引言:哮喘作为一种常见的慢性气道疾病,其发病机制复杂,临床管理面对重重挑战[1]。近年来「预警素」逐渐成为破解哮喘病理机制的新焦点——它不仅串联起环境刺激与免疫反应的链条,更与哮喘多种病理生理特征息息相关,如炎症异质性、气道高反应性、气道重塑等[1,2]。源于气道上皮细胞的「预警素」家族,在过敏原、病毒、细菌、污染物等环境刺激因子的作用下释放,促进下游的炎症反应,包括 2 型与非 2 型炎症反应,近年来成为哮喘机制的研究热点[2,3]。本期邀请了首都医科大学基础医学院孙英教授,就「预警素」在哮喘发病机制中的核心作用、对哮喘病理特征的影响等进行了深入探讨。Q1:「预警素」的概念近来受到越来越多的关注,请您为我们介绍一下,什么是「预警素」?它的来源是什么,在机体中扮演什么样的角色?孙英教授:气道上皮细胞是抵御外界刺激物的第一道防线[4]。预警素指外界刺激使上皮受损后迅速释放的一组上皮来源的细胞因子,处于炎症级联反应上游,充当连接环境与免疫启动之间的关键桥梁[3]。预警素家族的核心成员包括胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、白细胞介素(IL)-33 和 IL-25[3],它们的作用主要包括[3,5,6]:启动并放大炎症级联反应:预警素位于炎症级联反应的上游,是启动后续复杂炎症过程的「始动环节」。它以重叠但不同的方式,既可以激活固有免疫,亦可激活适应性免疫。在固有免疫中,它们可激活 2 型固有淋巴细胞(ILC2s)等,促进 IL-5、IL-13 等因子分泌;在适应性免疫中,预警素通过树突状细胞(DC)极化初始 T 细胞,可诱导这些细胞向不同的辅助性 T 细胞亚群(如 Th17)分化。驱动病理改变:预警素可促进杯状细胞黏液分泌、平滑肌细胞迁移/增生与胶原沉积,从而驱动炎症与气道重塑。Q2:在哮喘炎症中,「预警素」家族扮演着关键的启动和调控角色。请您展开谈谈,预警素与哮喘炎症之间存在怎样的关联性?主要通过哪些炎症通路发挥作用?孙英教授:哮喘是一种气道慢性炎症,而预警素是哮喘中关键的上皮细胞因子,处于气道炎症反应的上游,起到类似「总开关」式的调控作用。它们能够通过调控多种下游效应细胞,驱动不同的炎症通路,从而放大并维持炎症反应[5,6]。临床上通常将哮喘分为 2 型炎症性哮喘和非 2 型炎症性哮喘两大类[1],我们可以从不同内型来看预警素的作用。(1)2 型炎症性哮喘主要包括过敏性哮喘与嗜酸粒细胞性哮喘[3,5,6]。在过敏性哮喘中,预警素可促进树突状细胞增强抗原呈递,并诱导初始 T 细胞向 Th2 细胞极化,继而推动 B 细胞产生免疫球蛋白 E(IgE),激活肥大细胞脱颗粒,形成典型过敏反应。该通路与黏液分泌、气道高反应性等病理生理特征密切相关。在嗜酸粒细胞性哮喘中,预警素直接或协同激活 ILC2 与 Th2,增强 IL‑5、IL‑13 表达,导致嗜酸性粒细胞募集与黏液增加。预警素的下游效应,使募集的嗜酸性粒细胞活化,释放毒性颗粒蛋白(如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 ECP)和炎症介质,从而造成气道组织损伤。(2)非 2 型炎症性哮喘:预警素通过 DC 诱导 CD4+ T 细胞向 Th17 分化,产生 IL‑17A 进一步促进中性粒细胞趋化因子(如趋化因子配体 8,CXCL8)生成,诱导中性粒细胞性炎症[3,5,6]。Q3:从临床上看,气道高反应性和气道重塑等是影响哮喘控制的重要因素。能否请您从机制层面解释,上游的预警素是如何作用于这两个关键病理过程,进而影响疾病严重程度的?孙英教授:预警素与气道高反应性(AHR)密切相关,它们可通过 2 型(如嗜酸性炎症)和非 2 型炎症通路(如 IL-17A、粒细胞‑巨噬细胞集落刺激因子[GM‑CSF]、CXCL8 等驱动的中性粒细胞炎症),综合上调一系列炎症介质。这些介质共同导致气道平滑肌处于「高度敏感」状态,使得低强度刺激即可诱发较强的支气管收缩[5,7]。