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点击蓝字 关注我们2025年7月4日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授、刘文欣教授作为通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）在线发表题为“Tislelizumab (anti-PD-1) plus chemotherapy as neoadjuvant therapy for patients with stage IB3/IIA2 cervical cancer (NATIC)：a prospective, single-arm, phase II study”（替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗IB3/IIA2期宫颈癌（NATIC）：一项前瞻性、单臂、II期研究）的原创研究论文，该研究展示了替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案在IB3/IIA2期宫颈癌中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性、安全可控，这为局晚期宫颈癌（LACC）患者提供了一种新的治疗选择。研究背景：局部晚期宫颈癌治疗仍存挑战宫颈癌是女性第四大常见癌症，在发病率和死亡率方面均居前列。其中，局部晚期宫颈癌（LACC，IB3期和IIA2-IVA期）约占全球宫颈癌病例的37%。目前，以顺铂为基础的同步放化疗（CCRT）是LACC的标准治疗方式，但约10%的患者会出现局部复发，30%会发生远处转移。免疫检查点抑制剂（ICIs）与放化疗（CRT）的联合应用成为一种新的治疗选择。然而，不同研究结果存在差异，如CALLA研究中度伐利尤单抗联合CRT未获积极结果，而KEYNOTE-A18试验中帕博利珠单抗联合CRT显著改善了LACC患者的生存，该方案已被批准用于新诊断的FIGO 2014 III期和IVA期LACC患者。对于IB2-IIB期LACC，铂类新辅助化疗是一种替代治疗策略，但患者从中获得的生存益处和预后改善存在争议。将免疫治疗加入新辅助化疗，在多种实体瘤中已显示出显著的临床益处，而宫颈癌中存在高肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、人乳头瘤病毒（HPV）感染以及高程序性死亡配体1（PD-L1）表达等分子特征，为免疫治疗的应用提供了坚实的生物学基础。但LACC新辅助免疫化疗的证据仍有限。研究设计：聚焦IB3/IIA2期患者该研究是一项单中心、单臂、开放标签、研究者发起的II期试验。入组标准：年龄18-65岁，经组织学证实为局部晚期宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌，FIGO 2018分期为IB3、IIA2期（肿瘤直径≥4cm），ECOG PS评分0或1，器官功能充足，无既往抗肿瘤治疗史，至少有一个符合RECIST v1.1的可测量病灶。治疗方案：入组患者在根治性手术前接受3个周期的替雷利珠单抗（200mg，每3周一次）联合化疗。化疗方案为紫杉醇（175mg/m²，第1天）联合铂类（卡铂 AUC=5或顺铂60mg/m²，第1周期第2天，第2-3周期第1天）。根据RECIST v1.1，在新辅助治疗后影像学评估为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或稳定（SD）的患者，将进行根治性子宫切除术（C1型）加盆腔淋巴结切除术和腹主动脉旁淋巴结切除术（至肠系膜下动脉水平）。对于<40岁的鳞状细胞癌患者，可考虑保留卵巢。术后患者可能接受辅助化疗、放疗或同步放化疗（CCRT）。研究终点：主要终点是病理完全缓解（pCR），即原发灶和淋巴结中完全没有残留的存活肿瘤细胞。次要终点包括根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、无病生存期、总生存期和安全性。