Cisplatin

你可能没有注意，最近一则低调的消息，让全球医药界、投资界同时掀起了巨浪。 根据中国药监局公布的最新数据： 仅仅在2026年上半年，中国创新药对外授权（俗称“卖药方”）的交易金额，已经达到了惊人的 1100亿美元 ，交易宗数达 81起 。 也就是说，全世界最顶尖的药品，特别是抗癌药，很大一部分其实是中国人发明的！ 如果说中国新能源汽车的出口，是用可见的钢铁、电池和超级工厂去震撼世界； 那么中国生物医药的爆发，则是 中国顶尖智慧与核心知识产权，以一种无形、高壁垒、高利润的方式，正在“收割”全球跨国药企巨头的钱包 。 然而，地球另一面却开始上演残忍的黑色幽默： 美国的政客们正拿着放大镜，搜寻每一个带有“中国”标签的生物技术，试图用“国家安全”的万能口袋，将这些能救美国人命的创新药死死挡在国门之外。 有美国患者在X上发出灵魂拷问： “中国抗癌药危害国家安全？那我快死的时候，你们这帮议员能替我死吗？” 一、 祖上都是“泥腿子”：中国Biotech的十年逆袭与今年大爆发 要看懂2026年这场史诗级的爆发，我们得把时间的指针往回拨。 十年前的中国制药界是什么生态？ 四个字： 仿制药霸权 。 那时候，国内90%以上的药企都在重复生产着欧美早已过期的专利药，干的是最辛苦的“原料加工”和“组装”活。 直到2015年，一场“药监大改革”如平地惊雷，拉开了中国创新药黄金十年的序幕。 大批在跨国巨头工作数十年、手握核心技术的“海归”科学家回国创业，带着百亿级别的风险投资，一头扎进了创新药的星辰大海。 斗转星移，中国创新药之所以能在2026年迎来“核爆级”的输出，背后有三大因素： 1. 跨国巨头的“专利崖”与“空窗期” 这一点有点儿巧合，历史进程“撞车”了。 从2026年到2030年，全球正迎来医药史上最猛烈的一波“专利崖”（Patent Cliff）。 意思是：欧美药企巨头们手里的“神药”（如默沙东的“药王”K药Keytruda、百时美施贵宝的O药）专利权将陆续到期。 按照法律，到期之后不仅不能再收专利费，而且谁都可以仿制了。 廉价仿制药会对他们的利润造成毁灭性冲击。 据行业权威机构估算，这五年间，全球巨头们将因此 流失高达2000亿美元的年收入 。 这些洞拿什么来填补？ 欧美药企自己的研发线慢如蜗牛、成本高昂，他们只能像快要饿死的人一样，拿着几百亿的现金，在全球疯狂“扫货”寻找好药。 2. 无法复制的“中国速度”与“工程师红利” 中国生物科技拥有全球最庞大、性价比最高的高素质科研毕业生群体（工程师红利）。 更重要的是 临床效率 。 在欧美，要招募几百个特定突变的胃癌患者做临床试验，可能需要耗时两三年； 而在中国，由于人口基数大、大型三甲医院高度集中，中国药企招齐患者的速度是欧美的 2到3倍 。 在创新药研发中，有这么一个规律：提前一年拿到数据，不仅能省下数亿美元的试错成本，更能提前抢占百亿美元的全球市场。 3. 从“跟风模仿”到“代际反超” 有了强大的研发和临床实力垫底，中国药企已经彻底告别了“快速模仿”阶段，开始在全球最前沿的领域硬刚欧美。 给你看几个硬核例子： 1）双特异性ADC（抗体偶联药物） ： 这被称为装备了“双GPS定位”的抗癌精确制导导弹。 2026年6月，百利天恒的“依泽朗妥单抗”（iza-bren）在中国获批上市，成为全球首个获批的双特异性ADC，而它早前已经以84亿美元的天价授权给了跨国巨头BMS。 2）实体瘤 CAR-T ： 过去CAR-T只能治疗血液癌症（如白血病），面对坚固的实体肿瘤束手无策。 2026年6月22日，科济药业的Satri-cel获批，打破了全球“实体瘤无法用CAR-T治愈”的百年魔咒。 3）首款国产创新核药 ： 2026年4月，由北京大学王凡教授团队领衔研发的1类创新核药正式获批，一举打破了美国在该领域长达30年的技术垄断。 实体瘤 CAR-T 疗法 二、 美国政客的“骚操作”：宁可让人死，也得死得“政治正确” 药能治病救人，美国总不至于恶心到拦着自己国民不让买吧？ 呵呵。他们确实没有胆子明着说。 于是，他们在阻挡中国创新药这件事上，玩出了一整套令人大跌眼镜的“花式操作”。 1. 从“生物安全”到“国家安全”的万物皆可装 2025年底，筹谋已久的《生物安全法案》（BIOSECURE Act）正式被塞进了美国2026财年的《国防授权法案》中，完成了立法。 法案的逻辑十分粗暴： 只要美国药企接受了政府资金（如联邦医保或科研基金），就绝对不能与特定的中国生物技术公司（如药明康德、华大基因等）合作。 