CDE文章｜新形势下药品上市许可持有人在药品变更管理中的主体责任

2022-12-06

药物审批

药品上市后变更管理是药品全生命周期管理的重要组成部分，由于技术进步、设备提升、药典及标准提高等原因，绝大多数制药企业都需要对已上市品种进行变更研究，才能保证已上市产品持续符合不断更新的技术要求。药品上市许可持有人是变更研究的主体，监管机构鼓励持有人不断改进和优化已上市产品的生产工艺，持续提升药品安全性、有效性和质量可控性。本文结合补充申请的审评情况，从化学药品上市后变更管理的基本框架及药品上市许可持有人在已上市化学药品变更管理中的职责等方面进行讨论，并结合案例进行分析，探讨持有人如何依法做好上市后产品的变更管理。其中原辅包关联审评制度的实施对持有人提出了更多要求，持有人应当时刻关注产品中所使用原辅包的质量。原辅包的各项变更（如生产工艺、生产场地、批量及质量标准等变更）都可能对制剂质量产生影响。政策鼓励持有人与原辅包生产商或供应商签订质量保证协议，并对其进行现场审计。与原辅包生产商或供应商保持良好沟通，当原辅包发生变更时，能够保证持有人及时获知相关变更信息，对变更风险进行评估，开展相关变更研究，必要时进行补充申请。新修订的《药品管理法》对持有人提出了更多要求，持有人需要不断提升质量管理、风险防控及责任赔偿等能力，只有这样才能在日益激烈的竞争中脱颖而出，才能更好地管理好已上市产品质量。下文主要从化学药品上市后变更管理的基本框架及持有人在已上市化学药品变更管理中的职责等方面展开论述。

一、化学药品上市后变更管理的基本框架

关于药品上市后研究和变更的相关内容主要体现在新版《药品注册管理办法》的第五章第一节，对变更实施分类管理，具体分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。药品上市后变更管理的基本框架见图1。

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来源: 行舟Drug

图1 药品上市后变更管理的基本框架变更管理类别分为重大变更、中等变更和微小变更，分别按照《药品上市后变更管理办法(试行)》有关规定经批准、备案后实施或报告，持有人应对报送资料的真实性、准确性和完整性负责。本文主要针对重大变更进行讨论分析，文章内容仅代表个人观点。

二、持有人在已上市化学药品变更管理中的职责

2020年7月1日新实施的《药品注册管理办法》明确了持有人在变更研究中的主体责任，其中第七十六条规定:持有人应当主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。新版《药品注册管理办法》要求持有人持续关注已上市产品的处方工艺、质量标准及稳定性趋势等，主动淘汰落后的产能，更新不符合现行技术要求的质量标准等，做好已上市产品的变更管理。目前已全面进入药品的全生命周期管理阶段，药品的全生命周期主要包括先导物的筛选、非临床试验、临床试验、上市后研究及再评价、上市后变更以及撤市等阶段［1］，药品上市许可持有人制度要求持有人对药品全生命周期的各个阶段依法承担主体责任。变是绝对的，不变是相对的。随着科学技术的不断发展，药品生产条件在持续改善，已上市产品也应在动态变更中不断完善。针对一些老品种，获批较早，当时的技术要求较低，显然已不符合现行的技术要求。监管机构希望老品种通过处方工艺变更及质量标准提升等措施，达到研究者、企业和监管机构的共同目标:持续为患者提供有效、相对安全、风险可控的药品［2］。这就要求持有人及时主动追踪先进的技术要求，当发现已上市品种在某方面存在缺陷时，主动开展变更研究，在变更中不断提升产品质量。新版《药品注册管理办法》第四章规定了药品加快上市的4个注册程序:突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批程序。经以上4种加快程序获批的产品，相对正常批准路径上市的药品来说，上市前研究可能不够充分，在这种情况下，上市后变更管理更加重要。持有人应当积极主动开展药品的上市后研究，在商业化阶段积累更多数据，不断丰富产品的处方工艺等相关数据，使产品的处方工艺、中间体内控及过程控制等不断完善，保证处方工艺及产品质量的稳健性。如需变更，持有人应当按照规定，参照相关技术指导原则，对药品变更进行充分研究和验证，并评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按照变更程序提出补充申请、备案或者年报，不断完善通过加速通道获批产品的研究数据，在动态管理中不断提升产品质量。笔者结合自己的审评经验，对上市后产品典型的变更事项进行简单梳理，并结合案例进行分析，探讨持有人在各变更事项中的职责。

