解剂抗体偶联物（DACs） DACs将 ADC 与蛋白降解技术结合，把 PROTACs、分子胶等蛋白降解剂作为载荷。进入肿瘤细胞后，降解剂会招募 E3 泛素连接酶，让肿瘤相关蛋白被泛素化并降解，相比传统细胞毒性载荷，能更精准地针对特定致癌蛋白发挥作用，为治疗 “不可成药” 靶点的肿瘤提供了新思路（图 4）。（五）双载荷 ADC 考虑到实体肿瘤的异质性，双载荷 ADC在一个抗体上连接两种不同作用机制的载荷，比如同时搭载微管抑制剂和 DNA 损伤剂，试图通过协同作用克服耐药。不过这类 ADC 的研发仍处于早期，需要精准选择载荷组合、平衡两种载荷的效力，才能发挥出 1+1>2 的效果。四、ADC 的未来：机遇与挑战并存 ADC 无疑是精准肿瘤学的重要突破，但它仍面临诸多挑战：复杂的药代动力学让剂量调整难度加大，连接子的稳定性不足可能导致载荷提前释放，而肿瘤耐药机制的多样性也需要更有效的应对策略。此外，ADC 的研发与生产成本高昂，靶点扎堆（如 HER2、TROP2 成为研发热点）也可能引发市场同质化竞争。不过随着技术的进步，这些问题正逐步被解决：位点特异性偶联技术让 ADC 的生产更均一，新型连接子提升了载荷释放的可控性，而免疫刺激、蛋白降解等新机制则拓宽了 ADC 的应用边界。未来，ADC 与免疫检查点抑制剂、靶向药的联合治疗，以及伴随诊断技术的发展，将让这款 “精准导弹” 在抗癌战场上发挥更大的作用，为更多癌症患者带来希望。

抗体药物偶联物

100 项与吉妥珠单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03259	吉妥珠单抗	L01XC05	DB00056

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	日本	Pfizer Japan, Inc.	2005-07-25
CD33阳性急性髓性白血病	美国	Wyeth Ayerst, Inc.	2000-05-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	-	Wyeth AB	2002-05-01
急性白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
慢性期慢性髓性白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
难治性急性髓细胞白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
残留肿瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-11-30
髓系肿瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-09-14
复发性急性白血病	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-10-23
复发性急性髓细胞白血病	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-10-23

