BMP2

Lisa Ferrara, Ph.D., brings over 30 years of experience in orthopaedic medical device innovation and regulatory strategy in the USA Dr Ferrara will play a pivotal role in advancing Renovos' lead product RENOVITE® BMP-2 through FDA regulatory approval in the USA RENOVITE® is a synthetic, biodegradable nanoclay carrier that is a novel therapeutic delivery platform for precision regenerative medicine SOUTHAMPTON, England, Sept. 19, 2024 /PRNewswire/ -- Renovos Biologics (Renovos), today announces the appointment of Lisa Ferrara, Ph.D., to its Board as a Non-Executive Director. The appointment of Dr Ferrara, who has extensive experience developing new orthopaedic devices in the USA and obtaining regulatory approval for them, comes as Renovos presses ahead with development of its lead product RENOVITE® BMP-2, a next-generation precision drugs carrier. Dr Ferrara is managing partner of Hypoid Ventures, LLC, a technology consulting firm. She previously founded OrthoKinetic Technologies and OrthoKinetic Testing Technologies, LLC — two highly successful companies specialising in medical device evaluation, strategic positioning, and regulatory success, which were later acquired. With deep domain expertise in musculoskeletal systems and orthopaedic devices, Dr. Ferrara has over 30 years of experience in academia and industry, with expertise in innovative technology, biomaterials, nanotechnology and regulatory strategies. She founded and directed the Spine Research Laboratory at the prestigious Cleveland Clinic Foundation, has authored over 60 journal publications and edited 26 book chapters. She also has numerous patents to her name. Dr Ferrara is a member of several healthcare advisory boards and editorial boards of leading orthopaedic and spine journals, including Neurospine. Renovos was granted Breakthrough Device Designation by the US Food and Drug Administration (FDA) for RENOVITE® BMP-2 in November 2023. RENOVITE® BMP-2 offers groundbreaking retention of Bone Morphogenetic Protein 2 (BMP-2) at the target site of repair, leading to improved bone fusion, safety, and ease of use across spine procedures – including minimally invasive and endoscopic applications as the formulation is injectable. Dr Agnieszka Janeczek, Chief Executive Officer of Renovos Biologics, said: "I'm delighted to welcome Lisa to Renovos. She brings a wealth of sector expertise in orthopaedic devices and regulatory processes, largely from the USA. I am confident she will enhance our RENOVITE® orthobiologic programs. Lisa's expertise will be instrumental as we work towards first-in-human trials and further develop our pipeline of innovative therapies." Dr Lisa Ferrara, newly appointed Non-Executive Director of Renovos Biologics, said: "Renovos' RENOVITE® nanoclay technology represents a transformative platform in regenerative medicine, enabling localised delivery of therapeutic