探索性终点包括基于组织和血液的生物标志物，以确定临床结果背后的生物学驱动因素。研究结果：疗效显著，安全性良好1患者基线特征2022年11月至2024年3月期间，共筛查了31例患者，1例患者拒绝手术，最终30例患者入组并接受新辅助替雷利珠单抗联合化疗，所有患者均完成了3个周期的新辅助治疗并接受了根治性手术，纳入疗效和安全性分析。中位随访时间为14.7个月（数据截止日期为2024年12月31日），所有患者仍在进行随访。患者中位年龄为51.5岁，80%的患者ECOG PS评分为0。大多数患者为鳞状细胞癌（28/30，93.3%），FIGO分期为IIA2期（19/30，63.3%），PD-L1阳性（联合阳性评分 [CPS]≥1；29/30，96.7%）。中位肿瘤大小为4.6cm，中位鳞状细胞癌抗原水平为5.2ng/mL。图：患者的基线特征、肿瘤应答及病理应答情况2临床疗效✦•病理缓解：30例患者中，20例达到pCR（66.7%；95%CI 48.8-80.8%），4例达到主要病理缓解（MPR；13.3%），最佳病理缓解率（OPR）为80.0%（24/30）。✦•临床缓解：ORR为90.0%（95%CI 74.4-96.5%），其中17例（56.7%）达到CR，10例（33.3%）达到PR，3例（10.0%）为SD，无进展病例。✦•生存情况：至截止日期，2例患者出现疾病复发：1例非OPR患者在术后11个月出现腹膜转移，接受了综合治疗；1例MPR患者在术后12个月出现阴道旁复发，接受了放疗。18个月无病生存率为90.0%（95%CI 77.7-100.0），未发生死亡事件。由于随访时间尚未达到方案规定的阈值，总生存期将在未来的出版物中报告。图：通过对血液（上）和肿瘤组织（下）样本的NGS测序分析，探究了基因组突变与新辅助治疗疗效之间的关系3生物标志物分析✦•PD-L1表达：pCR组患者的PD-L1 CPS显著更高（中位77.5 vs 8.5；P<0.001），提示PD-L1过表达可能预测对ICIs的更好临床获益。值得注意的是，研究中1例PD-L1 CPS<1的患者在根治性手术后也达到了pCR。✦•手术时间：手术时间与病理反应存在显著差异（P=0.041），手术延迟（手术时间>6周）的患者pCR率最高，达到83.3%，表明在新辅助免疫化疗后4-6周甚至更晚进行手术可能会改善病理反应。✦•循环肿瘤DNA（ctDNA）突变：最常见的ctDNA遗传改变是MUC4（12%）、PIK3CA（12%）和TP53（11%）。治疗前，非pCR组与更高的基于血液的TMB（bTMB）值显著相关。动态监测发现，治疗期间非pCR组的bTMB显著下降，而pCR组的bTMB保持相对稳定。✦•肿瘤组织突变：最常见的突变基因是PIK3CA、FBXW7和TP53。STK11基因突变仅在非pCR队列中观察到。基于TCGA-CESC队列验证发现，STK11突变患者的总生存期（OS）显著差于STK11野生型患者。✦•基因表达：治疗前，pCR组中BATF2、CXCL9和CD274等基因高表达，且pCR组中上调的基因与cytokine-cytokine受体相互作用、免疫反应和PD-L1/PD-1信号通路等通路相关；相比之下，非pCR组中上调的基因主要富集在细胞外空间、肽酶活性的负调控和脂质代谢过程。对非pCR组治疗前后的差异表达基因（DEGs）分析发现，非pCR组在治疗后肿瘤相关通路未被抑制，相反，包括T细胞增殖和先天免疫反应在内的免疫相关通路被抑制。✦•免疫特征：治疗前，pCR组在细胞溶解特征、CD8效应T细胞、T细胞耗竭和IFN-γ特征方面水平更高，表明其肿瘤微环境（TME）更“热”。免疫细胞丰度分析显示，pCR组的免疫细胞水平显著更高；相反，非pCR组在治疗期间Th1细胞丰度显著降低，M2巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）增加。图：不同应答组之间差异基因、免疫信号及肿瘤微环境的比较4安全性所有30例患者均出现治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TRAEs是淋巴细胞减少（27/30，90.0%）、贫血（21/30，70.0%）和低白蛋白血症（21/30，70.0%）。