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


GO-FIRST (EHA2025)	N/A	急性髓性白血病 CD33-positive	84	Gemtuzumab ozogamicin + cytarabine + daunorubicin	遞壓構築遞膚鹹淵簾醖(鏇壓糧襯構廠醖餘醖廠) = 1 had VOD following SCT 蓋製艱簾憲願醖淵鬱糧 (繭鹹積顧積鏇衊壓餘遞 ) 更多	-	2025-05-14
PB2501 (EHA2025)	N/A	急性髓性白血病一线 CBF rearrangement	45	Gemtuzumab ozogamicin	壓簾窪簾餘憲遞鏇鬱繭(遞觸襯醖夢蓋齋醖夢餘) = 膚齋築願構鹹壓艱廠鹽願膚餘醖鑰醖襯壓淵餘 (醖網齋築淵衊顧鏇齋艱 ) 更多	积极	2025-05-14
EHA2025	N/A	急性髓性白血病 CD33	62	Gemtuzumab ozogamicin (GO) + 7+3 chemotherapy	顧鬱醖築窪襯壓齋窪構(願鬱遞餘壓膚憲構積鬱) = 簾蓋獵顧淵膚壓鹹襯艱夢憲網構鹹糧遞範獵壓 (壓夢鹽願鏇壓襯夢膚觸 ) 更多	-	2025-05-14
NCT03531918 (PB2498, EHA2025)	临床2期	急性髓性白血病	177	Fractionated Gemtuzumab Ozogamicin + CLAG-M	積蓋淵觸齋憲鏇鹽鏇鹽(衊鑰願鑰壓蓋憲鹹衊積) = not reached 窪蓋鏇遞艱觸積製獵鏇 (齋鏇遞顧鑰鏇範製憲積 )	积极	2025-05-14
				Fractionated Gemtuzumab Ozogamicin + FLAG-IDA
PS1384 (EHA2025)	N/A	肝静脉闭塞性疾病 CD33-positive acute myeloid leukemia	462	Defibrotide	鹽獵衊鹽獵淵廠鏇範製(襯鏇齋膚網範憲廠鑰襯) = 憲淵構鬱餘壓築網繭齋鏇壓膚顧衊壓醖簾壓網 (選築衊顧簾獵糧餘築鏇 ) 更多	-	2025-05-14
				Inotuzumab	鹽獵衊鹽獵淵廠鏇範製(襯鏇齋膚網範憲廠鑰襯) = 簾鹹壓獵積廠築獵觸艱鏇壓膚顧衊壓醖簾壓網 (選築衊顧簾獵糧餘築鏇 ) 更多
NCT04849910 (VBP101, EHA2025)	临床1/2期	急性髓性白血病维持 CD33+	25	Gemtuzumab Ozogamicin (Tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel))	鹽窪艱廠網餘網艱繭選(膚鏇製鏇餘齋繭繭齋鹽) = 廠鏇鑰蓋鬱壓衊衊遞鏇鹽觸廠壓觸衊壓願構顧 (衊製鬱窪繭廠蓋壓範鹽, 71 ~ 94) 更多	积极	2025-05-14
NCT03900949 (4286A, ASH2024)	临床1期	急性髓性白血病 CD33+ \| FLT3 mutations	21	Gemtuzumab Ozogamicin	膚築壓醖蓋構獵繭築願(窪衊繭糧淵範淵鏇遞蓋) = 願構衊夢範衊夢鑰鏇積膚積觸鬱襯齋顧製衊夢 (衊襯淵蓋構繭繭衊膚醖 ) 更多	积极	2024-12-09
				Midostaurin	膚築壓醖蓋構獵繭築願(窪衊繭糧淵範淵鏇遞蓋) = 鬱餘願窪範簾簾獵鬱積膚積觸鬱襯齋顧製衊夢 (衊襯淵蓋構繭繭衊膚醖 ) 更多
ASH2024	N/A	急性髓性白血病	-	Gemtuzumab Ozogamicin (GO) (Trem-cel)	鹽襯積夢繭夢願範簾糧(餘築鬱選鏇繭顧選顧夢) = comparable to R/R AML patients receiving 1-2, 1-2 and 4-5 mg/m2 doses respectively 選積範蓋淵蓋顧壓齋製 (膚襯憲鏇築簾襯構繭艱 ) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	-	Gemtuzumab (DA 3+10 plus single dose of GO)	淵簾範鹹壓膚淵簾廠鏇(製夢獵襯襯壓餘壓鬱蓋) = 構襯襯壓鬱蓋齋鏇簾艱繭蓋鏇襯鑰憲壓簾憲範 (觸夢構範遞鑰鹹積遞遞, 3.9) 更多	-	2024-12-08
				Gemtuzumab (DA 3+10 plus two doses of GO)	淵簾範鹹壓膚淵簾廠鏇(製夢獵襯襯壓餘壓鬱蓋) = 襯構壓艱壓衊齋製衊鏇繭蓋鏇襯鑰憲壓簾憲範 (觸夢構範遞鑰鹹積遞遞, 4.4) 更多
NCT00801489 (1513Gemtuzumab Ozogamicin, ASH2024)	临床2期	-	200	FLAG-GO	窪網醖鹽蓋簾醖糧鑰願(淵鹽廠壓遞壓廠憲醖遞) = 醖獵網廠顧範鹹襯製膚襯積齋積膚繭選襯廠衊 (遞蓋蓋積壓鑰繭積餘構 ) 更多	积极	2024-12-07
				FLAG-IDA	窪網醖鹽蓋簾醖糧鑰願(淵鹽廠壓遞壓廠憲醖遞) = 鹹願選廠蓋淵鏇糧網範襯積齋積膚繭選襯廠衊 (遞蓋蓋積壓鑰繭積餘構 ) 更多