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破解30年难题!揭示γδ T细胞免疫识别奥秘
2023-09-09
·
生物探索
细胞疗法
免疫疗法
在
癌症
和
感染
中,病变细胞通过“由内到外”的信号传导过程呈现给人类Vγ9Vδ2 T细胞,在这个过程中,结构多样的磷酸抗原(pAg)分子被细胞内亲丁酸蛋白
BTN3A1
的结构域感知。2023年9月6日,
清华大学
张永辉及
湖北大学
郭瑞庭共同通讯在Nature 在线发表题为”Phosphoantigens glue butyrophilin 3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells“的研究论文,该研究展示了在人类和羊驼中,多个pAgs如何作为“分子胶”发挥作用,促进
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细胞内结构域与结构相似的亲丁酸蛋白
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之间的异聚结合。X射线晶体学研究表明,
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与pAg的结合形成了与
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直接结合的复合界面,各种pAg分子分别位于界面的中心,并以不同的亲和力粘合亲丁酸蛋白。结构见解指导了诱变实验,导致细胞内
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-
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关联的破坏,消除了pAg介导的Vγ9Vδ2 T细胞活化。利用基于结构的分子动力学模拟、19F-NMR研究、嵌合受体工程和细胞间结合力的直接测量进行分析,揭示了pAg介导的
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关联如何以热力学有利的方式驱动
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细胞内波动,从而使
BTN3A1
从
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外畴推出,启动T细胞受体介导的γδ T细胞活化。实际上,该研究利用分子胶模型设计免疫疗法,展示了开发人类γδ T细胞功能的小分子激活剂和抑制剂的化学原理。T细胞分为αβ T细胞和γδ T细胞两大家族,由它们的T细胞受体(TCRs)来定义。在过去的40年里,关于αβ T细胞如何识别它们的抗原的知识已经大大扩展。αβ T细胞识别抗原的共同特征是所有抗原结合在主要组织相容性复合体(MHC)(或MHC样)抗原呈递分子的细胞外区域形成的凹槽中,从而能够与
αβ TCR
直接相互作用。与αβ T细胞相比,γδ T细胞识别抗原的分子基础尚不清楚。Vγ9Vδ2 T细胞-人类循环γδ T细胞的主要亚型-以MHC不依赖的方式对多种
癌症
和传染病作出反应,它们被称为pAgs的小的非肽二磷酸代谢物特异性激活。20世纪90年代的研究表明,类异戊二烯的普遍前体,二磷酸异戊烯基(IPP)和二磷酸二甲基烯基(DMAPP)可以弱激活Vγ9Vδ2 T细胞,这些小分子已知在
肿瘤
发生过程中在细胞内积聚。后来的研究发现了DMAPP的羟基类似物,(E)-1-羟基-2-甲基-但2-烯基4-二磷酸(HMBPP),作为一种很强的生物来源的pAg,在皮摩尔范围内具有Vγ9Vδ2 T细胞活化的最大有效浓度(EC50)的一半。HMBPP被认为是一种外源性pAg,由一系列病原体通过甲基赤藓糖醇4-磷酸途径产生。
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对pAg传感至关重要,但不直接与pAg结合(图源自Nature)靶细胞中pAgs的感知需要一种具有胞内和胞外结构域的表面蛋白BTN3A。虽然pAgs结合位点最初与细胞外结构域相连,但这一观点后来被修正,现在有晶体学证据表明HMBPP与
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的细胞内B30.2结构域结合。这种细胞内结合触发细胞外构象变化,使靶细胞能够被γδ T细胞识别,这一过程被称为内向外信号传导。单独的
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单体不太可能触发pAgs诱导的细胞外构象变化。也有人提出,
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二聚体或具有一个(或多个)辅助蛋白的复合物负责将细胞内pAgs识别事件翻译为细胞外变化以激活γδ T细胞。这些发现影响了鉴定参与传递pAg传感信号的辅助蛋白的工作。在此期间,
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被证明是一个直接的Vγ9 TCR配体,这与早期报道
BTNL3
-
BTNL8
异源二聚体响应Vγ4 TCR以及
BTNL3
IgV结构域直接与Vγ4TCR相互作用的报道相一致。后来,多个pAg可以促进
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和
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细胞内结构域之间的联系,另一项研究描述了所谓的HMBPP受体复合物,包括结合的pAg配体和
BTN2A1
和
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细胞内结构域。因此,
BTN3A1
和
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显然都发挥着pAg传感器和
TCR
配体的双重功能,尽管细胞内外事件的结构基础尚未阐明,特异性pAg在γδ T细胞活化过程中的离散影响仍不清楚。该研究展示了在人类和羊驼中,多个pAgs如何作为“分子胶”发挥作用,促进
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细胞内结构域与结构相似的亲丁酸蛋白
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之间的异聚结合。X射线晶体学研究表明,
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与pAg的结合形成了与
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直接结合的复合界面,各种pAg分子分别位于界面的中心,并以不同的亲和力粘合亲丁酸蛋白。结构见解指导了诱变实验,导致细胞内
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关联的破坏,消除了pAg介导的Vγ9Vδ2 T细胞活化。利用基于结构的分子动力学模拟、19F-NMR研究、嵌合受体工程和细胞间结合力的直接测量进行分析,揭示了pAg介导的
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关联如何以热力学有利的方式驱动
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细胞内波动,从而使
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从
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外畴推出,启动T细胞受体介导的γδ T细胞活化。实际上,该研究利用分子胶模型设计免疫疗法,展示了开发人类γδ T细胞功能的小分子激活剂和抑制剂的化学原理。清华大学药学院袁琳洁博士为论文第一作者,马先强博士及
湖北大学
杨云云副教授为共同第一作者。张永辉教授为论文通讯作者,
湖北大学
郭瑞庭教授为共同通讯作者。研究得到了北京自然科学基金委、国家自然科学基金委、科技部、湖北洪山实验室等项目的支持。文章来源“iNture”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破!不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗?Science:
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机构
清华大学
湖北大学
适应症
肿瘤
感染
缺乏疾病
[+1]
靶点
BTN3A1
BTN2A1
TCR
[+2]
药物
-
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