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点击“蓝字”关注我们编者按“患糖尿病十多年了，打胰岛素、吃药，血糖还是忽高忽低，并发症也慢慢来了，难道这辈子就被这病‘套牢’了？”别急，减重手术（bariatric surgery）或能带来新转机！近期，卫健委中日友好医院减重外科中心孟化团队发现“remission（缓解）”不再是新诊2型糖尿病（T2DM）治疗的专利。诊断糖尿病10年，已经胰岛素治疗多年的肥胖糖尿病患者减重手术1年后65.6%可实现糖尿病缓解，且缓解患者第一时相胰岛素分泌峰值已经达到空腹水平的5~8倍，提示长期糖尿病患者的β细胞功能仍存在可逆性。肥胖与糖尿病：全球“甜蜜”负担在当今全球范围内，肥胖与T2DM的流行态势日益严峻，已然成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。根据国际糖尿病联盟（IDF）数据，2021年全球有5.36亿成年人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将攀升至7.83亿。在我国，糖尿病的患病率也在持续上升，给患者健康、家庭经济以及社会医疗资源均带来沉重负担。减重手术或为糖尿病缓解带来新希望？在长期对抗糖尿病的过程中，对于病程较长的患者而言，传统治疗手段往往难以达到理想效果。在此背景下，减重手术为糖尿病治疗指出了新方向。减重手术通过减轻体重和改善代谢紊乱，已被证实对T2DM具有显著缓解作用，且缓解效果与病程密切相关。随机对照试验表明，对于病程5~10年的T2DM患者，减重手术的缓解效果优于药物治疗。但多认为病程≥10年的T2DM患者因β细胞功能严重受损甚至衰竭，对各类治疗（无论是药物治疗还是手术治疗）的反应较差，常被视为难以实现糖尿病缓解的群体。此前欧洲的研究曾报告了不同病程T2DM患者的缓解率，显示随着糖尿病病程延长而缓解率大幅度降低。针对亚洲人群，尤其是长期T2DM患者的相关研究较为缺乏。年龄、糖尿病病程、术前HbA1c和C肽（CP）水平以及术后体重减轻等因素被认为会影响减重手术后糖尿病缓解的可能性，但哪些因素可以用于预测糖尿病缓解尚不明确。此外，传统观点认为，病程≥10年的T2DM患者，尤其是胰岛素治疗多年者，β细胞功能似乎已达到了不可逆转的阶段。减重手术后第一时相胰岛素分泌是否可以逆转？其变化情况如何？在临床实践中均有待明确。研究探秘：如何寻找糖尿病缓解密码？为了弄清楚减重手术对病程≥10年T2DM患者的影响，中日友好医院减重外科中心孟化教授团队张念荣医师等收集2017年11月至2022年10月在减重外科中心接受减重手术的T2DM患者数据，开展了系统性队列研究。研究对象选择：纳入标准为年龄18~70岁，术前依据美国糖尿病协会（ADA）标准确诊T2DM且病程≥10年，接受腹腔镜袖状胃切除术（LSG）或腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术（LRYGB），且术后随访超过1年。排除标准包括合并影响体重的其他内分泌疾病（如库欣综合征）、恶性肿瘤、营养不良相关疾病、病历资料不全以及手术前或随访期间怀孕的患者。数据收集与指标评估：收集患者术前临床特征，如年龄、性别、身高、体重、腰围、臀围、糖尿病病程、降糖药物/胰岛素使用情况、术前HbA1c和血脂水平等。术后随访记录体重、降糖药物使用情况、空腹血糖和HbA1c等指标。体重指数（BMI）计算公式：体重（kg）/身高(m2)。总体体重减轻百分比（%TWL）=（术前体重-术后体重）/术前体重×100%。通过标准75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估术前胰岛素抵抗和β细胞功能，使用稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR），通过计算C肽曲线下总面积和葡萄糖曲线下总面积之比（C-peptide AUC30/Glucose AUC30）评估β细胞功能。糖尿病缓解定义为停用降糖药物至少3个月后HbA1c＜6.5%（48 mmol/mol）。对术后1年糖尿病缓解的患者进行静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT），观察胰岛素第一时相分泌情况。统计分析：使用R软件进行统计分析，正态分布数据以均值±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布数据以中位数（四分位数间距）表示，采用非参数Kruskal-Wallis检验。分类变量以患者例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用多因素Cox回归模型评估HOMA-IR、β细胞功能和%TWL与糖尿病缓解的关系，并调整年龄、性别、腰围、T2DM病程和手术方式等混杂因素。研究结果：减重手术效果超乎想象！1、基线特征与术后随访研究共纳入203例病程≥10年的T2DM患者（平均年龄48.5±8.4岁，女性占60.6%），糖尿病病程为13.0（10.0，15.0）年。其中，73.3%的患者使用二甲双胍，14.5%使用磺脲类药物，11.3%使用GLP-1受体激动剂，59.6%（121/203）使用胰岛素（中位剂量42单位/天，中位使用时间为7.5年）。