Cisplatin

【导读】 放疗联合化疗是鼻咽癌（NPC）的传统治疗方法；然而，这些疗法的副作用限制了它们的临床应用；因此，确定合适的替代化疗药物是临床的一个重要挑战。 近日，中南大学湘雅医院研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Vinburnine Sensitizes Radiotherapy Efficacy in Nasopharyngeal Carcinoma by Triggering Pyroptosis and Immune Responses via Activation of EDAR-NFκB Pathway”的研究论文，本研究中，研究人员发现长春布宁是一种很有前景的替代化疗药物，能增强鼻咽癌对放疗的敏感性，且其毒性低于顺铂。长春布宁增强了放疗诱导的鼻咽癌细胞凋亡，促进了GSDME介导的细胞焦亡，并增加了CCL5和CX3CL1的分泌，从而促进并增强了 T 细胞对鼻咽癌细胞的毒性。此外，研究发现，非复发鼻咽癌患者的 EDAR 表达显著高于复发患者，且 EDAR 表达与 CD8+ T 细胞浸润呈正相关；因此，EDAR 可能是鼻咽癌预后的潜在生物标志物。总体而言， 该研究揭示了长春布宁是一种新型化疗药物，能提高鼻咽癌对放疗的敏感性，并揭示了长春布宁与放疗协同调节 EDAR-NFκB-细胞凋亡/细胞焦亡-CCL5/CX3CL1 信号通路的新机制，这为鼻咽癌的治疗提供了有前景的策略。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506139 研究背景 01 鼻咽癌通常对放疗反应良好，标准的临床治疗方法是放化疗，5 年生存率约为 85%。然而，放化疗不可避免地会产生副作用，包括急性毒性反应，如黏膜炎、皮炎、口干和吞咽困难，以及晚期毒性反应，如口干、感音神经性听力损失、放射性骨坏死、牙关紧闭、中枢神经系统异常和激素功能障碍，这些都限制了其临床应用。此外，7.4% 的患者在接受常规放化疗后会出现复发或转移；肿瘤复发和转移对患者的生命构成严重威胁，占鼻咽癌相关死亡的 75%。因此，迫切需要新的策略来提高鼻咽癌患者对放疗的敏感性，减少辐射剂量以降低毒性，并实现最佳治疗效果。 长春布宁可提高鼻咽癌细胞的放射治疗效果 02 为了识别潜在的放射增敏药物，研究人员首先对一个包含 2256 种已获批药物的库进行了筛选，以找出对肿瘤细胞有抑制作用的化合物。在此基础上，研究人员选择了五种非肿瘤药物进行鼻咽癌细胞的进一步筛选。在这些非肿瘤药物中，研究人员发现长春布宁能显著抑制鼻咽癌细胞的生长。此外，研究人员还研究了长春布宁是否能增强放疗的效果。结果表明，长春布宁与放疗之间存在协同作用，联合使用显著增强了肿瘤细胞的死亡率。这些发现表明长春布宁具有选择性靶向鼻咽癌细胞的作用，提示其有可能成为鼻咽癌治疗中安全的放射增敏剂。 长春布宁与放射治疗联合使用时，还能显著抑制鼻咽癌细胞的集落形成能力。流式细胞术分析表明，长春布宁与放射治疗联合使用（长春布宁+放射治疗）能显著促进肿瘤细胞凋亡。在鼻咽癌异种移植小鼠模型中的体内实验进一步验证了长春布宁的放射增敏作用。联合治疗显著抑制了肿瘤生长，且未导致小鼠体重减轻，表明长春布宁具有较高的安全性。这些研究结果表明，长春胺是一种治疗鼻咽癌的有效且安全的放射增敏剂。 长春布宁增强鼻咽癌细胞对放射治疗的敏感性 结论 03 总体而言，本研究揭示了一种高度安全的放疗增敏剂，能够迅速应用于临床实践。与目前用于鼻咽癌（NPC）的常用放化疗方案（顺铂联合放疗）相比，长春布宁的副作用显著减少，并且能更有效地增强 T 细胞免疫反应。