8例患者（26.7%）出现3级TRAEs，无4级TRAEs报告。7例患者（23.3%）出现免疫相关不良事件（irAE），仅1例（3.3%）出现≥3级irAE，该患者（26号患者）在术后2周出现周围神经病变（包括肢体麻木和腿部无力），进展为吞咽和呼吸困难，最终诊断为格林-巴利综合征，经大剂量皮质类固醇治疗后症状明显改善。在新辅助治疗期间，未观察到需要停药、减量或导致死亡的不良事件。6例患者的手术延迟超过6周。手术期间，中位术中失血量为140mL。4例患者（13.3%）至少经历了1种术后并发症，包括大于5cm的盆腔淋巴囊肿（6.7%）、术中血管损伤（3.3%）和术后深静脉血栓（3.3%）。术中无患者出现泌尿或胃肠道损伤。研究结论该研究达到了预设终点，显示替雷利珠单抗联合化疗作为局部晚期宫颈癌新辅助治疗具有良好的病理反应和可耐受的安全性。30例患者中，pCR率达到66.7%，OPR率为80.0%，ORR为90.0%，且安全性可控。与以往的铂类新辅助化疗相比，该研究中的pCR率显著更高。与其他评估LACC新辅助免疫治疗的研究相比，该研究中pCR率也更高，这可能与治疗周期更长（该研究为3个周期，NACI研究为2个周期）以及疾病分期更低（该研究所有患者均为IB3/IIA2期，而NACI研究中60%的患者为IIB/IIIC1r期）有关。研究中观察到影像学和病理反应之间存在差异，仅有56.7%的患者影像学和病理结果一致。同时，一些术前影像学评估为PR（n=7）或SD（n=1）的患者在术后也能达到pCR；相反，5例术前达到CR的患者在手术检查中发现残留肿瘤组织。这可能是由于MRI在区分坏死组织、新辅助治疗引起的炎症变化和存活的肿瘤组织方面存在固有的局限性；此外，与传统方法相比，更彻底的手术（如C1型子宫切除术）可能会发现影像学遗漏的小病灶。该研究也存在一些局限性，如单臂试验设计、样本量相对较小可能引入潜在偏倚，随访时间短导致生存数据不成熟，主要终点pCR只是一个替代终点，术后随访计划和辅助治疗方案也需要进一步研究以确定最佳策略。未来需要通过更大规模的随机对照试验来进一步验证。总之，替雷利珠单抗联合化疗有望成为局部晚期宫颈癌患者一种可行的新辅助治疗方案，患者术后可望减少辅助放化疗，其长期生存结果仍有待观察。通讯作者简介刘文欣主任医师，肿瘤学博士，硕士生导师中国抗癌协会卵巢癌专业委员会委员中国抗癌协会中西整合宫颈癌专业委员会常务委员中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会常务委员中国老年保健医学研究会女性健康分会常务委员中国医师协会机器人分会妇产科专业委员会委员中国人体健康科技促进会智慧医疗专业委员会委员天津市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员北京市癌症防治学会妇科肿瘤精准诊疗专业委员会常务委员天津医科大学肿瘤医院妇科肿瘤MDT专家«国际肿瘤学杂志»«中华临床医师杂志»«机器人外科学杂志»编委主要从事妇科各种良恶性肿瘤的诊断、外科治疗、综合治疗及相关基础及临床研究。擅长宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、外阴阴道肿瘤、腹膜后肿瘤等各种疑难手术、肿瘤细胞减灭术和系统性淋巴结清扫术，熟练掌握妇腔镜及机器人手术操作技术。在规范化治疗的基础上，对妇科肿瘤的个体化治疗及综合治疗有丰富的临床经验。对于疑难重症妇科肿瘤患者，根据病人的自身情况选择施行微创手术、规范手术、肿瘤细胞减灭术等，结合妇科肿瘤的分子诊断及预后监测，联合术后放疗化疗、靶向药物治疗、介入治疗、免疫生物治疗等，最大程度地提高了妇科肿瘤患者的治愈率和生存率。郝继辉教授、主任医师、博士生导师天津医科大学肿瘤医院党委副书记、院长国家肿瘤临床医学研究中心执行副主任国家杰出青年基金获得者国家级领军人才国家百千万人才工程人选人社部有突出贡献中青年专家国务院政府特殊津贴专家领衔科技部“消化肿瘤诊治”创新团队。从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。