Cisplatin

*仅供医学专业人士阅读参考抗体偶联药物已经为卵巢癌带来了新的治疗选择，但它能否发挥作用，首先取决于癌细胞表面有没有合适的“收货地址”。目前应用较成熟的靶点是叶酸受体α，可它在不同患者、甚至同一患者不同病灶中的表达并不一致。对于叶酸受体α表达不足或已经产生治疗耐药的肿瘤，还需要寻找新的靶点。CD98hc进入了研究人员的视野。这个跨膜蛋白参与氨基酸转运、细胞黏附和生存信号，在多种癌症中高表达。研究团队此前已在三阴性乳腺癌和结直肠癌中观察到靶向CD98hc的治疗潜力，他们想知道CD98hc能否成为卵巢癌抗体偶联药物的有效入口。近日，由西班牙萨拉曼卡生物医学研究所（IBSAL）Juan Carlos Montero和Atanasio Pandiella领衔的研究团队，在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一篇重要研究论文。他们发现，卵巢癌细胞表面高表达CD98hc，靶向该蛋白并携带微管毒素MMAF的抗体偶联药物，可以被癌细胞内吞，诱发有丝分裂灾难和细胞凋亡，并在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长及腹腔种植。抗体偶联药物可以理解为由“导航系统”和“细胞毒弹头”组成的复合药物。抗体负责识别癌细胞表面的靶点，连接子将抗体与高效细胞毒药物连接起来。抗体结合靶点后，整个复合物被细胞吞入，细胞毒药物随之释放。因此，一个理想靶点需要满足几个条件：癌细胞表达量高于正常细胞；蛋白位于细胞膜，能够被抗体接触；抗体结合后还要进入细胞内部。研究人员首先用36份卵巢癌组织和6份非肿瘤卵巢组织检验了这些条件。结果显示，不同组织学亚型的卵巢癌均存在CD98hc升高。免疫组化进一步发现，CD98hc主要表达在肿瘤实质细胞表面，肿瘤间质中的染色相对较弱。数据库分析还提示，SLC3A2编码的CD98hc在转移灶中仍保持较高表达。卵巢癌最常见的扩散方式之一是癌细胞脱落进入腹腔，形成腹水和广泛种植灶。研究人员因此又分析了6例患者腹水中的癌细胞，其中5例来自高级别浆液性卵巢癌，1例来自黏液性卵巢癌。这些腹水癌细胞同样表达膜定位的CD98hc，说明癌细胞离开原发灶后，这个潜在靶点仍可能保留下来。有了“地址”，还要确认药物能否顺利进入细胞。研究人员使用识别CD98hc胞外结构域的抗体处理卵巢癌细胞。抗体首先结合细胞膜，经过16小时后逐渐出现在细胞内部，并与溶酶体标志物LAMP1共定位。由此，抗体携带的细胞毒药物获得了进入细胞、到达溶酶体的通道。团队随后分别将三种“弹头”连接到抗CD98hc抗体上，包括微管抑制剂DM1、拓扑异构酶I抑制剂DXd和微管抑制剂MMAF。三种抗体偶联药物都能抑制卵巢癌细胞增殖，其中MMAF版本的效力最强，在5种卵巢癌细胞系中的半数抑制浓度只有62至73pM。值得注意的是，这种药物对顺铂耐药的卵巢癌细胞系依然有效。来自6例患者腹水的癌细胞也均受到抑制，其中包括2例已经对化疗耐药的患者来源样本。这些结果说明，铂类药物耐药并不必然导致癌细胞对该抗体偶联药物产生交叉耐药。不过，这些腹水细胞只是在体外培养条件下接受了4天处理，距离患者体内疗效仍有很长距离。MMAF进入癌细胞后，会破坏微管和有丝分裂纺锤体。接受抗CD98hc-MMAF抗体偶联药物处理的癌细胞大量停滞在G2/M期，出现异常纺锤体和多核巨细胞。随后，caspase-3和PARP发生切割，DNA损伤标志物γH2AX升高，表明细胞经历有丝分裂灾难并进入凋亡。研究人员接着使用人源化抗CD98hc抗体IGN523构建ADC，并在两种小鼠模型中检验疗效。在皮下移植瘤模型中，与对照组相比，接受5mg/kg抗CD98hc-MMAF治疗的小鼠肿瘤体积和重量均显著下降。第二个模型更接近卵巢癌的腹腔播散，研究人员发现，只有抗CD98hc-MMAF组的肿瘤发光信号明显降低；解剖时，其他组小鼠腹腔内可见多个种植灶，抗CD98hc-MMAF组未发现相应肿块。此外，与目前唯一获批治疗卵巢癌的抗体偶联药物（靶向叶酸受体α的mirvetuximab-soravtansine）相比，抗CD98hc-MMAF展现出了更优的体外抗增殖活性。在安全性方面，由于构建ADC的抗体仅特异性识别人的CD98hc，不与小鼠自身的CD98hc结合，因此小鼠正常组织在此实验中“幸免于难”，不过这种表现出的“无毒性”需要谨慎解读。此外，CD98hc参与正常细胞的氨基酸转运，在多种组织中都有表达。虽然裸抗体IGN523曾在急性髓系白血病I期试验中表现出一定耐受性，但ADC额外携带了高效微管毒素，二者的安全性不能直接等同。未来需要在人CD98hc表达模型、免疫系统完整模型和更多患者来源移植瘤中，系统确定有效剂量与毒性剂量之间的窗口。总体来看，这项研究完成了从靶点表达、抗体内吞、药物筛选、作用机制到动物疗效的临床前证据链。CD98hc可能为叶酸受体α表达不足、铂类耐药或发生腹腔播散的卵巢癌提供新的ADC开发方向。它目前仍是一种候选药物，真正的考验将是能否在保留抗肿瘤效力的同时，避开表达CD98hc的正常组织。欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，欢迎大家前去收听并与我们交流~参考文献：Montero JC, Fraile Rivero V, Doyague MJ, Abad M, Pandiella A. Potent anti-tumor activity of CD98hc-targeted antibody-drug conjugates in ovarian cancer. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):250. Published 2026 Jun 26. doi:10.1038/s41392-026-02747-9本文作者丨BioTalker