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Cancer Cell |
上海交通大学
薛婧团队揭示表观遗传学失调如何塑造癌相关成纤维细胞的多样性
2024-04-06
·
生物探索
临床研究
引言
胰腺导管腺癌(PDAC)
的
肿瘤
微环境(TME)涉及
癌症
相关成纤维细胞(CAFs)的显著积累,这是宿主对
肿瘤
细胞反应的一部分。在
PDAC
中,转录多样性CAF群体的起源和功能仍然知之甚少。
肿瘤
细胞内在基因突变和表观遗传失调可能重塑TME;然而,它们对CAF异质性的影响仍然难以捉摸。2024年4月4日,
上海交通大学
薛婧团队在Cancer Cell 在线发表题为“Tumor cell-intrinsic epigenetic dysregulation shapes cancer-associated fibroblasts heterogeneity to metabolically support pancreatic cancer”的研究论文,该研究通过单细胞RNA测序,在
SETD2缺失的胰腺肿瘤
SETD2
缺失的胰腺肿瘤中鉴定出一个由ABCA8a标记的脂质富集的CAF亚群。研究结果表明,
肿瘤
固有的
SETD2
缺失通过H3K27Ac的异位增益释放
BMP2
信号,导致CAFs向富脂表型分化。然后,脂质负载的CAFs通过ABCA8a转运体为线粒体氧化磷酸化提供脂质,从而促进
肿瘤
进展。总之,该研究将CAF异质性与
肿瘤
细胞的表观遗传失调联系起来,强调了CAF与
胰腺肿瘤
细胞之间以前未被认识的代谢相互作用。
胰腺肿瘤
,主要是
胰腺导管腺癌(PDAC)
,是一种高致死率的实体器官恶性肿瘤。
胰腺肿瘤
的发生是由
肿瘤
细胞的分子改变和相应的
肿瘤
微环境(TME)的变化复杂地控制的
癌症
相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts, CAFs)富含
PDAC
- TME,在
肿瘤
起始、转移、代谢重编程、免疫逃逸和耐药等过程中发挥着关键作用CAFs在起源、表型和功能上表现出显著的异质性,包括通过单细胞RNA-seq鉴定的肌成纤维CAFs (myCAF)、炎性CAFs (iCAF)和抗原呈递CAFs (apCAF)。不同的CAF亚群通过细胞因子和代谢物的分泌影响
肿瘤
和免疫细胞,形成其致瘤或抗
肿瘤
功能。尽管来自
肿瘤
细胞和TME的信号对CAF异质性进行了空间调节,
肿瘤
内在因素,特别是表观遗传失调,对CAF表型和功能多样性的影响仍不清楚。
肿瘤
细胞的表观遗传改变广泛存在,并影响
肿瘤
的发生。除了它们在
肿瘤
细胞中的作用外,新出现的证据强调了表观遗传失调对TME的影响,包括基质细胞和免疫细胞。
SETD2
是一种原发性组蛋白H3K36三甲基转移酶,在各种
肿瘤
类型中普遍存在突变和/或拷贝数变异(CNV)。因此,开发针对
SETD2突变或缺乏
SETD2
突变或缺乏患者的个体化治疗方案具有广泛的翻译意义。模式图(Credit: Cancer Cell)该研究探讨了了SETD2-H3K36me3表观遗传失调对
肿瘤
代谢和基质异质性的影响,揭示了氧化磷酸化(OXPHOS)主导的代谢特征,并确定了一个脂质负载的CAF亚群。该CAF亚群以ABCA8a为标记,向
肿瘤
细胞提供脂质,增强线粒体OXPHOS,促进
肿瘤
进展。该研究阐明了
SETD2
缺失在重塑CAFs以支持
肿瘤
能量需求中的作用,表明OXPHOS靶向治疗
SETD2
缺陷PDAC患者是一种潜在的策略。原文链接https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00090-4责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
上海交通大学
适应症
胰腺导管腺癌
癌症
胰腺癌
[+2]
靶点
SETD2
BMP2
药物
-
标准版
¥
16800
元/账号/年
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