此外，研究人员还阐明了长春布宁使肿瘤对放疗敏感的特定分子机制。本研究结果表明，长春布宁通过促进 IR 诱导的 EDAR-NFκB-细胞焦亡/细胞因子正反馈信号通路，改善了 T 细胞免疫反应和放疗效果。这为增强鼻咽癌放疗效果提供了一种新的安全选择。 参考资料： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506139 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 2025年12月09-12日 中国 • 上海

摘要：癌症至今仍是全球 “死亡大户”，尤其是晚期转移性癌症，传统化疗、放疗常因 “敌我不分”“容易耐药” 让患者陷入困境。近年来，抗体药物偶联物（ADCs）横空出世，像 “智能导弹” 一样精准递送毒性药物杀癌细胞，大大减少对正常细胞的伤害。但 ADC 并非 “万能药”，耐药性、抗原异质性、脱靶效应等问题，让它的效果打了折扣。为突破这些局限，科研人员开始探索 ADC 与免疫检查点抑制剂、化疗、小分子抑制剂等疗法的 “联合作战” 模式，通过多机制攻击癌症，显著提升疗效、延长患者生存期。今天就用通俗的话，带大家搞懂 ADC 是什么、它的 “软肋” 在哪，以及联合治疗为啥能成为晚期癌症的新希望！ 一、癌症治疗的 “老大难”：晚期患者总被这两个问题卡脖子 作为科普博主，我常收到粉丝留言：“晚期癌症还有救吗？”“化疗副作用太难受，能不能换别的方法？” 其实这些疑问，正戳中了当前癌症治疗的 “痛点”。 首先，癌症的 “致死关键” 是晚期转移。全球每年几百万新确诊患者中，不少一发现就是晚期，肿瘤已经扩散到全身。这时候传统治疗就显得 “力不从心”—— 化疗像 “地毯式轰炸”，杀癌细胞的同时也伤正常细胞，脱发、恶心、白细胞下降是常事；放疗只能针对局部肿瘤，对转移的癌细胞没用。更麻烦的是耐药性：很多患者一开始用化疗有效，可过几个月肿瘤又长大了，这是因为癌细胞 “进化” 出了躲避药物的能力，医生往往没太多备选方案。 比如三阴性乳腺癌、晚期尿路上皮癌患者，传统治疗后预后极差，很多人确诊后生存期不到两年。正是这些困境，让科研人员迫切需要一种 “更精准、更少副作用、不易耐药” 的疗法 ——ADC 就是在这样的需求下诞生的。二、ADC：癌症治疗的 “智能导弹”，拆解它的 3 大核心部件 提到 ADC，可能有人觉得 “听起来好专业”，其实咱们把它比作 “智能导弹” 就好懂了。它由 3 个关键部分组成，少一个都不行：1. 单克隆抗体（“导航仪”） 这是 ADC 的 “眼睛”，专门找癌细胞表面的 “专属标记”—— 也就是肿瘤相关抗原。比如 HER2 抗原（很多乳腺癌细胞有）、Trop-2 抗原（三阴性乳腺癌、肺癌常见）、Nectin-4 抗原（尿路上皮癌细胞多）。只要找到这些标记，抗体就会牢牢粘在癌细胞上，绝不会认错目标，这就是 “精准靶向” 的关键。2. 细胞毒性药物（“弹头”） 这是 ADC 的 “杀伤力核心”，能直接让癌细胞死亡。但这种药物单独用毒性太大，会把正常细胞也杀死，所以必须靠 “导航仪” 精准送过去，才能既发挥作用又减少伤害。3. Linker（“连接绳”） 它就像连接 “导航仪” 和 “弹头” 的绳子，不仅要把两者绑紧，还要 “会 timing”—— 只有 ADC 进入癌细胞内部，Linker 才会 “解开”，释放 “弹头” 杀癌；如果中途松了，药物泄漏就会伤正常细胞。 