与术前未接受胰岛素治疗的患者相比，接受胰岛素治疗的患者年龄更大，体重、BMI、臀围、2小时和3小时负荷后血糖水平（BG2h和BG3h）以及所有5个时间点（空腹、0.5小时、1小时、2小时和3小时）的CP水平均较低（所有P值<0.05）。共有83.7%的患者接受LRYGB手术，其余患者接受LSG手术。整个队列的中位术后随访时间为2年（范围1~4年）。术后1年、2年和3年的体重下降（%TWL）分别为22.5±7.1%、22.0±8.1%和22.7±7.8%，术前接受或未接受胰岛素治疗的患者之间无显著差异。2、糖尿病缓解率与药物停用术后1年、2年和3年的糖尿病缓解率分别为65.6%、53.8%和41.9%，年均下降约10%。术后1年、2年和3年停用降糖药物的患者比例分别为74.3%、65.2%和53.5%，同样年均下降约10%。胰岛素（Insulin）停药率在术后1年、2年和3年分别为91.6%、89.7%和86.7%（图1）。图1.  长期T2DM患者减重手术后1年、2年和3年的血糖状态比例和降糖药停药率3、影响糖尿病缓解的因素多变量Cox回归模型显示，β细胞功能（BCF）和%TWL与糖尿病缓解呈显著正相关。术后1年，β细胞功能每增加1ug/mmol与糖尿病缓解显著相关，风险比（HR）为1.20（95%CI：1.03~1.40）；%TWL每增加一个%点，HR为1.04（95%CI：1.01~1.07）（表1）。%TWL分层分析表明，术后1年体重下降最高三分位组（平均减重30.14%）的糖尿病缓解风险是中三分位组（平均减重22.01%）的1.94倍（P=0.042），是最低三分位组（平均减重15.12%）的2.33倍（P=0.011）。显示体重下降为30%组比下降20%的组获益更大。这一结果打破了先前文献报告的体重下降超过20%不会有更多额外获益的结论！表1. BCF、HOMA-IR和%TWL与减重手术后1年糖尿病缓解的相关性随访结束时，较高的BCF和%TWL仍是糖尿病缓解增加的显著预测因素，HR分别为1.29（95%CI：1.10~1.52）和1.05（95%CI：1.01~1.09）。而胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与糖尿病缓解之间无显著关联，无显著预测价值（表2）。表2. BCF、HOMA-IR和%TWL与随访结束时糖尿病缓解的相关性4、糖尿病缓解后的第一时相胰岛素分泌对50例减重手术1年后实现糖尿病缓解的患者进行IVGTT，结果显示，与健康对照相比，患者胰岛素第一时相分泌峰值有不同程度的恢复。年龄和BMI匹配的健康受试者第一时相胰岛素分泌峰值大约是空腹水平的13倍，而术后HbA1c＜5.6%的患者第一时相胰岛素分泌峰值为空腹水平的8倍，HbA1c在5.6%~6.5%的患者则约为5倍。显示这一时相的胰岛素分泌在很大程度上已经得到了重建，既往认为在长期糖尿病人群中这一时相的胰岛素分泌已经消失！图2. 病程≥10年的T2DM患者接受减重手术后第一时相胰岛素水平（平均值±标准误）。红色=正常对照组；绿色=术后HbA1c<5.6%组；蓝色=术后HbA1c 5.6%~6.5%组研究结论：减重手术带来新希望，但仍有挑战本研究表明，1. 病程≥10年的T2DM患者，减重手术仍可实现较高的糖尿病缓解率（1年达65.6%）。但缓解率随术后时间逐年下降（年均10%），提示需要长期随访以维持疗效。2. β细胞功能与%TWL是糖尿病缓解的关键决定因素，术前早期时相胰岛素分泌功能越好和术后体重下降越多获益越大。3. 术后胰岛素第一时相分泌部分恢复，打破了长期T2DM患者“β细胞功能不可逆”的传统认知。尽管未实现完全恢复，但这一发现为患者提供了新的治疗希望。总之，本研究为临床筛选适合手术的长期T2DM患者提供了重要依据，并强调体重管理与β细胞功能保护在糖尿病缓解中的关键作用。目前减重手术治疗T2DM已经逐渐被认可，但仍需深入研究。未来可进一步探索不同病程、不同手术方式对糖尿病缓解的影响；寻找更精准预测糖尿病缓解的指标；研究术后体重长期稳定的方法，以提升糖尿病缓解率和缓解时长。期待减重手术能帮助更多T2DM患者摆脱疾病困扰，过上更健康的生活！专家简介张念荣中日友好医院减重糖尿病健康管理中心主治医师主治医师，医学博士中日友好医院普通外科代谢减重中心主治医师北京中西医结合学会全科医学专业委员会委员中国医药卫生事业发展基金会减重糖尿病健康管理专病医联体专家委员会常委孟化教授中日友好医院减重糖尿病健康管理中心主任主任医师，教授，普外科·代谢减重中心主任、减重糖尿病健康管理中心主任首都医科大学博士生导师、北京体育大学博士生导师、北京协和医学院研究生导师北京医师协会手术技艺研究会常务委员中国医师协会睡眠医学专业委员会肥胖合并OSAHS外科减重学组委员中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员《国际外科学杂志》编委《临床和实验医学杂志》编委，《腹腔镜外科杂志》编委，《中国临床医生》编委等长期从事胃肠道疾病的诊治，擅长腹腔镜下胃肠道疾病的治疗，目前常规开展胃癌腹腔镜根治、食管反流微创手术治疗，以及甲状腺、乳腺疾病的治疗。2011年较先在国内开展腹腔镜下肥胖症及代谢病手术。目前在独立完成糖尿病减重手术近6000例，并率先在中国大陆地区开展单孔腹腔镜减重手术。承担多项课题，发表论文数十篇；荣获2016年(第二届)全国“人民好医生”称号。