首次！福建医科大学揭示肝内胆管癌进展新机制和治疗新策略

2024-02-25

临床研究信使RNA

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：肝内胆管癌(ICC)合并肝内胆管结石的患者预后较差。肝内胆管结石曾被认为是ICC的主要病因，但最近的研究表明，肝内胆管结石发生过程中的细菌可促进ICC的进展。近日，福建医科大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Escherichia coli-Induced cGLIS3-Mediated Stress Granules Activate the NF-κB Pathway to Promote Intrahepatic Cholangiocarcinoma Progression”。研究人员通过构建体外和体内ICC模型和患者源性类器官(PDOs)，表明大肠杆菌诱导一种新的RNA cirglis3 (cGLIS3)的产生，促进肿瘤生长。研究还表明，伊卡蒿素(ICA)和吉西他滨联合顺铂(GP)化疗可能是一种很有前景的治疗ICC的策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306174 研究背景 01 肝内胆管癌(ICC)累及胆管二级分支，预后较差。它是第二常见的胆道恶性肿瘤，占原发性肝癌的10-15%。近年来，全球范围内ICC的发病率显著上升。然而，其发生和发展的机制尚不完全清楚。先前的研究表明，肝胆管结石病(在肝脏内形成的结石)是ICC的高危因素，尤其是在中国。并发ICC和肝内胆管病的患者通常预后较差。虽然肝内胆管结石曾被认为是ICC的主要原因，但最近的研究表明，细菌在肝内胆管结石的形成和ICC的进展中起着重要作用。细菌通过与宿主胆汁组织相互作用促进肝内胆管病的发生，从而导致肝内胆管病诱导的胆汁淤积、细菌增殖和炎症反应。这些事件促进了ICC的进展。临床资料表明，ICC和肝内胆管结石患者经常表现出胆道微生物群的不平衡，包括大肠杆菌，可能促进ICC细胞的恶性行为。虽然之前的研究已经证实了大肠杆菌的致癌作用，很少有研究调查大肠杆菌的致癌行为。研究进展 02 研究人员发现SG的形成常通过凝聚特定的靶蛋白或mrna引起细胞内信号通路之间的交互作用。例如，circVAMP通过应激颗粒（SGs）抑制c-Myc翻译从而抑制原癌基因Myc蛋白的表达。大肠杆菌刺激的ICC细胞出现NF-κB通路的异常激活，在包括ICC在内的恶性肿瘤的转移和耐药中发挥重要的调控作用。cglis介导的SGs引起NF-κB通路的持续激活。SGs阻断了IKKα mRNA的表达。这将引起NF-κB通路信号的持续激活，从而促进ICC的侵袭、迁移和化疗耐药。这一机制不同于以往对NF-κB通路的调控机制，揭示了大肠杆菌刺激ICC细胞中NF-κB通路活化和肿瘤进展的新途径。先前的研究表明，大肠杆菌可能需要细胞因子来促进癌症。本研究结果表明，在大肠杆菌感染期间，IL6的上调尤其异常。根据研究结果，当加入抗IL6时，大肠杆菌干预导致的SGs组装增加和ICC的恶性行为在一定程度上得到了恢复。研究人员选择ICA作为一种具有双重作用(抑制IL - 6和NF-κB)的新药，可以显著抑制大肠杆菌刺激的ICC细胞中SGs的产生。本研究首次为ICC伴肝胆管结石病的发展提供了新的视角，并为SGs在肿瘤中的作用提供了新的理论基础。 ICA靶向Ecoli-cGLIS3轴抑制SGs形成的示意图研究结论 03 综上，大肠杆菌通过上调剪接因子eIF4A3的表达，促进SGs的组装，导致NF-κB通路的持续激活，从而增强ICC的恶性程度。cGLIS3表达上调代表了ICC的一个有前景的诊断和治疗靶点，并为circRNA调控在癌症中的功能重要性增加了一个新的维度。本研究为ICC的治疗提供了新的机制和治疗策略。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306174 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！点击对应文字查看详情