这意味着什么？ 这相当于规定“如果你想吃政府救济或者拿科研补贴，你就不能买中国的高性价比原材料和外包研发服务”。 2. BINSA法案：切断中国创新药的“外资输血线” 就在2026年6月2日，众议院相关委员会又推出了《生物技术投资国家安全法案》（BINSA）。 法案规定： 所有美国药企与中国Biotech之间的对外授权交易、合资公司，必须接受国家安全审查。 政客们的理由荒诞至极： “中国药企可能会通过抗癌药收集美国人的基因数据，进而危害美国国家安全。” 这种言论让一线的肿瘤科医生哭笑不得。 一个饱受化疗折磨、生命只剩几个月的晚期癌症患者，其体内癌细胞的突变抗体数据，怎么就成了危害美国安全的战略武器？ 难道在政客眼里，被中国抗体杀死的肿瘤细胞，不够“民主和自由”？ 三、 FDA的“软刀子”：缺药潮下的荒诞“门禁” 面对如此险恶的围剿，中国的团队并没有坐以待毙。 他们用极具智慧的商业创新，在资本和法律的夹缝中，走出了一条新路。 这就是最近在行业内火出圈的 NewCo（新设公司）模式 。 NewCo 模式的意思是： 中国创新药企不直接出海，而是与欧美的顶级风险投资机构（VC）合作，在境外（如特拉华州或欧洲）成立一家纯粹的、表面上毫无中国背景的“壳公司”（NewCo）。 中国药企以独家药物的技术产权入股，占大股份，而欧美VC出资并负责雇佣清一色的欧美高管团队，去应对FDA的审批和游说。 这是一家纯正的“美国本土新锐医药公司”； 但其体内的“灵魂”和核心知识产权，全部来自中国。 近一年来，大批中国优质管线通过这种“合伙人”模式，不仅绕过了地缘政治的地雷，还得以在华尔街上市。 这种操作本来能够救治美国患者，结果最近，FDA开始“挺身而出”，在审批阶段试图堵这个口子。 他们不敢直接说“因为是中国药，所以我不批”，而是熟练地运用一整套高度技术化的“标准”作为软刀子，进行拉锯和拖延。 1. 借口一：临床试验“缺乏多样性” 中国药企提交了完美的临床数据？ FDA会不紧不慢地摇摇头：“对不起，你的临床试验主要是在中国（东亚人种）做的，这不符合美国社会‘种族多样性’（白人、黑人、西裔等）的标准。 请你们回美国，花上几亿美元，重新招募美国患者做一遍临床。” 这一招直接把许多资金并不宽裕的公司逼入绝境。 2. 借口二：车间生产质量规范不合规 就在前几天—— 2026年7月10日 ，中国创新药巨头恒瑞医药与合作伙伴Elevar研发的一款具有划时代意义的“双药联合疗法”（用于一线治疗晚期肝癌的“双艾”方案），收到了来自美国FDA的 第三次完整回应函（即拒绝批准信） 。 这种药针对的是晚期肝癌，临床表现极为优秀：临床III期研究显示中位生存期达 23.8个月 （人类历史上同类治疗的最长纪录），比原标准疗法降低36%死亡风险。 临床数据、安全性和有效性 完全没问题 的情况下，FDA给出的唯一理由是： 在今年4月对负责生产的中国厂区进行cGMP检查时，发现了几处质量控制和包装规范的缺陷。 这已经是该疗法连续第三次因为“厂房、流程和检查细节”被FDA拒之门外。 每一个懂行的业内人士都清楚，这其中有多少是纯粹的质量考量，有多少是政治高压下的“选择性严苛”。 四、 走向何方：生命与选票的终极博弈 一边是“技术封锁”，另一边却是美国底层医疗系统的惨烈崩塌。 由于欧美本土药企不屑于生产利润微薄的“基础化疗药”，美国正面临几十年来最严重的 基础抗癌药短缺 （顺铂 Cisplatin 和卡铂 Carboplatin 短缺率高达70%）。 在这场科技、资本与政治的绞杀战中，未来会走向何方？ 我们可以做一个推演： 短期内：政客继续“作秀”，患者继续“买单” 。 华盛顿的建制派在短期内不会妥协，《生物安全法》等法案的执行会越来越细。 这带来的直接后果是：美国新药研发的成本被动抬高，基础药物短缺将成为常态，美国家庭将不得不为高昂的本土医药费用承担沉重代价。 长期看：疗效是唯一的硬通货。 在医学界，有一个颠扑不破的真理： 疗效大于一切。 当中国药企的双特异性ADC、实体瘤CAR-T在临床上展现出“100%延长生命”的碾压级优势时，没有任何一个总统或议员能阻止求生欲爆发的选民。 美国那些面临生存危机的制药巨头们（MNC），为了自己的股价和生存，也一定会充当最强力的“游说集团”，去游说国会网开一面。 中国汽车也许无法进入美国市场，但中国药品进入美国市场，只是时间问题。 可是，在这场荒诞的博弈中，最无辜的是那些普通的美国患者。 