李光伟教授中日友好医院减重糖尿病健康管理中心内分泌首席专家教授、主任医师中日友好医院国际医疗部主任，内分泌首席专家中国医学科学院阜外医院内分泌学科带头人中国医学科学院阜外医院内分泌与心血管病诊治中心主任主要研究领域是糖尿病及其心脑血管疾病控制和预防，其参与和主持的中国大庆糖尿病预防研究被誉为世界糖尿病预防研究的里程碑曾任两届中华医学会内分泌学会副主任委员入选国务院突出贡献专家为2015年以来历届“爱思唯尔（Elsevier）”中国高引学者卫生部疾病预防控制专家委员会委员，中华内分泌代谢杂志副主编参考文献：Zhang N, Zhou B, Wang H, et al. Predictors of diabetes remission after bariatric surgery in patients with type 2 diabetes mellitus duration ≥ 10 years: A retrospective cohort study. Diabetes Res Clin Pract. Published online April 8, 2025. doi:10.1016/j.diabres.2025.112164声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

在临床科研中，最常用的3种研究类型是病例对照研究、队列研究和随机对照试验。病例对照研究是回顾性的，从疾病结果出发探究病因，即“从果到因”；队列研究则是前瞻性的，从暴露因素出发观察疾病发生情况，即“从因到果”。两者都不对研究人群进行人为干预；而随机对照试验则不同，它会对研究对象进行人为干预，通过随机分组，比较观察组和实验组人群的结局，以评估干预措施的效果。近日，首都医科大学吉训明院士团队在医学顶刊柳叶刀（The Lancet）发表了题为“Normobaric hyperoxia combined with endovascular treatment for acute ischaemic stroke in China (OPENS-2 trial): a multicentre，randomised，single-blind，sham-controlled trial”的研究论文，通过一项多中心、随机、单盲、伪治疗对照II期临床研究，评估验证了常压高浓度氧联合血管内疗法对前循环大血管闭塞性卒中患者预后的有效性及安全性。一、研究背景前循环大血管闭塞引发的急性缺血性卒中（AIS），其标准疗法是血管内治疗（EVT），但是约有50%占比的患者预后不良。原因在于血流剧降导致的“缺血半暗带”，可能随时间延长加剧，逐渐演变为梗死核心区。因此需结合脑保护策略，与再灌注疗法“双管齐下”干预脑组织的损伤进程。尽管血管内治疗提高了急性缺血性卒中患者的再通率，但对于脑保护策略仍然需要完善，这也一直是国际卒中领域研究的难点和焦点。常压高浓度氧疗法（NBO）因其高弥散性、成本低、易获取等优势备受关注。有临床研究发现，NBO能有效提高缺血半暗带组织氧分压，保护缺血区脑血管和神经元，延缓脑组织的损伤进程，改善预后。但是初步的临床试验结果不一，需在更大规模的临床试验中进一步评估常压高氧疗法的安全性和有效性。二、研究方法OPENS-2是一项多中心、随机、单盲、伪治疗对照II期临床研究，招募了来自中国26个中心、发病6小时内的急性缺血性卒中患者。从2021年4月22日到2023年2月5日，共筛选患者473例（患者需符合特定入选条件，包括卒中类型、年龄、NIHSS和ASPECTS评分等。并且由于COVID-19影响，纳入标准后有所扩展），最后对282例患者进行随机分组。所有患者按1:1比例随机分配至NBO组与伪治疗组。试验组140例患者，通过非换气面罩以10L/min流速，吸入100%氧气，持续4小时；伪治疗组142例患者通过侧孔开放的非换气面罩以1L/min的流速吸入100%氧气，持续4小时（期间研究者和介入医生对治疗分配不设盲，但参与者和评估者对治疗分配不知情）。该研究主要终点为：随机化分组后，90天mRS（±14天）（改良Rankin量表）评分比较；次要终点主要为：mRS评分（0-1、0-2和4-6）、梗死体积、NIHSS评分、颅内出血风险等评估；安全性结果为：90天内的全因死亡、卒中相关死亡、严重不良事件和90天内与治疗相关的不良事件等。共有282例患者均纳入意向治疗人群分析（ITT），268例患者（实验组133例，伪治疗组135例）被纳入符合方案分析（PP）。统计分析采用序数回归、t检验、χ²检验等方法，并进行了事后亚组分析和事后敏感性分析等，以评估结果的稳健性。图1 流程图值得一提的是，在这项研究中，“事后分析（post-hoc analysis）”作为重要的辅助分析工具，共出现了五次，主要涉及三类核心内容：事后亚组分析、事后敏感性分析以及事后建模分析。这些分析虽然均未在研究设计阶段预设，但在补充和深化主要研究结果方面发挥了关键作用，有助于提高研究结论的解释力和稳健性。首先，研究团队开展了广泛的事后亚组分析，以探讨不同人群在接受规范大气压吸氧（NBO）联合血管内治疗后，其临床疗效是否存在差异。具体来看，亚组分析涵盖了十个维度，包括年龄、性别、房颤病史、是否接受静脉溶栓、闭塞血管部位、吸氧方式、ASPECTS评分、卒中病因、发病至随机时间以及吸烟状况等。紧接着，为验证主要疗效指标的稳健性，研究团队还设计了两项事后敏感性分析。一方面，他们比较了基于“中央判读”与“本地评估”的mRS评分结果，以确认评分来源对结局评估的一致性；另一方面，他们采用交叉插补策略，构建悲观场景：将干预组缺失数据以对照组的中位值进行填补，反之亦然。考虑到这项研究为多中心研究，研究人员还特别进行了事后混合效应模型分析，以控制研究中心间可能存在的偏倚。