在胰腺癌诊疗关键技术建立、临床应用及基础转化方面取得了重要研究成果。从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。针对临床诊治过程中的难点问题，积极开展精准外科、早诊早治、基础与转化研究，取得系列创新性成果。主持或参与国家自然科学基金项目等省部级课题十余项。以第一作者或通讯作者在Gastroenterology, Gut, Advanced Science, Advanced Functional Materials, Nature Communications, Journal of Experimental Medicine, Clinical Cancer Research, Cancer Research, Oncogene等国际权威学术期刊发表SCI论文百余篇。原文出处：Tislelizumab (anti-PD-1) plus chemotherapy as neoadjuvant therapy for patients with stage IB3/IIA2 cervical cancer (NATIC): a prospective, single-arm, phase II study. Signal Transduction and Targeted Therapy volume 10, Article number: 215 (2025) 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02294-9声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：测序中国原标题：STTT（IF 52.7）| 天津医科大学肿瘤医院刘文欣团队发表局晚期宫颈癌新辅助免疫化疗临床研究成果，pCR率达66.7%！编辑：lagertha审核：南星

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓FDA 的一则举动引发药圈轰动。7月10日，FDA 一次性公布了202封完整的回复函（CRL），涵盖2020年至2024年间最终获批的202个药物。CRL是对药物批准请求的拒绝，可能出于多种原因而发布，例如安全性或有效性问题、生产缺陷和生物等效性问题。机构信函列出了申办方的不足之处，有时还包括解决问题的建议。换言之，这些药物虽曾在审评过程中遭遇波折，但最终仍顺利上市；而未获批准项目的CRL则未予公开。即便如此，这一消息仍足够震撼。因为把信函原文与公司披露CRL新闻逐句对照，相当于有了一个了解药企公共信用的问题。透过这些文件，外界也确实得以窥见药企在面对CRL时的不同态度：少数企业即便身为上市公司，也选择不披露收到的CRL；部分企业则在外部声明中对 CRL的问题轻描淡写……不难预见，随着更多CRL的公开，药企对外界披露的信息越来越透明。这正契合FDA的初明。正如FDA局长Marty Makary所言：“过去药企仿佛在审批迷宫中猜谜，资本与创新都需要可预测性。今天我们所推动的透明革命，终将让有效疗法更快抵达患者。”/ 01 /避而不谈的少数者是否公布CRL，并不能说明问题。因为，收到这封信的公司，可以宣布或不宣布其药物被拒绝以及原因。说白了，药企没有义务透露完整回复函的全部性质，大多数这样做是因为他们对股东负责。当然，结果来看，公开CRL是常态。“大多数CRL都得到了很好的披露”。Evercore ISI的分析师在研究完202份CRL后指出。原因也不难理解，“好的公司没有动机去耍花招”，因为如果他们的药物通过 FDA 的审查，信息最终都会被披露出来。但也有少部分公司是例外，几家公司的新闻稿“没有完全捕捉到”。例如康方生物的PD-1派安普利单抗，虽然在2025年获批，但期间实际上也收到过CRL。而根据海外媒体ApexOnco所说，该药物从未发布过CRL新闻稿。ApexOnco表示，业内一直推测它收到了CRL，因为2021年递交BLA后便再无音讯，期间又因疫情管控导致多次延迟；与此同时，康方生物已将重心转向双抗管线，对该单抗的开发不再优先。