他们可能只是得克萨斯州小镇上的普通卡车司机，或是五大湖区拿着微薄退休金的蓝领工人。 他们不懂什么是中美科技战，也不懂什么是“国家安全法案”，他们只知道在医院里，医生告诉他们因为缺药，原本一针几百美元的化疗被无限期推迟，而特效的新药因为“安全原因”不被准入。 在政治的祭坛上，生命的重量被轻率地拨向了选票的一端。 中国创新药的这场大爆发，揭示了一个冷酷而又令人振奋的事实： 在关系到全人类生死存亡的生命科学领域，用政治围墙去阻挡效率和创新的尝试，终将被证明是一场徒劳。 中国药企正在用实打实的数据，把这个世界最前沿的技术带入普惠时代。 而那些高高在上的华盛顿政客们，在生命的终点线前，终究要回答选民的那句怒吼： “你们能替我死吗？如果不能，闭嘴，把药给我！”

《2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》已正式颁布，旨在为临床诊疗提供更多依据。文末另附《2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) ——肺癌》作为参考。  一、小细胞肺癌的MDT诊疗模式 小细胞肺癌的MDT诊疗模式 1.小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）异质性、侵袭性强，诊治过程中更应重视多学科团队（multidisciplinary team，MDT）的作用，推荐有条件的单位尽可能进行SCLC的MDT，对患者进行全程管理。 2.MDT的实施过程中需由多个学科的专家共同分析患者的病史、临床表现、影像学、病理学和分子生物学资料，并对患者的一般状况、疾病的诊断、分期、发展趋势和预后做出全面的评估，并根据当前国内外的治疗指南/规范和高级别的循证医学证据，结合目前可及的治疗手段和患者的治疗意愿，制订个体化的整体治疗策略。 3.MDT团队可根据治疗过程中患者体能状态的变化和治疗效果适时调整治疗方案，目的是最大化地延长患者的生存期、提高治愈率和改善生活质量。  二、影像和分期诊断 影像和分期诊断 1.筛查 肺癌是中国和全球范围内发病率和病死率较高的恶性肿瘤，其中SCLC占肺癌的13%~17%。由于SCLC恶性程度高，早期极易发生远处转移，确诊时多为晚期，预后极差。而早期发现是延长SCLC患者生存期的有效方法，但目前尚无专门针对SCLC筛查的临床试验，多为肺癌高危人群的筛查研究。美国国家肺癌筛查试验（national lung screening trial，NLST）纳入了53454例重度吸烟患者进行随机对照研究，评估采用低剂量螺旋CT筛查肺癌的获益和风险，结果提示与胸片相比，低剂量螺旋CT筛查的高危人群，肺癌相关病死率降低了20%（95%CI 6.8%~26.7%，P=0.004），其中SCLC占8%；其他较大的肺癌筛查试验诊断的肺癌患者中，SCLC占4%~9%。 2.诊断与分期 胸部增强CT、腹部、盆腔增强CT、头部增强MRI或增强CT及全身骨显像是SCLC分期和诊断的主要方法。对于下列情况，有条件者推荐使用PET/CT：①肺癌治疗前分期，PET对于淋巴结转移和胸腔外转移（脑转移除外）有更好的诊断效能；②辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤术后瘢痕与肿瘤复发，如PET/CT摄取增高，需活检证实；③辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤放疗后纤维化与肿瘤残存/复发，如PET/CT摄取，需活检证实。FDG-PET/CT对分期诊断有较好的效能，近期研究显示PET/CT可以改善SCLC患者的分期和治疗计划；另外有临床试验和随机对照研究发现，肺癌患者通过FDG-PET/CT扫描可以降低17%~20%的开胸率。但由于PET/CT价格昂贵，故仅作为Ⅱ级推荐；SCLC诊断时脑转移的发生率为10%~18%，其中，近30%的患者无脑转移相关症状，PET/CT在发现脑转移方面不如MRI或者CT。Seute等对比了不同时期481例SCLC患者脑转移发生的流行病学数据，发现在CT时期SCLC脑转移的发生率为10%，而核磁时期发生率高达24%，其中11%的患者为无症状脑转移，并且多发脑转移的检出率也明显增高。当纵隔淋巴结或浆膜腔积液影响治疗决策，而现有手段又难以确认时，推荐EBUS、浆膜腔积液穿刺等有创手段明确纵隔淋巴结或浆膜腔积液性质；痰细胞学由于容易产生诊断错误，在组织学检查可行的情况下，应减少痰细胞学的应用。 