通过引入“中心”作为随机效应的混合效应比例优势模型分析，为研究结果提供了更强的外部效度支持，使得研究结论具备更广泛的可推广性。三、研究结论研究员们共筛选了473名患者。其中282名患者参与研究，随机分为NBO组（140例）和伪治疗组（142例）。所有患者均接受治疗并纳入安全分析。基线时，两组特征相似，中位年龄65岁，女性占27%（75名），282名均为中国汉族。在第90天时，NBO组的mRS评分为2，伪治疗组为3，调整后NBO组的疗效更佳（优势比为1.65）。PP分析结果与ITT分析结果保持一致。在不同年龄、性别、伴或不伴房颤、以及在不同卒中类型的亚组中，NBO组在主要终点均优于伪治疗组；在安全性方面，NBO组有14名（10%）死亡，28名（20%）患者出现严重不良事件；伪治疗组有17名（12%）死亡，33名（23%）患者出现严重不良事件。最后研究员们进行了多项事后分析，验证了NBO联合血管内治疗可显著改善急性前循环大血管闭塞卒中患者90天的功能预后，并且没有引起安全性问题。表1 主要和次要终点表2 安全性结局看到这里，大家可能会产生质疑：在科研界，“事后分析”常常被视为“马后炮”——即数据出来之后再去“找差异”、“找亮点”，缺乏事先假设支持，容易产生伪阳性。这项频繁进行“事后分析”的研究为何能登上《柳叶刀》？而其中原因并非偶然。这项研究的主要研究终点（90天mRS评分分布）是预先设定的，并通过严谨的随机对照设计和充分的样本量进行验证。研究的主要结论——NBO联合血管内治疗在急性前循环大血管闭塞性卒中患者中，能改善功能结局——是主要分析的结果，而非事后分析得出的发现。换言之，主结论站得住脚，才有事后分析登场的“余地”。而这些分析属于支持性、补充性探索，都围绕着主结论而非推翻主结论，这是其在科研伦理与逻辑链条上“合格”的关键。另外，我们同样不能忽视的一点在于，顶级期刊的标准并不是“不能有事后分析”，而是：问题是否重要？——卒中治疗亟需神经保护新策略，且氧疗具全球适用性；方法是否科学？——RCT设计，控制偏倚，分析逻辑清晰；数据是否诚实？——不遮掩不足，不夸大结果，对事后分析界限划分清晰；结果是否有启发性？——生成假设，指明下一步方向，推动领域发展。参考来源：Li W, Lan J, Wei M, et al; OPENS-2 Investigators. Normobaric hyperoxia combined with endovascular treatment for acute ischaemic stroke in China (OPENS-2 trial): a multicentre, randomised, single-blind, sham-controlled trial. Lancet. 2025 Feb 8;405(10477):486-497. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02809-5.撰写：彤彤编辑：小饼干授权转载等事宜请联系梅斯学术管理员梅斯学术管理员微信bjy1689902068，备注学术转载点击“阅读原文”，即刻加入科研会员，限时折扣开通中

4.23知识分子The Intellectual撰文 | 苏惟楚 ●                  ●                   ●2024年一个秋天的下午，神经生物学家梅林在北京的办公室点开了一封电子邮件，作为两个孩子的父亲，这封来信的内容，让他整颗心沉了下去。寄信人是西班牙塞利维亚的一位父亲，他为患先天性肌无力综合症（Congenital Myasthenic Syndrome，CMS）的儿子而来。这个才11个月大的孩子，刚出生就发病了，他的四肢肌肉疲劳无力、关节弯曲且僵硬、呼吸窘迫——这些都是先天性肌无力最典型的症状。在临床上，90%左右的先天性肌无力新生儿患者最终都死于急性呼吸衰竭。CMS是一种罕见疾病，西班牙报道的发病率约为百万分之1.8，发生在这个孩子身上的病情则更为罕见。他同时继承了父母双方的基因突变，其中来自母亲的N88K变异，之前已被梅林实验室用小鼠模型证实会导致疾病发生。而来自父亲的那一段A73D变异，直至2019年才被首次发现与肌无力的关系。“我几乎敢说我的儿子是第二个携带这种变异基因的病例，医生们认为，这种突变可能是我身上自发的（注：他们对孩子的祖父母进行了基因测序）。”这位绝望的父亲选择跨过临床医生，直接向科学界求助。当他得知梅林曾经构建相关致病基因小鼠模型之后喜出望外。梅林半生致力于从分子层面研究神经系统，包括与神经相关的疾病，比如重症肌无力（Myasthenia Gravis , MG）、癫痫、精神分裂，其中一项重要的成就是揭示了神经肌肉接头的发育机制。神经肌肉接头主要将运动神经元的兴奋传递给骨骼肌细胞，一旦其传导功能受损，会引发多种疾病，其中就包括重症肌无力和先天性肌无力。十年前，梅林发现了一个影响神经肌肉接头形成和维持的重要分子——LRP4，它的抗体当前已被应用于重症肌无力诊断，而LRP4和其他影响神经肌肉接头发育的分子突变会导致CMS。“拥有这个小鼠模型是实现这种疾病基因治疗的第一步，因此，我找不到比您更合适的人来咨询”，这位父亲在信里写道。他叫西奥伊格纳（化名），西班牙的一位兽医科学博士，在儿子发病后，他花费了一番功夫才锁定梅林。但在他准备写信的时候，梅林已经离开美国凯斯西储大学，回到北京，全职加入首都医学科学创新中心（简称创新中心，CIMR）。辗转一个半月后，这位父亲联系到了梅林。他的求救被看到了。