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同济大学
秦环龙/蔚青/朱慧媛团队发现
结直肠癌
治疗新策略
2024-03-01
·
今日头条
微生物疗法
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读: 具核梭杆菌(F. nucleatum)促进
肠道肿瘤
生长,其相对丰度在
结直肠癌(CRC)
患者中有很大差异,这提示在具核梭杆菌依赖的癌变过程中存在未知的个体特异性效应因子。 2月24日,
同济大学
秦环龙/蔚青/朱慧媛研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Fusobacterium nucleatum promotes tumor progression in KRAS p.G12D-mutant colorectal cancer by binding to DHX15”的研究论文, 本研究发现揭示了具核梭杆菌的致癌作用依赖于体细胞遗传学和肠道微生物生态,并表明个性化调节肠道微生物群或为
CRC
治疗提供更有针对性的策略。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-45572-w#data-availability 研究背景 01
结直肠癌
是全球第二常见的
恶性肿瘤
,其特征是特定的体细胞突变,包括癌基因、
肿瘤
抑制基因和DNA修复相关基因的病变。根据癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库,
APC
、
TP53
、
KRAS
和
SMAD4
是
CRC
患者中最常见的4个突变基因,它们的改变往往显示出预后相关性。例如,在大约一半的人类
CRC
病例中发现了
KRAS
突变,并被认为是治疗应答的关键决定因素。在
KRAS
中,第2外显子的12密码子是CRC中最常见的突变位点。作为临床关注的焦点,目前还没有药物可以有效治疗KRAS p.g 12d表达组织。 研究表明,具核梭杆菌可通过黏附上皮细胞、调节免疫微环境、促进细胞周期、激活
TLR4
信号和调节自噬等多种途径加重
CRC
的发展和化疗耐药。虽然一些肠道微生物可促进
CRC
肿瘤生长,但其他一些微生物则发挥有益作用。最近的一项小鼠研究表明微生物干预显著提高了抗
pd -1
治疗的疗效。此外,引入单一肠道微生物后,也观察到抗
CRC
的作用。虽然这些结果带来了重大的临床意义,但需要对机制有更深入的了解,但需要更多的机制见解来促进基于肠道微生物群的发现的转化。 研究进展 02
ERK
信号的激活导致
DHX15
的表达,
DHX15
是DEAH-box RNA解旋酶家族的成员,是病毒诱导固有免疫基因表达所必需的。在本研究中,研究人员发现
DHX15
的高表达与
KRAS p.G12D
突变相关,并且
DHX15
作为
肿瘤
细胞核中的特异性受体与具核梭杆菌相互作用介导结直肠
肿瘤
的发生。 狄氏副拟杆菌(P. distasonis)与多种不良健康状况(包括
炎症性肠病
、
多发性硬化
和
肥胖
)呈负相关,这与其对小鼠肠上皮损伤和
结肠肿瘤
发生的保护作用一致。在这项研究中,研究人员发现在携带p.g12d的小鼠和患者中,与携带WT等位基因的小鼠和患者相比,狄氏副拟杆菌和具核梭杆菌之间的竞争更为明显。这些发现共同提出了将该细菌开发为益生菌或辅助治疗
结直肠癌
的可能性,但仍需要更深入的探索。 最近,
KRAS
抑制剂AMG510联合抗
pd -1
单药治疗延缓了
肿瘤
生长,10种
肿瘤
中有9种完全消退,引起的关注人数最多。 具核梭杆菌侵入
肿瘤
细胞并与
DHX15
结合 研究结论 03 综上所述,研究人员提出了一个依赖于体细胞基因型的
CRC
致病模型。在
KRAS p.G12D突变的结直肠癌
KRAS
p.G12D突变的结直肠癌组织中,具核梭杆菌侵袭更多,
ERK
信号通路被激活并诱导
DHX15
表达。FN1859-
DHX15
的相互作用促进
结直肠肿瘤
的发生,并可通过狄氏副拟杆菌缓解。 本研究结果或为携带
KRAS p.G12D突变的难治性结直肠癌
KRAS
p.G12D突变的难治性结直肠癌患者的个体化治疗提供依据。 参考资料: https://www.nature.com/articles/s41467-024-45572-w#data-availability 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开,诚邀您的参与! 点击对应文字 查看详情
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机构
同济大学
适应症
结直肠癌
肿瘤
房性早搏
[+5]
靶点
p53
KRAS
SMAD4
[+5]
药物
-
标准版
¥
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