3.分期方法 SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（VALG）的二期分期法，主要基于放疗在SCLC治疗中的重要地位。AJCC TNM分期系统可以选出适合外科手术的T1~2N0M0的局限期患者，能更准确地了解患者所处的疾病阶段、判断患者的预后及制订合适的治疗方案。建议临床使用VALG分期法和TNM分期系统两者相结合的方法对SCLC进行分期，因其更能准确地指导治疗和评估预后。 （1）VALG二期分期法 局限期：病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内。 广泛期：病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移。 （2）NCCN治疗小组建议SCLC分期采取AJCC TNM分期方法与VALG二期分期法相结合 局限期：AJCC（第8版）Ⅰ～Ⅲ期（任何T，任何N，M0），可以安全使用根治性的放疗剂量。排除T3-4由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。 广泛期：AJCC（第8版）Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3-4由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。  三、病理学诊断 病理学诊断 上述证据类别全部为2A类。 不同类型肺神经内分泌肿瘤特点 相当于胃肠道的NET G3，形态学同不典型类癌，但伴有较高的核分裂象（>10个/2mm2）或Ki67增殖指数（>30%） 小细胞肺癌病理诊断报告原则 （一）细胞学标本诊断原则 1.细胞学的标本来源主要包括气管镜刷检、浆膜腔积液、细针穿刺、痰及支气管灌洗等。 2.根据肿瘤细胞的大小及形态，小细胞癌细胞学镜下可分为燕麦细胞型和中间细胞型。 （1）燕麦细胞型通常体积较小，可呈圆形、卵圆形、短梭形及长形，胞质少或无，大小为静止期淋巴细胞的1.5~3倍，在同一张涂片中肿瘤细胞大小较一致，也可见紧密巢状聚集，两种形态可同时出现于一张涂片中；核染色质呈均匀细颗粒状，可见染色质集结点，也可由于细胞退化而导致染色质呈固缩状，通常较少见到明显核仁；相邻肿瘤细胞贴边镶嵌状排列，制片过程中易出现核拉丝现象，但这种现象一般不在液基制片中出现。 （2）中间细胞型的肿瘤细胞排列及核特征与燕麦细胞型相似，肿瘤细胞可呈圆形、卵圆形、短梭形或多角形等；核染色质也可呈粗颗粒状，胞质可相对较丰富，同一张涂片中肿瘤细胞胞质可多可少甚至裸核，形态不规则，核分裂较多。 3.对于浆膜腔积液和细针吸取标本，细胞学蜡块切片中肿瘤细胞的镜下形态与组织学相似，可见由小的圆形、卵圆形或梭形的裸核样细胞聚集成巢或弥散分布，也可出现“人工挤压”现象。免疫细胞化学抗体选择与组织学基本相同，常用的抗体包括TTF1、CD56、Syn、CgA、Ki-67、CK等。 （二）组织标本诊断原则 1.肺肿瘤分类将神经内分泌肿瘤分为小细胞癌、大细胞神经内分泌癌、典型类癌、不典型类癌。小细胞癌与大细胞神经内分泌癌属于高级别肿瘤，典型类癌与不典型类癌属于低-中级别肿瘤。因此鉴别小细胞癌与其他神经内分泌肿瘤，特别是典型和不典型类癌在流行病学、遗传学、治疗及预后等方面具有重要意义。2022年WHO神经内分泌肿瘤分类提出了一个新的亚型：类癌伴有高核分裂象或高Ki-67增殖指数，此型分化较好，形态学与不典型类癌相同，但生长快，生物学行为与高级别神经内分泌癌重叠。 2.神经内分泌肿瘤标志物包括CD56、Syn、CgA，在具有神经内分泌肿瘤形态学特征的基础上至少有一种神经内分泌免疫组化标志物明确阳性，且神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10%肿瘤细胞数才可诊断神经内分泌肿瘤。当不具有神经内分泌肿瘤的组织学形态时，不推荐进行神经内分泌标志物染色。明确的鳞状细胞癌或腺癌伴神经内分泌分化并不影响治疗决策或预后。TTF-1在85%~90%的小细胞肺癌中呈阳性表达（但此时TTF-1阳性表达不能区分肺小细胞癌或肺外小细胞癌，因为20%~80%肺外部位，如胃肠道、膀胱、子宫颈、前列腺等处发生的小细胞癌亦可表达TTF-1）。