在收到西奥伊格纳寄来的更多的关于家族基因结果片段的资料后，梅林告诉这位父亲，他的实验团队决定针对西奥伊格纳儿子的案例，构建一种携带A73D等位基因的小鼠模型来进行研究，探究N88K和A73D双重突变的发病机制和治疗路径。这时，距离梅林收到这封患者来信，仅仅过去一周。9700多公里外，7小时的时差，西奥伊格纳和他的妻子哭着读完梅林的回复，三行，很短，但清晰有力。“任何针对我儿子病情的研究都能令我丢掉科学理性的一面，直击灵魂，因为我是一个父亲，”这位年轻的兽医科学博士写道，“我儿子故事的背后，是很多个可怕的夜晚，但我们至今仍感到自己是幸运的。”“有什么我能做的，请告诉我。”现代医学的坐标轴上，一对父母和一位科学家相遇、共振。01不仅是“写入教科书的发现”这不是梅林第一次收到患者的来信求助，创新中心梅林实验室的墙上，还张贴着另一封2015年的患者来信。在美国时，他的实验室也总时不时接到一些患者求助电话和来信询问。这都要归功于他那项写入教科书的发现。梅林和他的团队发现了影响神经肌肉接头形成和维持的重要分子LRP4，这项研究成果在2008年发表，此后被写进许多神经科学教科书和美国大学生物系一年级通用教材《细胞分子生物学》（2015年版）中。通过和临床医生的密切合作，梅林团队成员（现华中科技大学的张斌）在重症肌无力病人体内发现了LRP4的抗体——这被鉴定为重症肌无力的病因之一。重症肌无力由此找到了一个新的、有效的诊断方法。今天，如果一个病人要被确诊为重症肌无力，必不可少的一个环节是实验室检查——检查几种抗体是否呈现阳性，其中包括LRP4的抗体，这是目前国内外通行的做法。但在LRP4没被发现之前，一些病人无法得到确诊，更无从谈及精准治疗。“他们中的很多人只是觉得自己肌肉没有力量，但这个抗体没有纳入抗体谱之前，他们一直无法得到确诊。如果没有人做些研究，病人得不到明确的诊断，治疗难以精确，生活质量会很低，”梅林说。回到2015年，LRP4抗体检测还处在实验室阶段，未被FDA批准。在当时的美国，也没有几个实验室可以检测LRP4。一位叫做拉莎·特里斯莱（化名）的年轻女性写信给梅林，自己可能正在被重症肌无力所影响，也关注他的研究很久了，这次希望能够通过检测得到明确诊断。梅林回想起来，自己当时的回信口吻还比较官方。“按照流程，作为基础科研的科学家，我们是不能帮助病人直接检测的，拉莎需要通过律师签署一些文件，通过她的医生把样本寄给我们学校（注：梅林当时就职于美国乔治亚医学院，这是美国最早的医学院之一）的医生，医生把她连同别人的样本一起让我们检测。这些样本都只有编号，没有名字，因此结果出来后，我们只知道几号样本呈阳性，不知道是哪一个病人。”如果没有八年后的一封来信，这件事对于梅林来说，只是普通的科研日常碎片，沉没在时光里不起波澜。然而，2023年，梅林已经辞去美国凯斯西储大学系主任的工作，全职回北京工作后，他再次收到了拉莎的来信。拉莎在信中附上了自己和丈夫的近照，告诉梅林，他的研究工作改变了自己的命运。当年经过检测，她最终被确诊为重症肌无力，并接受了相应的治疗。而在此之前，她已经残疾，几乎无法正常工作和生活，然而现在，她过着充实的生活。“如果你对我的病例有任何想了解的信息，无论临床还是个人，我都乐意与你联系并分享。我希望你知道，你对我能重新过上好日子，有多么重要。”梅林将两封来信打印出来，贴在实验室的墙上，这一段故事，使每一个实验室成员都备受鼓舞。“它让我知道我在做的东西非常有意义，它们跟现实世界如此紧密，已经在产生影响。”这个故事最早的讲述者是罗斌，他目前在创新中心做博士后。对于西奥伊格纳的儿子和拉莎来说，他们身体中那座桥梁中断了信号传导，但他们作为人本身，发出的信号在世界另一头被接收。四百年来，现代医学就是这样在研究者、医生和患者的有效互动中诞生和发展。02从医生到科学家、从实验室到临床梅林说，成为一名神经生物学家是偶然也是必然。他在人生关口有过很多不同的选择，他可能会是一个卡车司机，或是一个医生、一个生物医学工程师。但是，他的性格也注定许多选择存在必然性。1959年，梅林出生在江西南昌。他的父亲是兄弟姐妹5人中唯一一个从农村走出来的，和他的母亲一样都毕业于医学院。1966年，文革开始，梅林的父母被下放到江西德安县廖村当“赤脚医生”。在那里，梅林一家人住在废弃的村部，二层小楼背靠小山，他和弟弟会去后山采松针当柴火，也会去附近的小河游泳、钓鱼。跟梅林相识40多年的北京大学终身讲席教授饶毅曾提到，“梅林不仅学习成绩突出，经常第一名，而且动手能力很强。”饶毅笑言到：“梅林做过膜蛋白的生化提取（注：操作步骤繁琐，稍有偏差可能导致样本损失），他居然放弃自己的特长，跟我们一起去做神经生物学，简直是人才的‘浪费’。”梅林自己也说，他遗传了自己的父亲动手能力很强的特质，当然也有可能是在潜移默化中学到了很多东西。在家或者实验室，很多东西都是梅林自己组装。“开个玩笑，假如我去学习什么工程专业，或者生物医学工程，搞不好发展会更好。”1975年，梅林高中毕业，按照当时的国家政策，家里可以留一个孩子在城里，他被留下，在印刷厂做了学徒，一年后去了国营单位江西省林业汽车运输团。在当时，司机非常吃香，如果转正，他的工资每月40多块钱，那时，一斤猪肉大约0.52元，一个鸡蛋4分钱。但在转正前夕，梅林参加了1977年高考，成功考进江西医学院。本科毕业后，梅林做了很短时间的医生。但在那时，他觉得“临床能真正解决的问题有限”。七年前，接受《知识分子》访谈时，他讲过一个案例，一个车祸中受伤的男孩，白天在乡镇和县里的医院输液，送到市医院后，医生继续输液。几个小时后，男孩发生肺水肿夭折。