举个真实例子：治疗 HER2 阳性乳腺癌的Trastuzumab emtansine（T-DM1），就是把针对 HER2 的抗体（导航仪），通过 “非裂解 Linker” 连到 DM1（弹头）上。T-DM1 找到 HER2 阳性癌细胞后，钻进细胞里释放 DM1，破坏癌细胞的 “骨架”（微管），让癌细胞没法分裂，最后死亡。这种精准性，让它比化疗副作用轻很多，不少晚期患者用了后肿瘤缩小，生活质量也提高了。三、ADC 也有 “软肋”：3 个问题让它没法 “全功率输出” 虽然 ADC 很厉害，但临床用下来，医生发现它也有 “掉链子” 的时候。这些 “软肋” 让它的效果没法完全发挥：1. 耐药性：癌细胞的 “逃生技巧” 癌细胞特别 “狡猾”，会想办法躲避 ADC 的攻击。比如抗原下调：有些癌细胞会减少表面的 “标记”（比如 Trop-2），让 ADC 的 “导航仪” 找不到目标；还有的会产生 “排毒泵”—— 比如P - 糖蛋白，把进入细胞的 “弹头”（细胞毒性药物）泵出去，药物没机会发挥作用；甚至有些癌细胞的 “溶酶体”（细胞里的 “分解工厂”）出问题，Linker 没法解开，“弹头” 释放不出来，ADC 自然就失效了。2. 抗原异质性：同一肿瘤里的 “漏网之鱼” 简单说就是 “同一肿瘤里的癌细胞，标记不一样多”。有的癌细胞抗原多，ADC 能抓住它；有的抗原少，甚至没有抗原，ADC 就会 “视而不见”。这些漏网的癌细胞会继续繁殖，最后导致肿瘤复发。比如 HER2 阳性乳腺癌里，有些癌细胞 HER2 表达低，T-DM1 就很难起效。3. 脱靶效应：偶尔 “认错人” 引发副作用 虽然 ADC 精准，但偶尔也会 “看走眼”—— 比如靶向 Nectin-4 的Enfortumab vedotin，会不小心绑定到正常神经细胞的 Nectin-4 上，导致患者出现周围神经病变，手脚麻木、疼痛；早期的 ADC 因为 Linker 不稳定，还会出现 “药物泄漏”，全身都有药物，引发恶心、呕吐等副作用。 这些问题让很多患者没法从 ADC 治疗中获益，也让科研人员意识到：光靠 ADC “单打独斗” 不行，得给它找 “队友”，搞联合治疗！四、联合治疗 “组队破局”：ADC 的 4 类 “最佳队友”，效果 1+1>2 联合治疗的逻辑很简单：不同疗法针对癌症的不同弱点，一起上就能 “互补长短”。目前科研人员验证过的 “队友” 主要有 4 类，每类都有明确的分工：1. ADC + 免疫检查点抑制剂：激活免疫系统 “追杀漏网癌细胞” 免疫检查点抑制剂（比如抗 PD-1 的Pembrolizumab、抗 PD-L1 的Atezolizumab）的作用，是 “唤醒免疫系统”。癌细胞会用 “PD-1/PD-L1 通路” 抑制免疫细胞（比如 T 细胞），让它们 “看不见” 癌细胞；而这类抑制剂能阻断这个通路，让 T 细胞重新 “认出” 并杀死癌细胞。 当 ADC 和它联合时，会形成 “双重打击”：ADC 先杀死一部分癌细胞，释放出癌细胞的 “抗原”（相当于给 T 细胞 “指认凶手”）；免疫抑制剂再激活 T 细胞，让它们记住这些抗原，继续追杀 ADC 没杀死的癌细胞（比如抗原少的、耐药的）。比如 HER2 阳性乳腺癌患者，用 T-DM1 联合 Pembrolizumab，无进展生存期（PFS）比单独用 T-DM1 长很多，副作用也可控，只有轻微疲劳。2. ADC + 化疗：双重杀癌，破解耐药 虽然化疗有副作用，但它能快速杀死大量快速分裂的癌细胞。当 ADC 和化疗联合时，能 “协同作战”：化疗先 “削弱” 癌细胞的防御，比如减少 “排毒泵” 的数量，让 ADC 更容易进入细胞；ADC 再精准打击化疗没杀死的 “顽固癌细胞”，减少耐药。 