当少数小细胞肺癌病例中不表达神经内分泌标志物时，结合形态、TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性颗粒特点及高Ki-67指数（一般为50%~100%）也有助于小细胞癌的诊断。此外，有报道INSM1是一个较“CD56+Syn+CgA组合”效用性更强的神经内分泌分化标记，尤其在小细胞肺癌中。应尽量减少诊断辅助检查项目，以节约标本用于后续治疗指导性检查。 3.依据2021版WHO分类标准，肺神经内分泌肿瘤基于形态学，根据核分裂象和是否存在坏死进行分类，Ki-67阳性指数目前还无法用来鉴别典型类癌及不典型类癌，但在小活检标本中建议增加Ki-67检测，有助于肿瘤科医生进行治疗决策，同时有助于区分不典型类癌和高级别神经内分泌癌，并可避免将伴有机械性损伤的类癌、不典型类癌诊断为小细胞肺癌。 4.进行核分裂象计数时，应选取核分裂象最多的区域进行计数（个/2mm2），应是明确的核分裂象。如果数值位于阈值附近，应选取3个2mm2区域进行计数，最后报告平均值。 5.复合型小细胞肺癌为小细胞肺癌同时伴有其他任何非小细胞肺癌成分，如腺癌、鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌等。除大细胞癌和大细胞神经内分泌癌需满足至少10%的比例外，其他非小细胞肺癌类型可以是任何比例。 6.如果同时有细胞学标本及活检标本时，应将两者结合进行考量，综合做出更恰当的诊断。 7.手术标本怀疑肿瘤累及胸膜时，应进行弹力纤维特殊染色辅助诊断。 8.同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断应尽量避免使用组织类型之间转化的诊断。此种情况不能除外小活检标本取材受限，未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合型小细胞肺癌，化疗后可致其中非小细胞癌成分残留。 9.近年研究表明，小细胞肺癌具有明显的分子水平异质性。如TP53和RB1双等位基因失活、Notch信号通路改变及体细胞基因拷贝数变异等。另外基于谱系转录因子（lineage-definingtranscription factors）定义的分子分型概念，按照ASCL1、NEUROD1、YAP1和POU2F3的相对高表达将小细胞肺癌分为4个分子亚型（SCLC-A、-N、-P、-Y）。SCLC-A和SCLC-N为神经内分泌表型，伴有神经内分泌分化驱动基因INSM1及TTF-1等高表达；SCLC-P和SCLC-Y亚型为非神经内分泌表型，伴有上皮间质转化、Notch、HIPPO信号通路等激活。体外实验研究及部分小样本临床试验观察到不同分子亚型的治疗敏感性不同。在免疫治疗方面，各亚型的不同免疫环境状态提示其对免疫治疗有不同敏感性。SCLC-P、SCLC-Y亚型的肿瘤间质浸润淋巴细胞较多，坏死也较明显，谓之“免疫绿洲”；而SCLC-A、SCLC-N亚型肿瘤间质浸润淋巴细胞较少，谓之“免疫沙漠”。这种免疫微环境异质性特征为解释化疗联合免疫治疗方案的敏感性/耐药性机制及药物研发提供了新的思路。然而，某一SCLC患者的分子亚型并非一成不变，遗传学、起源细胞和肿瘤细胞的可塑性共同影响着SCLC分子亚型，例如，Notch通路的激活或可导致亚型转化。有学者探索了基于循环肿瘤细胞进行分子分型，为亚型转化的动态监测带来希望。随着对SCLC异质性的深入认识，未来可能会践行出以分子生物学为指导的临床新兴疗法。 10.近年来大细胞神经内分泌癌的分子基因组研究也有进展。根据基因组特征，LCNEC（大细胞神经内分泌癌）可分为SCLC-like（小细胞肺癌样）、NSCLC-like（非小细胞肺癌样）或类癌样。SCLC样LCNEC表现为RB1、TP53、CREBBP、EP300和MLL基因的突变。此外，具有STK11和KEAP1突变的I型LCNEC表现出ASCL1和DLL3的高表达，这两者是NOTCH的负调控因子。相比之下，具有RB1突变的Ⅱ型LCNEC会上调NOTCH信号通路。NSCLC样LCNEC则表现为PI3K-AKT-mTOR通路的突变以及其他可靶向基因的突变，如EGFR、ERBB2和FGFR1。最后，类癌样LCNEC与MEN1基因突变相关。  四、分子标志物 分子标志物 注：proGRP.胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，proGRP）；NSE.