agents directly to tissue sites without unwanted migration. It's fantastic to be joining Renovos, whose technology holds the potential to usher in significant advancements in tissue regeneration, providing a promising solution not only for orthopaedic treatments but for the future of regenerative medicine." About Renovos Biologics Renovos is a regenerative medicine company and a specialist developer of RENOVITE® synthetic nanoclay for medical use. Stemming from research at the University of Southampton, UK, Renovos' proprietary RENOVITE® technology greatly improves the performance of a range of regenerative medicine products, with first targets in orthobiologics. RENOVITE® presents a novel mechanism of action, offering unprecedented retention of therapeutic agents at the target site of repair, mitigating their effects to a precisely controlled area, creating a step-change improvement in their efficacy, safety, and ease of use, in biodegradable and injectable formulations, suitable for minimally-invasive applications. Please visit to learn more. SOURCE Renovos Biologics WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

引言 近日，国际学术期刊Advanced Science在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈洛南研究组联合上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科牟姗研究组的最新合作研究成果：Podocyte Pathogenic Bone Morphogenetic Protein-2 Pathway and Immune Cell Behaviors in Primary Membranous Nephropathy。该研究建立了目前为止最大规模的原发性膜性肾病（Primary Membranous Nephropathy, PMN）单细胞转录组数据库，结合生物信息学分析、患者肾脏穿刺活检病理切片免疫染色以及体外细胞培养实验，发现了PMN患者肾脏足细胞中骨形态发生蛋白-2（Bone Morphogenetic Protein-2, BMP2）通路激活，导致肾小球基底膜（Glomerular Basement Membrane, GBM）增厚这一PMN的特征性病理改变。并且，通过原创的动态网络标志物分析，预测到了一个与PMN病理转变临界点相关的细胞状态。此外，该研究还揭示了PMN肾脏中的免疫细胞独特的生物学改变，包括巨噬细胞浸润增加、多种功能激活，记忆B细胞和浆细胞活化等。 慢性肾脏病给人类健康造成严重负担，蛋白尿是其核心表现之一。大量蛋白尿（>3.5g/24h）往往引起肾病综合征（Nephrotic Syndrome, NS），会并发严重的全身感染、致死性血栓栓塞、急性肾损伤以及代谢紊乱，严重影响患者长期预后；此外，还会导致慢性肾脏病进展为终末期肾病，患者需要进行肾脏替代治疗（透析和肾移植）以维持生命。PMN是一种自身免疫性肾小球疾病，主要临床表现为蛋白尿，是引起成人NS最常见的原发性原因。阐明PMN的发病机制和信号通路对肾脏内科常见疾病的诊断和治疗具有重要意义。 肾脏组织学结构复杂、细胞类型众多，包括肾小球、肾小管、肾间质的固有细胞群和浸润的各类免疫细胞群。PMN由自身抗体靶向足细胞表面自身抗原所致，形成的抗原抗体复合物激活补体，导致肾脏滤过屏障破坏，使血浆中蛋白异常渗漏到尿液中形成蛋白尿。足细胞属于肾脏中的稀有细胞类型，因此，其在疾病中的异常信号往往容易被掩盖。该研究纳入了11位PMN患者和7位健康肾移植供体的肾脏穿刺样本，进行单细胞转录组测序。在经过精细的细胞聚类分析后，研究人员在肾小球细胞大类中分离出了细胞数量可观的足细胞簇，并从中发现，PMN患者足细胞中BMP2表达上调，同时GBM基质的主要成分IV型胶原亚基COL4A3、COL4A4表达上调。研究人员判断这一通路可能与PMN的典型病理特征——GBM病理性增厚密切相关。 BMP2属于转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β, TGFβ）超家族成员，通过磷酸化SMAD家族分子，进一步调控下游基因表达，与损伤修复、细胞外基质产生和组织纤维化密切相关。基于此，研究人员在体外培养了永生化小鼠足细胞株并使用BMP2重组蛋白进行刺激，发现足细胞中BMP2/pSMAD1/COL4通路激活，IV型胶原的α3和α4亚基表达上升，与单细胞转录组分析结果相一致。同时对患者和对照组的肾脏病理切片进行了免疫染色，在蛋白水平证实了PMN足细胞中BMP2/pSMAD1/COL4通路的激活。该工作还探究了该通路的上游，发现补体成分C3a和C5b-9刺激能够促进BMP2表达并激活下游反应，从而将PMN发病机制中的补体系统激活，与GBM病理性增厚相关联，为理解PMN的病理生理提供了重要的理论基础。 考虑到足细胞作为PMN的重要靶细胞，其在PMN发生发展过程中可能存在着关键的状态转变，该研究基于拟时序分析划定了PMN足细胞的三个连续状态，利用陈洛南研究组原创的动态网络标志物（Dynamic network biomarkers，DNB）算法，从中预测到了处于PMN病理转变临界点附近的一群足细胞。