三、案例分析

3.1处方工艺变更由于技术进步、设备提升、药典及标准提高等原因，绝大多数制药企业都会对最初批准的处方工艺进行变更，这已成为行业的普遍行为。下面结合案例分析来探讨处方工艺变更中持有人的主体责任。案例1:目前，我国仍有大量品种批准时间较早，处方工艺及质量研究基础薄弱，正在进行的口服固体制剂和注射剂一致性评价工作为提升口服固体制剂和注射剂的质量提供了有力保障。但目前还有很多获批较早的品种(如贴剂、软膏、乳膏、滴眼液、喷雾剂等)尚未开展一致性评价工作，其处方工艺及质量研究可能均有待完善。因此，鼓励持有人对上述类别的产品以原研品为对照药，积极开展处方工艺变更研究，以更好的保障上市后产品的质量和疗效。案例2:自2018年在沙坦类降压药物中发现亚硝胺杂质以来，亚硝胺杂质问题已愈演愈烈。该问题的不断发酵，反映出行业对该杂质的科学认知在不断加深。很多文献资料［3－4］指出某些溶剂(二甲基甲酰胺)与亚硝酸钠在酸存在的情况下会形成N-亚硝胺类杂质。欧盟和美国FDA均针对亚硝胺杂质问题进行了多次回应，并发布了相关技术指南［5－6］。FDA于2020年9月1日发布题为《人用药中亚硝胺杂质的控制》的技术指南立即生效，该指南反映了FDA关于亚硝胺杂质的当前看法，介绍了可能引入亚硝胺杂质的条件，并给原料药和制剂生产商提供了一些建议，包括风险评估及检测和防止药品中亚硝胺杂质含量超出可接受水平应采取的措施等［6］。国家药品监督管理局药品审评中心于2020年11月30日发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》，该指导原则建议“对于已上市药品，药品上市许可持有人/药品生产企业也应主动对亚硝胺类杂质存在的风险进行评估，若存在潜在的亚硝胺类杂质产生风险，可参照本指导原则以及其他相关指导原则的要求进行研究，根据研究结果采取相应的措施，以防止或最小化患者亚硝胺类杂质的暴露”。因此，对于国内沙坦类、雷尼替丁类、二甲双胍类等相关产品，持有人应主动评估制剂的处方工艺或原辅包引入亚硝胺类杂质的潜在风险。如果产品中确实可能产生亚硝胺类杂质，建议持有人依据指导原则要求，制定合理的控制策略，必要时可进行处方工艺的变更研究，来规避亚硝胺类杂质的风险。案例3:活性炭作为除热原的有效手段，曾在我国注射剂生产中广泛使用，但是该工艺有明显的缺点，如活性炭中的可溶性杂质进入药液而无法去除、生产车间洁净区和空调净化系统容易被污染等，目前已普遍被制药工业发达国家淘汰［7］。2020年11月30日，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，建议注射剂生产中不使用活性炭［8］。因此，持有人为有效控制热原(细菌内毒素) ，需加强对原辅包、生产过程等的控制。3.2质量标准变更质量标准变更随着新技术的发展，不断地改进或优化方法，使项目设置更科学、合理，方法更成熟、稳定，操作更简便、快捷，结果更准确、可靠［9］。此外，各国药典标准及ICH指导原则也在不断更新，一些老品种当时获批的质量标准很可能已经不符合现行的技术要求。建议持有人主动追踪最新的技术要求及现行版各国药典的规定，当已上市产品已不符合最新的技术要求时，持有人应及时开展相关研究，并及时更新质量标准，持续保证产品质量。而现实情况是，很多持有人并没有主体责任意识，很少会主动更新陈旧的质量标准，除非监管机构要求持有人去完善相关品种的质量标准。下面结合案例分析来探讨质量标准变更中持有人的主体责任。案例1:蒙脱石，《中华人民共和国药典》2015年版中蒙脱石吸附力检查方法是以硫酸士的宁为标志物，因其属于A类剧毒物质，且国内尚无生产，长期依赖于进口，该物质对环境造成污染并存在很大的安全隐患［10］。新版药典已修订为采用三氯六氨合钴(Ⅲ)替代硫酸士的宁作为标志物，具有无毒、廉价、易得的优点。随着《中华人民共和国药典》2020年版的颁布实施，持有人应主动进行相关分析方法的变更，按照变更指导原则的要求开展变更研究。案例2:针对大容量肠外营养液产品，美国联邦法规21CFＲ201．323中明确规定该类制剂中铝的含量不得超过25μg·L － 1［The aluminum content of large volume parenteral(LVP)drug products used in total parenteral nutrition(TPN)therapy must not ex- ceed 25 micrograms per liter(μg·L － 1) ］，文献显示铝超过一定量会对中枢神经系统及骨髓系统产生毒性［11］，但我国早期获批的相关产品质量标准中基本都未考察铝。