肺水肿是典型的“心脏受不了”的表现——每个病人每天输液的量不能超过一定限额，否则心脏就会无法承受，在小孩身上更是如此。他认为，这是医生不负责任和判断错误的结果，虽然医院当时并没有将它列为事故处理。也许只有做科研才能完全避免制造这类悲剧，当时的梅林是这样想的。他考到军事医学科学院攻读神经药理学硕士，又前往美国亚利桑那大学医学院，拿到了药理毒理学博士学位。梅林在国内读硕士的时候，包括饶毅在内的一些同学已经前往美国读博，“总有人觉得我在国内读硕士是不是浪费了一些时间，但现在想想并没有。”他的基础逐步奠定，也在这个过程中一点点确定了自己对科学的兴趣。读研时，药理学药物作用的基本机制，比如药效曲线计算等等都对梅林之后的科研打下了坚实基础。读博也是一样，在那里，他学到了很多现在还在应用的科学方法和知识。现在回看做临床医生的那一段经历，梅林也不觉得那是一段弯路，他甚至认为，正是这样的履历成就了他的许多工作。梅林还喜欢提到的一份工作是，在研究神经肌肉接头的过程中，他们成功验证了一个假设：通常被认为是脚手架蛋白的Rapsyn可能是一个非常重要的信号转导蛋白。如果没有这个蛋白，无法形成神经肌肉接头，后者是运动神经元与骨骼肌纤维之间的突触连接，对肌肉运动具有决定性作用。所谓的脚手架蛋白，像修建房屋时搭建的脚手架上的柱子，只是具有承上启下的功能。Rapsyn有没有别的其他功能？没有人知道。上海科技大学研究员李磊那时还在梅林乔治亚医学院的实验室做博士后，他有一个假说，就是Rapsyn可能具有酶活性。为了验证这一点，他们对小鼠的某一个氨基酸（对酶活性有重要影响）进行突变，让杂合子的小鼠交配。如果假说成立，新生的小鼠里必然有生下来就死掉的小鼠，因为没有神经肌肉接头，无法呼吸。李磊有一天发现，一个突变的小鼠生下来很快就死掉了，它是突变的氨基酸基因纯合子。李磊激动地给梅林打电话。梅林正在开车，他同样激动地在路边停下，追问李磊更多的细节。包括这项工作在内，梅林一些新的探索和发现被他归为“临床医生的破题思路”。“现在这么多的信息和数据，关于哪个分子是不是参与一些疾病，这类文章很多。但是它怎样参与这个疾病，参与疾病的哪一些过程，是不是可用于诊断新的生物标记物，或者是成为治疗的新靶点，这个是要花一番功夫的。”当年研究LRP4抗体就是如此。虽然在实验室发现了LRP4分子对神经肌肉接头形成的重要性，但LRP4功能异常是否导致疾病还不清楚。得益于“临床医生的背景”，梅林和底特律韦恩州立大学的Robert Lisak、希腊巴斯德研究所的Socrate Tzartos合作，最终在一些重症肌无力病人身上找到了LRP4抗体。桥接基础科研和临床，并不是敲开一扇门那么简单。一位大三甲医院的院长提到，作为临床医生，他看到一些基础科研人员“没有医学背景，提出的问题不是临床需求导向，只是基于个人兴趣。举个例子，我做了40年的大夫，没有看到哪一个脑血管病人的恢复是靠神经再生换来的，但关于脑血管病神经再生的研究太多了。”很多时候，基础科研和临床，不在一个频道说话，更不要谈后续。“临床技术转化的桥梁没有搭建起来，就会造成一个结果，基础科研说这个有效，临床上一看，没有效果。”梅林回国希望能搭建好这座桥梁。2023年，谢绝院长的挽留，梅林辞掉了美国凯斯西储大学医学院神经科学系主任的职位，回国出任首都医学科学创新中心创始主任，这家新组建的新型研发机构依托首都医科大学，突破壁垒，建立基础科研和临床的紧密合作—— 是这家机构的任务之一。“我们的PI双聘于首都医科大学或其附属医院，这样的双聘机制促进和医生紧密地合作沟通。我和神经科的医生沟通，一起分析临床样本，或者一些不知道病因的疾病，我们一起合作来研究机制，或者探索新的诊疗方法。这种合作基于共同的兴趣和目标，有共同语言，迅速提高我们和医生科学家解决临床重大需求问题的能力。”梅林回北京后，在实验室建立了两个微信群，一个群名叫做“梅林实验室再出发”，另一个叫做“盒子内外的思考”。“盒子内的信息很重要，因为你要有一定的知识积累，才能进行思考。但你一定要突破这个盒子，去想盒子外面是什么？一些学生说，这些新的问题没有人报道。我会问，如果已经有人报道，为什么还需要你？”“创新不仅仅是科研的往前推进，它要找到新的生物标记物、新的靶点，阐明作用机制，不然我们的科研只是停留在一种表述或者描述的水平。”03两张地图，世界与中国回到北京后，梅林自己张罗布置办公室，他在墙上挂了两张地图，一张世界地图，一张中国地图。 “我从小就喜欢地理和天文，有的时候我总会想，人生活在浩渺的宇宙中，中国这么大，世界这么大，人其实很渺小。但是为了后人，为了未来，你总要做出一些贡献，我对小孩也是这样要求的，第一不要成为社会负担，第二要为社会做一点贡献。”在他眼里，只要是贡献，普通岗位，比如解决社区里头的事情，和科学家的贡献并无本质不同，“地球如果是一个村落，那每个房子，每个角落总要有人去打理”。2013年，梅林是南昌大学（他的母校江西医学院在2005年与南昌大学合并）的访问教授，罗斌是当时实验室的首批学生之一。那时，梅林在美国当地时间每周一早晨凌晨五点，固定和南昌大学的同学们线上开组会，每次持续三四个小时。罗斌回忆，“他给学生极大的重视，那时他总给我们打电话，询问科研生活上有没有困难，有没有不开心。当然，他对科研的要求始终没有变，一直很高。”梅林没有选择北京、上海这样的一线城市，而是选择南昌。在一线城市和非一线城市科研资源悬殊的情况下，他认为自己能够对这种鸿沟做出一点力所能及的弥合—— “北大、清华可能不多一个梅林，但我在南昌大学可能贡献会大一些”。这个选择一如十年后他离开凯斯西储大学一样。