神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）。 1.胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，proGRP）和神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）是SCLC诊断以及治疗效果监测的重要肿瘤标志物。研究证实，胃泌素释放肽是SCLC组织的重要产物，其在血清里的前体可被稳定检测。SCLC可表现为神经内分泌细胞的特性，因此NSE往往会有过量表达。联合检测proGPR和NSE可以提高SCLC的诊断率，在局限期SCLC治疗有效的情况下，这两个值会随之下降。 2.肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）可能预测免疫检查点抑制剂疗效，利用NGS多基因组合估测TMB是临床可行的方法。免疫治疗在SCLC中已取得一定疗效。Ⅰ/Ⅱ期CheckMate032研究证实，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗高TMB患者有效率可达46.2%，1年PFS率为30.0%，显著优于低、中TMB亚组。在组织标本不足时，利用NGS检测循环血肿瘤细胞DNA（ctDNA）进行TMB估测是潜在可行的技术手段之一。 3.目前针对SCLC尚无批准的靶向药物或指导治疗的标志物。替莫唑胺（temozolomide）在复发性SCLC中有一定的疗效，脑转移、MGMT（O-6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶）基因甲基化阳性患者可能疗效更好。国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已于2019年批准人类MGMT基因甲基化检测试剂盒（荧光PCR法）用于定性检测石蜡切片样本中MGMT的甲基化状态。 4.在SCLC中，DNA损伤修复相关基因（如BRCA1/2）突变并不常见，不能用来预测PARP抑制剂疗效。研究表明，PARP依赖的碱基剪切修复是替莫唑胺耐药重要机制之一，替莫唑胺联合PARP抑制剂veliparib与替莫唑胺联合安慰剂相比，虽然未能明显延长PFS和OS，但显著提高了SCLC患者ORR（39%vs.14%，P=0.016）。Schlafen-11（SLFN11）调控DNA损伤应答和复制应激，可在多种癌症中预测DNA损伤机制，化疗药物和PARP抑制剂敏感性。SLFN11蛋白表达与替莫唑胺联合veliparib治疗患者的PFS和OS显著相关，有望成为PARP抑制剂治疗SCLC疗效的预测标志物。 5.循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）是指在循环血液中存在的具有肿瘤特征的细胞，作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”，CTCs可实时、动态、无创性地对SCLC患者病情进行监测。研究证实SCLC细胞分裂周期短、增殖快，易进入血液循环继而发生远处转移，CTCs在SCLC人群中检出率为67%~86%，检测CTCs有助于正确判断疾病临床分期，以便选择合适的治疗方案、指导SCLC患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗效果及预测预后生存，同时也是分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段。研究证实，与单纯化疗患者相比，接受免疫治疗联合化疗、基线血液中非整倍体CTC评分（ACS）水平较高（>1.115）的SCLC患者具有更长PFS（7.7个月vs.4.9个月，P=0.007）和OS（16.3个月vs.13.6个月，P=0.033）。 6.对于混有NSCLC成分的复合型SCLC，推荐不吸烟的广泛期患者进行分子检测，以协助明确诊断和评估潜在的靶向治疗方案。 7.低钠血症（血Na+<135mmol/L）是SCLC常见并发症之一。回顾性研究发现，伴有低钠血症的SCLC患者OS显著低于血钠正常的患者；纠正低钠血症可能增大SCLC患者生存获益。 8.