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Sci Transl Med |
首都医科大学
施福东/金薇娜揭示新机制,或可为治疗
视神经脊髓炎神经损伤
提供新策略
2024-03-02
·
生物探索
临床研究
引言
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)
是一种中枢神经系统的自身免疫性星形细胞病变,由抗水通道蛋白-4(AQP4-Abs)抗体介导,导致星形细胞损伤,随后发生脱髓鞘和轴突损伤。通过星形细胞源性细胞外囊泡(ADEVs)的胞外通信在与星形细胞病变相关方面引起了越来越多的关注。然而,ADEVs在
NMOSD
发病机制中的贡献程度尚不清楚。2024年2月28日,
首都医科大学
施福东及金薇娜共同通讯在Science Translational Medicine (IF 17.1)在线发表题为“APOE from patient-derived astrocytic extracellular vesicles alleviates neuromyelitis optica spectrum disorder in a mouse model”的研究论文,该研究通过对患者来源的ADEVs进行蛋白质组筛选,观察到AQP4-Abs阳性NMOSD患者中富含
载脂蛋白E
(
APOE)
的ADEVs增加。在NMOSD小鼠模型中,注射APOE拟态肽APOE130-149减轻了小胶质细胞的反应性、
神经炎症
和
脑损伤
。通过APOE缺失小鼠的病变体积加重,进一步证实了APOE在
NMOSD
发病机制中的保护作用,这可以通过外源性APOE给予来挽救。APOE受体脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)的基因沉默可以阻断APOE130-149给药的修复效果。来自
NMOSD
患者和健康对照的ADEVs的输注也减轻了
NMOSD
小鼠中的星形细胞丢失、反应性小胶质细胞增多和脱髓鞘化。与健康对照组相比,患者来源的ADEVs的微小更大的有益效果在APOE−/−小鼠中进一步增强。这些结果表明,来自星形细胞源性细胞外囊泡的
APOE
可能在NMOSD中介导疾病修饰性的星形细胞-小胶质细胞相互作用。
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)
是一种中枢神经系统(CNS)的
自身免疫性炎症性疾病
,其特征为
视神经炎
、
纵行性广泛横贯性脊髓炎
、
区后床综合征
和
急性脑干综合征
。大多数受
NMOSD
影响的患者患有严重复发性病情,导致永久性神经系统残疾。在大多数情况下,
NMOSD
由一种针对水通道蛋白4(AQP4-Abs)的病理性血清免疫球蛋白G(IgG)抗体引起。迄今为止的研究显示,在
NMOSD
的急性阶段,溶解星形胶质细胞和反应性胶质增生是主要的病理发现,尤其是在
AQP4
-Abs阳性的患者中。
AQP4
-Abs结合于星形胶质细胞末端中浓缩的
AQP4
,从而损伤胶质极限,破坏血脑屏障,招募粒细胞和巨噬细胞引发
炎症
,并通过补体依赖性细胞毒性导致星形胶质细胞死亡。所有这些事件导致脱髓鞘、轴索损伤和神经元丧失。反应性小胶质细胞增生也是
AQP4
-Abs阳性NMOSD病例中常见的病理发现。在这方面,在NMOSD的前溶胞期间,星形胶质细胞与小胶质细胞的相互作用触发了补体组分信号通路,加剧了
炎症
反应和组织损伤。
NMOSD
患者血浆中ADEVs数量增加(Credit: Science Translational Medicine)细胞外囊泡(EVs)是高度异质的细胞衍生的膜囊泡,分为外泌体(30至150 nm)、微囊泡(100至1000 nm)和凋亡体(最多5 μm)。星形胶质细胞衍生的EVs(ADEVs)含有数种具有神经营养因子和神经保护方面的蛋白质,如与成纤维细胞生长和血管内皮生长相关的蛋白质,以及
载脂蛋白
和热休克蛋白70。ADEVs增强了暴露于氧化应激的神经元的存活率和功能,代表了一种非突触形式的胶质-神经元通讯。此外,ADEVs通过调节小胶质细胞参与了CNS的重髓鞘化和修复。先前的研究分析了
NMOSD
患者(或小鼠模型)中外泌体的蛋白质组和微RNA谱,但ADEVs在
NMOSD
中的作用和机制尚未完全阐明。该研究表征了
NMOSD
患者ADEVs的蛋白质标志,并研究了ADEVs在小鼠模型的
NMOSD
发病机制中的作用。原文链接https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5116责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
首都医科大学
适应症
神经损伤
视神经脊髓炎
神经炎症
[+7]
靶点
APOE
AQP4
载脂蛋白
药物
-
标准版
¥
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