梅林说，自己可能是神经科学系任期最短的系主任。事实上，医学院院长几次挽留，并在他离开时，给教职工们发了一封信，高度评价了他过去五年的工作，包括创建了神经科学本科——该专业后来被评为美国顶尖的神经科学专业之一。博士后冯欣然说，梅林跟学生讲得最多的是，做科研不需要太聪明，但需要勤奋和努力。这句话对于罗斌来讲，自有其意义，“尤其是不那么自信的时候，这句话会让你觉得，我虽然没达到天赋异禀的程度，但是对于成为一个好的科学家，能够做好科研，我还是可以的。”陶艳梅是梅林在乔治亚医学院实验室的博士后，她现在是东南大学医学教授。2017年，在接受《知识分子》访谈时，陶艳梅说，梅林的妻子熊文诚也是一名出色的神经科学家、讲席教授，夫妻二人对科研都极其严谨。在乔治亚医学院的时候，两个实验室的人一起开组会，每次轮到谁主讲谁就特别紧张，台下的听众都被梅林和熊文诚“训练得很picky（挑剔）”，提问、质疑和建议一起涌来，狂风骤雨一般，讲完心像被磋磨了一样。直到今天，梅林的博士后和博士们讲述最多的也是他的严谨，以及对细节的把控。他办公室的杯子上印着：“细节决定成败”。 在创新中心，很多人会提及一个特色课程，文献阅读课（Journal Club），这是梅林组织发起的。学生和PI都要参与，报告者主要是学生，他们被要求读一篇刊发在SCI正刊或者子刊的文章，从头到尾把这篇文章批判一遍。有的时候，他们甚至会邀请文章作者出席。“同学们要讲，这个文献哪里不好，如果是我做，我会怎么做，有什么不同和改进。我们期望培养学生的批判性思维能力。”在一次访谈中，梅林被提问，现在想对年轻的自己说什么，他回答，“不要相信教条，不要盲目崇拜所谓专家。”他讲了一个故事。2004年的时候，梅林实验室有两个研究方向，一个是精神性疾病，比如精神分裂症、抑郁症易感基因的研究；另一个是关于神经肌肉接头的。有一次梅林向一位大咖介绍了自己接下来的工作，并征求对方的意见。对方明确说，不要再做神经肌肉接头了，不会有什么发展，你应该去做精神分裂症。“但是后来大家都知道，我们在神经肌肉接头方面有了很重要的发现。我显然没听他的，我们继续研究神经肌肉接头，一直到今天，有许多很有意思的工作。”除了严谨、不盲从权威之外，在梅林实验室工作的博士和博士后都会提到他活跃的思维和永不枯竭的动力。梅林的生活方式简单和健康，不抽烟不喝酒，热爱跑步，早晨四五点就开始工作。罗斌告诉《知识分子》，梅林现在2-3天跑一次步，从之前的10公里一点点训练上来，很快开始跑半马，“他曾经是我们学校（注：江西医学院）长跑记录的保持者”。回国一年多，梅林参加了好几场马拉松，还把跑步成绩张贴在实验室的墙上，在那封患者来信旁边。 梅林跑步时，会听科学史、哲学史、世界史音频，也会有很多新的灵感和想法爆发。任职创新中心后，他的日程塞得比之前任何时候要满。只有跑步的那一个半小时或两个小时，是他自己的，只属于他。一段时间以来，“科学无国界”这个曾经被普遍认同的理念一再被动摇。但梅林依然会收到那些穿越国境和时差的患者来信；他在美国实验室一直鼓励多元化的文化背景，有来自中国、印度、韩国的学生，也有欧裔、西班牙裔的学生，他培养的中国学生回国后大都能独当一面，并做出了许多开创性的发现；今天，他所在的位于北京的首都医学科学创新中心大力吸纳国际人才。尽管历史会因潮汐涨落而产生局部扰动，但科学总会自我校正，回归原本的轨迹。梅林能做的，是在这里，成为一座坚实的桥，将患者、学生、其他研究者，送往他们期待的对岸。对话梅林：辞去美国顶尖教职，回国探索医学研究新范式《知识分子》：2017年，您离开了工作13年的乔治亚医学院，前往凯斯西储大学医学院担任神经科学系教授和系主任。这所学校的医学院是全美最好的医学院之一。在当时，华人科学家尽管在美国学术界影响力逐年提升，但担任系主任的例子仍然很少，可以介绍下您在那里做系主任时的主要工作吗？梅林：凯斯西储大学在克利夫兰，比较早建立了神经科学系，我是第三任系主任。当时的凯斯西储大学神经科学系由于各种各样的原因有些落后了，一些老师或者离开，或者退休，我就任的时候，系里只有7位教授。我在那里工作了五年，招聘了许多教授，离开时系里的教授已经达到16位，在教学上改革，其中最大的是建立了一个神经科学的本科专业。凯斯西储大学像美国的其他的私立大学一样，实行“专业未定”的录取政策，本科生进来以后，可以选任何专业上课，学生在1-2年内探索兴趣，但须在大二结束前确定专业。大学本科专业设立一般都是人文学院的事情。因为我们系在医学院，我提出建立神经科学的本科专业时，许多人都不看好。神经科学家大部分都是在医学院，人文学院也有一些神经科学家，但相对来说比较少，建立新的本科专业涉及跨学科和跨学院的结合，涉及很多政治关系以及经营资金的流动等等，但我们还是坚持把它建起来了。这是基于这样的理由：我们的神经科学系做得这么好，为什么不培养下一代的神经科学家？新的神经科学本科专业对学校招生也有好处，本科生申请人数会因为新专业的建立而增加，提高大学的学生质量。我很高兴看到，神经科学现在已经成为凯斯西储大学规模最大的本科专业之一。当时我们拟定商业模式计划的时候计算过，如果建立一个新的本科专业，我们需要投入多少经费，招到多少学生才不会亏损。根据当时的计算，招到20个学生或者25个学生就可以把这个本科专业维持下去，现在已经三四百个学生了。这是一个很大的数字，因为凯斯西储大学每年只招收1500个本科生。《知识分子》：您后来为什么选择回国？梅林：这些年，饶毅老师一直都没有停止说服我回国。我可能是凯斯西储大学任职最短的系主任，只做了五年。2022年底我向医学院院长正式辞职后，他给所有的教授写了一封邮件，总结了我在那里的工作，其实还是挺感人的。