而真实的CRL ，则揭示了一连串事件：先是因“重大增补”导致审评延期，随后遭遇疫情障碍，最终在递交近三年后、PDUFA日期过去18个月才收到回复函。信中指出，目前AK105在转移性非角化型鼻咽癌患者中的临床数据显示未能显著优于现有治疗，因此不符合加速批准条件，建议开展一项包含足够美国患者的多区域随机对照试验，以PFS和OS为终点，进一步验证其临床疗效和安全性。在生产基础方面，FDA认为康方生物目前尚无充足、可控且稳定的生产细胞库，用于生产AK105，需提供数据和信息。回复内容还涉及格式上的更正，要求按照SRPI进行更改并需提交安全性更新信息，包括不良事件、暴露信息、全球使用情况等。值得庆幸的是，派安普利单抗最终证明了自己。正如上文所说，派安普利单抗获FDA批准，分别为单药治疗成人转移性非角化性鼻咽癌，以及联合顺铂或卡铂和吉西他滨用于复发或转移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的一线治疗。/ 02 /对关键问题轻描淡写相比于少数者避而不谈，更值得关注的可能是药企的口径与FDA口径不统一的问题。避重就轻，是部分药企会出现的情况。例如，吉利德的TROP-2 ADC药物Trodelvy就曾出现类似情形。2019年1月，Trodelvy收到了CRL，吉利德对外界的口径，仅涉及CMC问题。从该情况来看，情况并不严重。所谓CMC全称为Chemical Manufacturing and Control，包括生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究等。在新药的审批中，CMC是经常出现的问题，也是容易整改的问题。但从FDA公开的资料来看，虽然Trodelvy在事后获得了批准，但当时遇到的挑战，比吉利德公开的信息要更严峻。一方面，是CMC的问题，比想象中要大，CRL引用了许多制造细节，包括在生产设施中发现“令人反感的条件”，但这些信息大部分被删减了。另外，FDA还关心关于产品质量和免疫原性的问题。当然，类似情形的不只是吉利德，包括辉瑞也出现了类似的情形。2022年，辉瑞的长效生长激素遇到了意想不到的挫折，当时FDA拒绝了Ngenla（somatrogon）的上市申请。鉴于该药物已经在日本、澳大利亚和加拿大获得批准，CRL令人惊讶。而辉瑞的公告，只是提到了收到CRL的结果，并没有提供FDA反馈的具体信息。而根据最新披露的信息来看，当时FDA的担心问题其实让Ngenla充满了不确定性。原因是，FDA注意到，3期开放标签试验中的单个个体，年化身高速度（AHV）“令人担忧地降低”——换句话说，他们的增长已经放缓。“没有足够的随访数据来确定该患者AHV的降低，是否由免疫原性引起，但我们认为由于免疫原性导致的有效性减弱目前是一个潜在风险，”FDA在信中解释说。因此，FDA要求辉瑞“保证，由Ngenla引起的抗药抗体形成预计不会对Ngenla实现的长期生长产生影响，也不会干扰其他重组人生长激素制剂。”当然，辉瑞最终提交的数据，应该打消了FDA的疑虑，毕竟获得了批准。但如果市场知晓一切，期间的心态或许又会完全不一样。/ 03 /FDA推动的透明革命上述问题并非个案。FDA 研究人员在 2015 年的一份分析中指出，申办方在公开宣布申请未获批准时，刻意回避了 FDA 对安全性与有效性85%的具体担忧。此外，当 FDA 要求开展新的安全性或有效性临床试验时，约40%的药企未披露这一关键信息。由此产生两大弊端：第一，药企歪曲事实。FDA表示，由于历来不为未决申请发布CRL，申办方常向利益相关者和公众曲解 FDA的决策理由；当被要求举例时，HHS发言人拒绝置评。第二，行业无法共享教训。关键信息未公开，导致企业重复犯错。正因如此，FDA正推动CRL的公开披露。未来，更多CRL将被发布，新药审批信息将更加透明。这也意味着，除商业秘密外，药企信息将面临更大曝光，从而倒逼行业走向透明革命。当然，对于药企而言，不应只是在被动情况下完成这一切，同时也应该主动作为。遮遮掩掩只会让投资者用脚投票，让患者为信任成本买单。信息越透明，估值越真实，行业才能走得越远。中国药企，也要加油了。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。