自2019年起，多个研究团队利用多组学技术，基于患者标本、PDX、CDX模型及细胞系数据提出了多种小细胞肺癌的分子分型学说，一致性观点为不同分子分型对不同作用机制药物的敏感性不同，但目前均无可适用于临床指导药物治疗的分子分型标志物。以中国学者研究为例，利用进行转录组学、蛋白质组学以及磷酸化组学的研究发现，高神经内分泌评分的nmfl亚型对ATR、TOP1抑制剂和依托泊苷联合顺铂（EP）敏感。高受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信号活性、高EMT评分的nmf3亚型对安罗替尼敏感。MYC高表达且与AURKA扩增相关的nmf4亚型对极光激酶抑制剂（alisertib、barasertib和AMG-900）更敏感。不同亚型转换可能是导致SCLC获得性耐药的机制。同时，利用纵向液体活检（cfDNA）可监测SCLC肿瘤表型在疾病进展和治疗过程中存在动态变化，尤其是鉴定出SCLC-A向炎症型SCLC-I亚型转换，进而有望推动未来SCLC个性化、精准化治疗。 9、大部分具有神经内分泌表型SCLC属于“免疫冷肿瘤”，而少数“热肿瘤”则表现出干扰素-γ通路激活、抗原提呈能力增强等特征。“免疫热肿瘤”在一线纳武利尤单抗单药治疗中比“免疫冷肿瘤”具有生存获益趋势。ZFHX3突变与“热肿瘤”特征及更好的免疫治疗应答相关联，提示其或可作为预测免疫获益的潜在生物标志物。 10.EXTENTORCH探索性研究患者肿瘤活检组织全外显子组测序结果证实，特瑞普利单抗组中具有野生型KMT2D或COL4A4的患者比基因序列发生变异的患者具有更好的PFS（5.85个月vs.5.45个月，P=0.0004）和OS（16.23个月vs.13.09个月，P=0.004）；CTNNA2和SCN4A基因序列发生变化的患者相比野生型患者具有显著延长的PFS（14.98个月vs.5.65个月，P=0.009）和OS（22.23个月vs.14.59个月，P=0.006）；COL1A1、COL4A4、ITGA8、KIT和PRKCG基因组成的黏着斑/整合素途径突变患者相比野生型患者具有更短的PFS（4.14个月vs.6.24个月，P<0.0001）和OS（10.81个月vs.16.56个月，P<0.0001）；肿瘤内异质性较低（突变-等位肿瘤基因异质性评分小于29）的患者具有显著改善的PFS（6.90个月vs.5.59个月，P=0.05）和OS（18.86个月vs.13.16个月，P=0.01）；HLA-A11+HLA-B62-单倍型患者表现出延长的PFS（7.03个月vs.5.55个月，P=0.05）和OS获益（18.43个月vs.12.94个月，P=0.04）。 11.Delta样配体3（delta-like ligand 3，DLL3）是Notch受体的抑制性配体，在正常组织的胞内极低表达，在胞内通过顺式结合Notch受体，阻止其转运到细胞膜进而阻断Notch信号激活，由此解除Notch通路对细胞增殖的抑制作用，间接激活P13K/Akt、Wnt，从而促进肿瘤生长。DLL3在85%~97%的SCLC肿瘤细胞膜特异性过表达，其表达稳定性及可通过液体活检监测的特性，使其成为兼具诊断和治疗价值的靶点。DeLLphi-301研究显示无论DLL3表达水平，均观察到对DLL3-TCE药物（tarlatamab）的响应，在未检测DLL3表达和DLL3阴性患者中，也观察到临床获益。但也有学者对5项tarlatamab系列研究共计1078例患者进行回顾性系统分析，提出DLL3的表达水平与tarlatamab更好的客观缓解率（ORR）和延长的生存期呈正相关。因此DLL3的表达水平能否作为tarlatamab疗效预测标志物尚待检测技术的标准化和大样本前瞻性临床研究验证。 12.人源癫痫相关同源物6（seizure related 6 homolog，SEZ6）作为神经树突形成和信号传递的关键调控因子，在神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）尤其是SCLC中发挥重要作用，目前已是成药的靶点之一。ABBV-706是一种靶向SEZ6的药物抗体偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），在Ⅰ期研究中表现出有希望的抗肿瘤活性和可控安全性。 