比如三阴性乳腺癌患者，用靶向 Trop-2 的Sacituzumab govitecan联合顺铂（化疗药），客观缓解率（ORR）比单独用 ADC 高 30%，很多对化疗耐药的患者，肿瘤都缩小了。不过要注意：两者都有细胞毒性，可能会有 “毒性叠加”，比如中性粒细胞减少，医生会调整剂量来控制。3. ADC + 小分子抑制剂：阻断癌细胞 “逃生通道” 小分子抑制剂（比如拉帕替尼、奥希替尼）的作用，是切断癌细胞的 “营养通路”。很多癌细胞靠特定信号通路（比如 HER2、EGFR 通路）生存、增殖，抑制剂能堵住这些通路，让癌细胞 “饿死”。 当 ADC 和它联合时，抑制剂能阻断癌细胞的 “逃生通道”。比如 HER2 阳性乳腺癌患者，对 T-DM1 耐药后，加用拉帕替尼（阻断 HER2 通路），就能重新让 T-DM1 发挥作用 —— 因为拉帕替尼减少了癌细胞的生存机会，ADC 更容易杀死它们。4. ADC + 抗血管生成药物：打通 “药物输送通道” 肿瘤里的血管很乱，而且周围有致密的 “基质”，ADC 很难穿透进去。抗血管生成药物（比如贝伐珠单抗）能 “正常化” 肿瘤血管，减少基质密度，让 ADC 更容易进入肿瘤内部，到达癌细胞身边。 比如 HER2 阳性乳腺癌患者，T-DM1 联合贝伐珠单抗后，肿瘤缩小率比单独用 T-DM1 高 20%，这就是因为药物能更顺畅地送进去了。五、看懂这 2 张图：ADC 联合治疗的逻辑和成果一目了然 为了让大家更直观理解，咱们来看原文里的 2 张关键图表，都是科研人员总结的核心结论： 这张图展示了联合治疗需要平衡的 3 个关键点：疗效、毒性、安全性，同时标出了 ADC 和不同疗法的协同机制 —— 比如 ADC + 免疫抑制剂如何激活免疫，ADC + 化疗如何增强杀癌效果。通过这张图能明白：联合治疗不是 “随便搭”，而是基于明确的科学原理，既要有效也要安全。 图1 ADC 联合治疗的临床转化考量示意图 这张表更详细，列出了 4 类联合疗法的 “常用药物”“作用机制”“针对癌症” 和 “关键发现”。比如 ADC + 免疫抑制剂针对乳腺癌、尿路上皮癌，能提升无进展生存期；ADC + 抗血管生成药物针对卵巢癌，能改善药物穿透性。大家可以对照表格，看看不同癌症适合哪种联合方案。 表1 癌症治疗中 ADC 联合疗法总结表 六、总结：ADC 联合治疗，给晚期癌症患者的 “新曙光” 作为科普博主，我想跟大家说：ADC 联合治疗不是 “噱头”，而是实实在在的 “破局方案”。它解决了 ADC 单独使用时的耐药、脱靶、递送难等问题，目前在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等癌症中，临床研究结果都很乐观 —— 不少晚期患者用了后，生存期延长了，副作用也比传统化疗轻，甚至有些 “无药可用” 的患者实现了长期缓解。 当然，这项技术还在进步：科研人员正在研究如何进一步减少副作用（比如调整药物剂量）、如何通过 “生物标志物” 筛选适合的患者（避免盲目用药）、如何应对新的耐药机制。但可以肯定的是，ADC 联合治疗正在改变癌症治疗的格局 —— 从 “单打独斗” 到 “组队打怪”，从 “追求杀死所有癌细胞” 到 “精准控制、提升生活质量”。 如果你或身边的人正面对晚期癌症，不妨多关注这方面的临床进展，也许就能找到适合自己的 “希望方案”。相信随着研究深入，会有更多联合疗法获批，让更多患者活得更久、更好！ 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。