院长说，这些年，梅林一直想回去，“但我一直出于自私代表学院挽留他，但他决定时间已经到了，2月28日卸任系主任。”他对我的评价非常好，说我“到位后立即启动新研究计划并且从一流大学招募顶尖科学家。他创建神经科学本科专业的愿景终于在2021年秋天实现，很快成为国家最好的专业之一”。美国私立大学医学院的系主任几乎是终身制（不像人文学院，系主任由教授轮值），我可以在再干五年或者十年，看见院长的邮件，我就想也许十年后，对我的评价也许会增加一两行字。但是回到北京就不一样了，建立创新中心，建设首都医科大学，培养人才，探索支持医学科学创新的新模式等等，有很多工作要做。克利夫兰除了凯斯西储大学，还有克利夫兰诊所、美国排名前五的荣民医院，有几百名神经科学家。医学院院长在邮件里说，梅林“采取合作和创新方式迎接健康难题，领导成立克利夫兰脑计划，促进科学家和医生的合作，促进对脑疾病的理解和治疗。”我是克利夫兰脑计划的创始主任。 美国有很充足的科研经费，虽然最近有些变化，经费相对其他国家，还是很多的。但是实验室的科研总会受到一些制约，有时候评审时人会说，这个想法太超前了，不给资助，我们没法做。但是创新中心，我们就可以做一些当时想做而不能做、甚至以前不敢做的科研。《知识分子》：创新中心有什么特点？或者说，创新中心这个平台成立，多大程度上补足当前基础科研的不足？梅林：创新中心是首都教育系统第一个新型研发机构，和其他的研发机构不一样，我们的核心问题是医学。创新中心有几个目标：搭建世界一流的团队，开展源头创新的研究；培养未来的医学科学和医学药物的科学家；探索支持医学科学创新的新模式，组织开展有目标的研究。我们和其他新型研发机构另外一个不同的特点是，创新中心依托首都医科大学建设，紧密联系校本部、附属医院，促进首医的医学科学研究和拔尖创新医学研究人才培养，助力其发展成为国际一流的医科大学。我们的PI双聘或三聘于首医本部和/或附属医院，紧密地和医院的医生沟通，一起研究疾病的发病机制，探索新的诊断治疗路径。创新中心计划推出一些全英文的精品课程，培养学生的批判性思维和创新意识。创新中心同时希望成为服务北京国际科创中心建设的重要载体，助力北京成为世界医学科学研究和生物医药产业的高地。为了实现这些目标，创新中心需要国际化。2023年11月我们的理事会成立，创新中心进入实体化运行。截至目前我们已经有32位PI，包括3位非华裔科学家。其中Yuval Rinkevich教授，不到50岁，科研做得很好。他研究疮疤修复，有一个发明也成了一个网红，叫做无疮疤或者是疮疤减少的修复，很多美容的朋友就会很在意这一点。他在中国其他单位也进行过一些探索、面试，他很看重我们的科学家、营造的文化以及和临床的密切合作。《知识分子》：您提到国际化这一点，90年代，您和蒲慕明、吴建屏、鲁白、饶毅一起推动上海神经科学研究所的建立，在搭建世界与中国在神经科学领域的联系方面做了很多尝试。当时做了哪些比较大胆的尝试？梅林：1995年，鲁白老师、饶毅老师和我在周光召老师、许智宏老师支持下，在上海建立了分子神经生物学联合实验室，也培养学生。实验室当时在中国科学院上海生命科学中心，冯林音老师合作管理。当时科学院提出改革，鲁白请蒲慕明老师也到上海建立实验室，蒲老师提议建立新的研究所，得到上海脑研究所所长吴建屏老师的热情支持，蒲老师起草提议、五人联名向科学院提出，建一个新的机构，神经科学研究所。当时提出高要求，国际招聘，神经所成立时候的PI年薪10万，现在看起来是一个很小的数字，但在那时候是一个天文数字。蒲老师曾提出“七大杂志”，包括Cell、Nature、Science、Neuron，Nature Neuroscience，PNAS，Journal of Neuroscience等。今天中国科学家在这些期刊上发表文章已经司空见惯了，但当时大家很难想象国内的PI可以做到这些事情。当然现在我们不应该简单以杂志评价文章。《知识分子》：之前有人提到，不同时代回国的科学家的使命和定位不一样，比如早期的科学家，回国建立新的知识体系，带回新的器材，到完善科研体系，培养学生。今天创新中心和当年神经所的建立，有哪些不同的时代背景和需求？梅林：科学需要一种文化，从长远的角度看，回国的人越多越好。我觉得不应该把几十年前回国、十几年前回国的人和现在回国的人分成各种组别，或者刻意使他们异质化。科学需要源头创新的科学家，我们在科学管理的体制上也可以学习西方的一些先进经验。我们的创新中心，很荣幸有一些非常资深的科学家，他们在国外都担任过系主任、副系主任或者研究所所长等等，都是讲席教授，他们带来一种比较新的文化和科研、教学管理的经验。《知识分子》：可以举例介绍这些新的文化吗？梅林：举例来说，创新中心的事务依靠各种各样的委员会来确定和推动，比如说我们有仪器采购委员会，有研究生培育委员会，有学术委员会。委员会的成员是各层次的PI，这样研究人员有参与感，能动性得到充分发挥。我们PI有许多层次，有研究员、高级研究员、资深研究员，还有特聘研究员、青年研究员等，但是我们不论资排辈，网站上按姓氏首字母排序介绍。开会的时候，我们鼓励PI和学生、博士后坐在一起，大家不指望有人来倒茶。我们的学术活动广告，如果您注意一下，跟其他地方不一样，上面只介绍报告人是哪个大学的教授，不会罗列头衔或帽子，拿了什么奖励和基金等。但是，广告上会展示报告人提供的摘要和三篇代表文章。亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！  请戳上图卡片添加星标关注《知识分子》视频号get更多有趣、有料的科普内容END