此外,在气道重塑过程中,预警素同样扮演着关键角色。一方面,预警素能直接作用于气道平滑肌细胞,诱发 IL-6、CCL11 等因子表达,促进其增生;另一方面,它也能激活成纤维细胞,或通过间接途径共同加剧细胞外基质生成与沉积。这些效应共同导致气道壁增厚、管腔狭窄。同时,预警素还能促进黏液分泌,形成黏液栓,进一步堵塞气道[2,5]。Q4:基于对哮喘机制的深刻理解,您对哮喘未来的管理策略发展,有哪些比较关注的方面?孙英教授:基于预警素的上游核心地位,针对这些靶点的新型生物制剂研发已成为哮喘治疗的新研究方向。对于靶向治疗,「免疫偏移(immune deviation)」是我比较关注的方面。免疫偏移是指治疗导致免疫应答从一种类型转向其他类型[8]。由于预警素位于炎症反应的上游,可同时调控 Th1、Th2、Th17 等多种炎症通路[2,3,5,6]。因此,从理论上来看,我认为拮抗上游预警素的策略,比较不容易出现因「免疫偏移」导致的疗效下降或治疗失败。小结:预警素(TSLP、IL-33、IL-25)作为连接环境刺激与气道免疫炎症的上游枢纽,在启动与放大气道炎症、驱动气道高反应性与气道重塑等病理过程中发挥着核心作用。对预警素的关注与研发,标志着哮喘领域进入了「上游干预」的新阶段。专家简介孙英 教授• 英国伦敦大学哮喘,过敏和临床免疫学专业博士• 现任首都医科大学特聘教授,免疫学科带头人,博士生导师• 英国伦敦国王学院兼任教授• 中国免疫学会理事、北京免疫学会理事、中华医学会变态反应学分会过敏性疾病基础研究和转化医学学组委员• 2012 年获批北京市「海聚工程」特聘教授,承担国家自然科学基金、北京市教委科技发展计划面上项目等课题的研究工作• 主要研究领域为过敏性疾病的免疫学研究,其主攻方向是细胞因子在哮喘和过敏性炎症中的效应,嗜酸性粒细胞和其他介质在哮喘气道重构中的作用研究• 发表相关研究论文 150 余篇,其中 90 余篇发表在相关专业的顶级杂志上,如 J Exp Med,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,J Allergy ClinImmunol;J Immunol 等,总影响因子约 1050,被引用次数 > 25,000 余次,国际会议报告和展示七十余次• 在国外共获得 880 余万英镑的研究资助经费;评审 MRC,Welcome Trust,Royal Society of New Zealand,Fondation Recherche Mediale,DEFIS DE LA Recherche En ALLERGOLYIE, French,Research Grant Council Of Hong Kong 等基金,担任 J Allergy Clin Immunol 等多种杂志的评阅人• 国际 H-index 达 77• 论著之外的代表性研究成果和学术奖励:(1)孙英(1/1);爱思唯尔 2021~2024 中国高被引学者, 爱思唯尔及上海软科教育信息咨询有限公司,其他,其他,2022(孙英)(科研奖励)(2)孙英(1/9);预警素类细胞因子及固有淋巴样 2 型细胞在哮喘中的作用和临床研究,北京市人民政府,自然科学,省部二等奖,2021(孙英; 王炜;黄克武;李艳;姚秀娟;陈彦;吕喆;王晶晶; 安云庆) (科研奖励)(3)孙英(1/1);「北京市海外高层次人才」「北京市特聘专家」,北京市海外学人工作联席会、北京市委组织部、北京市人力资源和社会保障局,其他,其他,2012(孙英)(科研奖励)(上下滑动查看更多)备注:材料中,所涉及的各专家的肖像、简历等信息使用已获适当授权,无任何法律问题。本文采访孙英教授并由孙英教授审校。本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士参考,不用于推广目的。审批编码:CN-172393,过期时间:2026-11-20内容策划:田晓宇内容审核:曹欢