Sci Transl Med | 首都医科大学施福东/金薇娜揭示新机制,或可为治疗视神经脊髓炎神经损伤提供新策略

2024-03-02
临床研究
引言视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种中枢神经系统的自身免疫性星形细胞病变,由抗水通道蛋白-4(AQP4-Abs)抗体介导,导致星形细胞损伤,随后发生脱髓鞘和轴突损伤。通过星形细胞源性细胞外囊泡(ADEVs)的胞外通信在与星形细胞病变相关方面引起了越来越多的关注。然而,ADEVs在NMOSD发病机制中的贡献程度尚不清楚。2024年2月28日,首都医科大学施福东及金薇娜共同通讯在Science Translational Medicine (IF 17.1)在线发表题为“APOE from patient-derived astrocytic extracellular vesicles alleviates neuromyelitis optica spectrum disorder in a mouse model”的研究论文,该研究通过对患者来源的ADEVs进行蛋白质组筛选,观察到AQP4-Abs阳性NMOSD患者中富含载脂蛋白EAPOE)的ADEVs增加。在NMOSD小鼠模型中,注射APOE拟态肽APOE130-149减轻了小胶质细胞的反应性、神经炎症脑损伤。通过APOE缺失小鼠的病变体积加重,进一步证实了APOE在NMOSD发病机制中的保护作用,这可以通过外源性APOE给予来挽救。APOE受体脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)的基因沉默可以阻断APOE130-149给药的修复效果。来自NMOSD患者和健康对照的ADEVs的输注也减轻了NMOSD小鼠中的星形细胞丢失、反应性小胶质细胞增多和脱髓鞘化。与健康对照组相比,患者来源的ADEVs的微小更大的有益效果在APOE−/−小鼠中进一步增强。这些结果表明,来自星形细胞源性细胞外囊泡的APOE可能在NMOSD中介导疾病修饰性的星形细胞-小胶质细胞相互作用。视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种中枢神经系统(CNS)的自身免疫性炎症性疾病,其特征为视神经炎纵行性广泛横贯性脊髓炎区后床综合征急性脑干综合征。大多数受NMOSD影响的患者患有严重复发性病情,导致永久性神经系统残疾。在大多数情况下,NMOSD由一种针对水通道蛋白4(AQP4-Abs)的病理性血清免疫球蛋白G(IgG)抗体引起。迄今为止的研究显示,在NMOSD的急性阶段,溶解星形胶质细胞和反应性胶质增生是主要的病理发现,尤其是在AQP4-Abs阳性的患者中。AQP4-Abs结合于星形胶质细胞末端中浓缩的AQP4,从而损伤胶质极限,破坏血脑屏障,招募粒细胞和巨噬细胞引发炎症,并通过补体依赖性细胞毒性导致星形胶质细胞死亡。所有这些事件导致脱髓鞘、轴索损伤和神经元丧失。反应性小胶质细胞增生也是AQP4-Abs阳性NMOSD病例中常见的病理发现。在这方面,在NMOSD的前溶胞期间,星形胶质细胞与小胶质细胞的相互作用触发了补体组分信号通路,加剧了炎症反应和组织损伤。NMOSD患者血浆中ADEVs数量增加(Credit: Science Translational Medicine)细胞外囊泡(EVs)是高度异质的细胞衍生的膜囊泡,分为外泌体(30至150 nm)、微囊泡(100至1000 nm)和凋亡体(最多5 μm)。星形胶质细胞衍生的EVs(ADEVs)含有数种具有神经营养因子和神经保护方面的蛋白质,如与成纤维细胞生长和血管内皮生长相关的蛋白质,以及载脂蛋白和热休克蛋白70。ADEVs增强了暴露于氧化应激的神经元的存活率和功能,代表了一种非突触形式的胶质-神经元通讯。此外,ADEVs通过调节小胶质细胞参与了CNS的重髓鞘化和修复。先前的研究分析了NMOSD患者(或小鼠模型)中外泌体的蛋白质组和微RNA谱,但ADEVs在NMOSD中的作用和机制尚未完全阐明。该研究表征了NMOSD患者ADEVs的蛋白质标志,并研究了ADEVs在小鼠模型的NMOSD发病机制中的作用。原文链接https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5116责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗?科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈
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