该状态下的足细胞中，BMP2分子所在的基因调控网络发生了极大的表达波动，并可能影响到下游细胞外基质成分的表达。 作为一种局限于肾脏的自身免疫病，PMN肾脏中的免疫环境也发生了独特的改变。研究发现PMN肾脏中巨噬细胞浸润增加，它们可能由经典单核细胞分化而来，最终呈M2极化的抗炎表型，并且通过表达载脂蛋白、抗原加工提呈分子、趋化因子发挥着复合的功能。此外，PMN肾脏中B细胞呈明显活化，高表达抗原加工提呈分子以及产生免疫球蛋白IgG分子。细胞间相互作用分析提示，PMN患者肾脏中的免疫细胞彼此之间、同肾脏固有细胞之间呈现出精密而复杂的调控网络。 综上，该工作对肾小球足细胞及免疫细胞在PMN发生发展中的作用提供了新的见解，从而有助于进一步揭示PMN的病理生理机制。 自身免疫诱导、补体介导的足细胞内BMP2/pSMAD1/COL4通路激活，导致了PMN肾小球基底膜增厚的病理性改变 （Credit: Advanced Science） 原文链接 http://doi.org/10.1002/advs.202404151 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArtMED” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

深度聚焦类器官应用与3D细胞培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769文章来源：中维鑫创01细胞因子及小分子在类器官培养中的应用类器官(Organoids)又称微小器官(Mini-Organ)，是在体外经过 3D(三维)培养而成，它包含一种以上与来源器官相同的细胞类型，细胞组织方式与来源器官相似而拥有真实器官的复杂结构，并能部分模拟来源器官或组织所特有的生理功能。作为一种组织模型，类器官在发育学、内环境稳态和再生医学、肿瘤分子研究、疾病建模、新药研发、药物筛选及毒理测试、个体化医疗等领域均展现出巨大的应用潜力。2009 年，荷兰科学家 Hans Clevers 团队成功地将人类成体干细胞在体外培养形成具有增殖隐窝和高分化绒毛的小肠结构，证实 LGR5+的小肠干细胞能够形成类器官，开创了类器官研究的时代。2013 年，类器官技术被 Science 杂志评为年度十大科学突破，并登上封面；2017 年，类器官荣膺 Nature Methods 杂志最受瞩目，影响力最大的生命科学年度技术；2019 年 6 月，类器官技术再次登上 Science 杂志封面，并获得顶级杂志特刊隆重推荐的重磅待遇；目前，已开发出可长期培养的小肠、结肠、胃、胰腺、肝脏、肾脏、肺、脑、视网膜、乳腺、味蕾、输卵管、前列腺等多种人和小鼠的正常组织和肿瘤的类器官。利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本构建患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。类器官可以来源于 ASCs (分离成体细胞或从组织碎片获取)、PSCs 或 ESCs。某些类器官仅来源于 PSCs，如神经外胚层类器官(如视杯或脑类器官)以及中胚层肾脏类器官等；而外胚层类器官(尤其是腺组织)主要来源于 ASCs 或成人组织；大多数内胚层的类器官来源于 PSCs 和 ASCs。近来，终末分化的细胞被重新加工成为类似 ASC 的组织特异性细胞，用来进行上皮性乳腺和胰腺类器官的培养。Organoids — Preclinical Models of Human DiseaseLi M, Izpisua Belmonte JC. N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1982.类器官的培养体系包括两个部分：基质胶和培养基。基质胶是一种富含层黏连蛋白及胶原蛋白的基质蛋白胶，其成分与许多组织的细胞外基质相似，为类器官的体外培养提供三维基质支持；培养基中需要添加干细胞增殖与分化相关的多种细胞因子和小分子，它们在类器官的体外培养过程中也扮演着至关重要的角色。02类器官培养中常用的细胞因子R-Spondin-1：R-Spondin-1(Rspo-1)属于 Wnt 调节物的 Rspo 家族。目前发现，该家族包括 4 个结构上相关的分泌型配体，即 Rspo1-4，它们均含有 Furin 样凝血酶致敏蛋白结构域。Rspo-1 表达在发育中的中枢神经系统的某些区域，在肾上腺、卵巢、睾丸、甲状腺和气管中也有发现。Rspo 可与 Frizzled/LRP6 受体复合物相互作用，从而激活 Wnt/beta-catenin 信号传导途径。Noggin：Noggin 是可扩散蛋白家族的成员，其可结合 TGF-β家族的配体分子，并通过抑制后者与相应信号传导受体的接近而调节配体分子的活性。TGF-β配体与其天然拮抗剂的相互作用在发育进程中具有重要的生物学意义，体现在细胞的应答会因局部信号分子浓度改变而出现显著差别。Noggin 最初认为是 BMP-4(该蛋白在头部和其他背部结构正确成型中起关键作用)的信号抑制剂，后来的研究显示，Noggin 也调节其他 BMPs(骨形态发生蛋白)，如 BMP-2,-7,-13 和-14 的活性。在小鼠中敲除 Noggin 基因会导致产前死亡和一种退化表型，即严重的骨骼系统畸形的出现。相反，在成熟的成骨细胞中过表达 Noggin，转基因小鼠则会出现成骨细胞分化受损、骨形成减少和严重的骨质疏松等症状。EGF (表皮生长因子)：EGF 是一种强效生长因子，可刺激多种表皮和上皮细胞的增殖。此外，EGF 还可抑制胃酸分泌，并参与创伤修复过程。EGF 通过与 C-erbB 受体 (属 I 型酪氨酸激酶受体)相结合而传导信号，该受体也可与 TGF-β和 VGF(牛痘病毒生长因子)结合。FGF-10 (成纤维细胞生长因子-10)：FGF-10 是 FGF 家族的一个成员，是一种肝素结合的生长因子。该家族成员可以促进细胞的增殖和分化，在各种组织的产前发育、产后生长和再生中发挥至关重要的作用。FGF-10 通过 FGFR2b 受体传导信号，与家族成员 KGF/FGF-7 最相关，在发育过程中和成人肺中优先表达。HGF (肝细胞生长因子)：HGF 是一种间充质来源的成熟肝实质细胞的强效的丝裂原，可以促进多种组织和细胞类型的生长和存活。HGF 通过酪氨酸激酶受体 MET 来转导信号。HGF 可以发挥诱导细胞增殖、迁移、形态发生、抑制细胞生长、增强神经元存活等多种功能。HGF 是肝脏再生过程中关键的丝裂原，尤其在肝脏部分切除或其他肝脏损伤后发挥作用。人和小鼠的 HGF 具有交叉反应活性。肝脏类器官培养中需要添加 HGF。03类器官培养中常用的小分子Gastrin I：胃泌素是胃肠道的一种非常重要的多肽类激素，它主要由 G 细胞分泌，肠道及肝脏类器官培养时，需要添加胃泌素来延长类器官的存活时间。