13.B7-H3属于B7免疫调节家族，参与肿瘤免疫逃逸，还直接促进肿瘤细胞增殖、转移、耐药及血管生成；在约65%的SCLC样本中呈阳性表达，与患者的不良预后相关，且B7-H3在SCLC的四种主要分子亚型中均呈现高且一致的表达，异质性较低，这使其具有更广泛的潜在治疗人群基础。靶向B7-H3有望同时解除免疫抑制并直接攻击肿瘤细胞。目前已有多款以B7-H3为靶点的ADC药物已进入广泛期小细胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）的Ⅲ期研究阶段。 14.SCLC对免疫治疗不敏感的一个关键机制在于MHCⅠ类分子的显著下调，导致肿瘤细胞难以被T细胞识别和清除。MHCⅠ类分子相关特征与免疫治疗获益显著相关，CheckMate 032研究的探索性分析发现，直接检测到MHCⅠ类分子高表达的SCLC患者，接受免疫治疗后显示出更长的OS获益趋势。另外，近期研究还揭示了干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）可上调NLRC5（MHCⅠ基因的关键转录激活因子）的表达并促进其核转位，进而直接提升MHCⅠ类分子的水平。因此，IFITM3的表达与MHCⅠ类分子水平及抗程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1（programmed death-1/programmed death-ligand 1；PD-L1,PD-1/PD-L1）疗法的疗效相关，其本身或可作为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。 15.ASTRUM-005探索性研究证实，ENPP2、GAL、CCDC50、WASF3、PLCB1、SMC3、PRKAG3、PAPPA、SH3BGRL2、TSPAN1、VCAN、PRC1、CEACAM20、ACTN2及MMP3蛋白组成的15个蛋白特征评分与疗效相关，接受斯鲁利单抗联合化疗、血清中15个蛋白特征评分高的SCLC患者，相比评分低的患者，具有显著更长的PFS（7.9个月vs.4.4个月）和OS（17.2个月vs.9.1个月）。同时，一项最新的研究者发起的临床研究（investigator-initiated trial，IIT）整合了外周血蛋白组学（CSF-1、CCL4、CCL3、CD83、IL-12及CD244）及临床特征[乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、骨转移状态及肝转移状态]等指标，建立并验证了一种无创的多模态模型，该模型可以精准地预测接受免疫治疗的ES-SCLC患者的获益[（high risk）vs.（low risk），PFS：5.4个月vs.10.0个月，P<0.001；（high risk）vs.（low risk），OS：15.7个月vs.未达到，P=0.010]。 16.多组学联合分析也有了进一步突破。最新研究通过整合空间多组学（CODEX、CosMx）和传统组学技术，对165例SCLC患者（930万细胞）进行空间图谱解析，不仅揭示肿瘤内部高度分子异质性，且在SCLC-A亚型中发现高表达SLFN11的“多阳性肿瘤细胞邻域”，与预后差相关。研究同时提出肿瘤细胞与免疫细胞的空间互作规律，开发新型细胞群落检测算法ColonyMap，鉴定出由抗肿瘤巨噬细胞、CD8+ T细胞及自然杀伤T细胞（MT2）组成的空间聚集免疫微环境，可精准预测免疫疗效及患者预后。  附录 2021版WHO肺神经内分泌肿瘤分类 肺神经内分泌肿瘤病理诊断流程 参考文献及书籍： 1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南 2026[M]. 北京 :人民卫生出版社, 2026. 扩展阅读：【衡道丨干货】2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) ——肺癌的诊断 设计：鹏飞 编辑：小约翰 本公众号发布所有原创内容，版权均属衡道医学病理诊断中心及相关版权方所有，内容仅供学术交流，如有侵权请联系删除。未经授权的转载是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。投稿、转载或版权疑议，请联系：tougao@histo.cn；商务合作请联系：info@histo.cn。 衡道病理官网：www.histo.cn 喜欢就奖励小衡一个“看一看”和“👍”吧~