吴岳发现内皮细胞POFUT1通过抑制纤维蛋白原合成来控制损伤性肝纤维化

2024-03-13

引言肝窦内皮细胞(LSECs)中的NOTCH信号调节肝纤维化，这是慢性肝脏疾病的病理特征。POFUT1是NOTCH信号的重要调节因子。2024年3月6日，西安交通大学王一东、袁祖贻及吴岳共同通讯在Journal of Hepatology（IF 26）在线发表题为“Endothelial POFUT1 controls injury-induced liver fibrosis by repressing fibrinogen synthesis”的研究论文，该研究表明内皮细胞POFUT1通过抑制纤维蛋白原合成来控制损伤性肝纤维化。POFUT1缺失促进损伤诱导的LSECs毛细血管化和HSC活化，导致肝纤维化加重。RNA-seq分析显示，POFUT1缺乏可上调LSECs中纤维蛋白原的表达。与此一致的是，肝硬化患者的LSECs中纤维蛋白原升高。与对照LSECs上清液相比，用Pofut1缺失小鼠LSECs上清液处理的HSCs表现出激活加剧，这种效应通过敲低纤维蛋白原或通过药理抑制纤维蛋白原受体信号传导而减弱，表明LSECs来源的纤维蛋白原诱导了HSCs的激活。在机制上，POFUT1缺失通过增强NOTCH/HES1/STAT3信号通路来增强纤维蛋白原的表达。总之，内皮细胞POFUT1通过抑制纤维蛋白原的表达来预防损伤性肝纤维化，而纤维蛋白原是激活造血干细胞的促纤维化旁分泌信号。针对POFUT1/NOTCH/HES1/STAT3/纤维蛋白原轴的治疗为预防和治疗纤维化性肝病提供了一种有希望的策略。肝纤维化是一种细胞病理过程，以细胞外基质蛋白(主要包括胶原蛋白)的过度积累为特征，在大多数慢性肝病中均有发生。不受控制的肝纤维化可发展为肝硬化，导致门脉高压和肝衰竭，通常需要肝移植。肝星状细胞是肝脏中产生胶原的肌成纤维细胞的主要细胞来源。在对损伤的反应中，局部的、静止的HSC在一个被称为HSC激活的过程中变得增殖和纤维化，这被认为是肝纤维化的主要驱动因素。静止的HSC被来自肝脏内邻近细胞的旁分泌信号激活，包括免疫细胞、肝细胞、胆道上皮细胞和肝窦内皮细胞(LSECs)。识别这些HSC激活信号可能为治疗纤维化肝疾病提供新的靶点。LSECs是高度特化的内皮细胞，排列在肝的窦状毛细血管上，是最丰富的非实质肝细胞群。与其他器官的一般毛细血管不同，LSECs的膜上有小孔，缺乏有组织的基底膜。这些特征促进了膜的通透性，使肝细胞与动脉和门静脉血流之间的物质直接交换成为可能。LSECs在维持肝脏稳态中发挥多种功能，包括调节血管张力、抗原呈递、抗原清除，调节肝内凝固，以及维持HSC处于静止状态。此外，LSECs产生促再生血管分泌信号，包括WNT2、WNT9和HGF，以支持肝细胞增殖促进肝脏再生。在急性或慢性损伤的反应中，LSECs经历了一种被称为毛细血管化的表型开关，并对邻近细胞产生负面影响，包括肝细胞增殖的衰减和HSC的激活，导致肝纤维化。模式图（Credit: Journal of Hepatology）蛋白O-岩藻糖基转移酶1((POFUT1)是一种酶，负责通过与表皮生长因子-样(EGF-like)重复序列中的丝氨酸或苏氨酸残基的O连锁将焦点添加到蛋白。O键的焦点可以被其他糖进一步修饰，这些修饰对蛋白质功能是必不可少的。大约100种人类蛋白质含有EGF-like重复序列，其一致序列为O-聚焦。其中，NOTCH 受体(NOTCH1-4)比数据库中的其他蛋白含有更多的EGF-Like重复序列。研究表明，在黑胃果蝇和小鼠中，由于在血管发生、心脏发生、躯体发生和神经发生方面存在严重缺陷，POFUT1的缺失会导致胚胎死亡，这些表型与NOTCH基因敲除时所见的表型相似。Pofut1和Notch1突变体之间的这种表型相似性表明Notch1可能是Pofut1的靶点。事实上，NOTCH受体的O-聚焦化对于NOTCH配体的正确结合以及下游NOTCH信号的启动至关重要。该研究使用内皮特异性缺失POFUT1的小鼠系研究了POFUT1在损伤性肝纤维化中的功能。研究结果显示，POFUT1的缺失加重了四氯化碳(CCl4)或胆管结扎(BDL) 手术引起的肝纤维化。在机制上，POFUT1缺失导致NOTCH信号升高，随后STAT3通路激活，进而诱导LSECs中的纤维蛋白原表达。与小鼠研究的观察结果一致，发现肝硬化患者LSECs中纤维蛋白原水平上调。此外，LSECs来源的纤维蛋白原促进HSC活化，从而导致肝纤维化加重。总之，该研究结果确定纤维蛋白原是LSECs产生的一种新的促纤维化旁分泌信号，可以靶向治疗纤维化性肝病。原文链接https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.02.032责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述