A83-01：Activin/NODAL/TGF-beta 通路抑制剂，抑制 ALK5，ALK4 和 ALK7。Y27632：是 Rho 相关丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(ROCK)家族的小分子特异性抑制剂，可以阻止干细胞的凋亡。SB202190：是一种有效的 p38 MAPK 抑制剂，靶向作用于 p38α/β。Nicotinamide：PARP-1 抑制剂。Forskolin：Forskolin 可以激活腺苷环化酶，增加细胞内 cAMP 的水平。它具有血管舒张和低血压的特性，可用于诱导干细胞的神经元分化。据报道，它与其他小分子结合在一起，也被用于诱导胚胎成纤维细胞重编程为诱导多能性干细胞。PGE-2：前列腺素 E2，PGE-2 具有多种多样的功能，其作用的多样性和特异性依细胞表达的具有不同功能的 PGE-2 受体亚型 EP 的激活。PGE-2 是一种重要的骨吸收刺激因子，能促进破骨细胞的形成，可增强破骨细胞前体的融合。地塞米松：地塞米松是一种合成的具有抗炎和免疫抑制作用的类固醇类小分子。它对糖皮质激素受体的亲和力比天然可的松配体更强。据报道，地塞米松能够抑制成熟的树突状细胞分化，并能促进人间充质干细胞的分化。参考文献[1] Foley KE. Organoids: a better in vitro model. Nat Methods. 2017 May 30;14(6):559-562.[2] Li M1, Izpisua Belmonte JC2. Organoids - Preclinical Models of Human Disease.Reply. N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1982.[3] Sato,T., et al., Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without amesenchymal niche. Nature, 2009. 459(7244): p. 262-5.[4] Sato,T., et al., Long-term expansion of epithelial organoids from human colon,adenoma, adenocarcinoma, and Barrett's epithelium. Gastroenterology, 2011.141(5)：p. 1762-72.[5] Jung,P., et al., Isolation and in vitro expansion of human colonic stem cells. Nat Med，2011. 17(10): p. 1225-7.[6] Karthaus, W.R., et al., Identification of multipotent luminal progenitor cells in human prostate organoid cultures. Cell, 2014. 159(1)：p. 163-175.[7] Chua,C.W., et al., Single luminal epithelial progenitors can generate prostate organoids in culture. Nat Cell Biol, 2014. 16(10): p. 951-61, 1-4.[8] Ren,W., et al., Single Lgr5- or Lgr6-expressing taste stem/progenitor cells generate taste bud cells ex vivo. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111(46)：p.16401-6.[9] 7. DeWard,A.D., J. Cramer, and E. Lagasse, Cellular heterogeneity in the mouse esophagusimplicates the presence of a nonquiescent epithelial stem cell population.CellRep, 2014. 9(2): p. 701-11.[10] Kessler,M., et al., The Notch and Wnt pathways regulate stemness and differentiation in human fallopian tube organoids. Nat Commun, 2015. 6: p. 8989.[11] Huch,M., et al., Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adulthuman liver. Cell, 2015. 160(1-2): p. 299-312.[12] Boj,S.F., et al., Organoid models of human and mouse ductal pancreatic cancer.Cell，2015. 160(1-2): p. 324-38.[13] Bartfeld,S., et al., In vitro expansion of human gastric epithelial stem cells and theirresponses to bacterial infection. Gastroenterology, 2015. 148(1): p. 126-136e6.[14]  Maimets,M., et al., Long-Term In Vitro Expansion of Salivary Gland Stem Cells Driven byWnt Signals. Stem Cell Reports, 2016. 6(1): p. 150-62.[15] Sachs,N., et al., A Living Biobank of Breast Cancer Organoids Captures DiseaseHeterogeneity. Cell, 2018. 172(1-2): p. 373-386 e10.免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。END深度聚焦类器官应用与3D细胞培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额！