目前国内无相关法规要求，指导原则中也基本未提及对铝的控制。针对此类情况，建议持有人对大容量肠外营养液产品中的铝进行评估，根据研究结果确定是否需在产品的质量标准中加以控制。3.3包材变更随着认知的不断深入，部分已上市产品的包装材料可能在保护性、功能性及密封性等方面存在问题，持有人应当对存在问题的产品开展风险评估，根据评估研究结果决定是否需要进行包材的变更研究，以保证产品质量持续符合要求。下面结合案例分析来探讨包材变更中持有人的主体责任。案例1:某注射液，pH为碱性，对玻璃材质的要求比较苛刻，美国药典建议保存在单剂量玻璃或塑料容器中，玻璃容器最好是Ⅰ型玻璃(即中性硼硅玻璃)。钠钙玻璃容器难以耐受该注射液。已有证据显示，即使采用中性硼硅玻璃，如果玻璃容器生产工艺控制不佳，仍可能不适用于该碱性注射液。美国上市的采用玻璃容器包装的同品种均为中性硼硅玻璃，但是也屡因药瓶内检出颗粒物出现多起召回事件［12］。早期受国内包装材料工业发展和成本因素的制约，大量国产注射剂使用了钠钙玻璃、低硼硅玻璃等材质的包装，这些包装材料在许多国家都是不允许用于注射剂等高风险制剂的，低劣的包装可能影响药品质量，甚至会给临床使用带来风险［7］。另外，根据国家药品监督管理局《药品包装用材料、容器管理办法》和原国家经济贸易委员会第32号令《淘汰落后生产能力、工艺和产品的目录》(2002年6月2日公布，2002年7月1日起施行)的规定，安瓿包装粉针剂属于原国家食品药品监督管理总局明令淘汰产品。针对上述情形，持有人应主动开展包材迭代变更工作。案例2:某口服溶液剂的内包材为聚氯乙烯/聚乙烯复合硬片。根据2014年4月中国食品药品检定研究院发布的《药包材生产申请技术审评资料申报要求(试行)》(中检包材函【2014】63号)相关规定:液体制剂用含聚氯乙烯的药包材产品(除腹膜透析、冲洗液用外)均不予再注册(如聚氯乙烯/低密度聚乙烯液体药用复合硬片等)。根据该文件的相关规定，该口服溶液剂所使用的内包材含有聚氯乙烯成分，聚氯乙烯存在药用安全和环境保护方面的风险隐患。有文献［13］指出:聚氯乙烯材质的内包材浸出物中含有邻苯二甲酸酯类［如邻苯二甲酸二异辛酯(DEHP) ］增塑剂，此类增塑剂具有致癌性或生殖毒性，《药包材生产申请技术审评资料申报要求(试行)》(中检包材函【2014】63号)已禁止该材质的包材在液体制剂中使用。在这种情况下，建议持有人主动排查在产同类品种所使用的内包材是否含有聚氯乙烯，评估安全性风险，如存在安全隐患，可考虑开展包材变更研究。3.4规格变更药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量［14］。目前已上市品种中有些规格不合理产品，这些品种是基于当时的认知获批的，对于该类品种的变更研究需谨慎处理。下面结合案例分析来探讨规格变更中持有人的主体责任。案例:某药品申请新增0.25g规格，但是原研及同品种说明书显示成人单次剂量为0.5g，拟新增规格低于成人最小单次给药剂量的要求，不符合现行的技术要求［14－15］。持有人针对该规格变更事项做了大量的研究，最终可能会因立题不合理问题造成时间和成本的浪费。所以，持有人在做变更研究前，首先应对规格的立题合理性进行评估，要及时停止立题不合理的变更研究项目，避免时间和成本的浪费。3.5贮藏条件变更贮藏条件变更一般为重大变更［16］。仿制药的贮藏条件应参考参比制剂制定，稳定性应不低于参比制剂。若贮藏条件发生变更，应提供充分的变更依据。下面结合案例分析来探讨贮藏条件变更中持有人的主体责任。案例:某注射剂由“密闭，不超过25 ℃保存”变更为“密闭，阴凉处保存”。国内已上市同品种的贮藏条件为“密闭，不超过25 ℃保存”，参比制剂贮藏条件为“室温保存”，拟定的贮藏条件较已上市同品种及参比制剂均更加严苛。该变更事项在一定程度上反映出产品的质量和稳定性可能低于已上市同品种和参比制剂。持有人应确定品种的处方工艺是否合理或所使用的原辅料及内包材是否存在质量缺陷，全面分析产品稳定性差的根本原因，而不能因为产品自身稳定性问题而降低贮藏条件的要求。如存在其他质量缺陷应及时进行变更研究，以更好地保证产品质量。

四、结语

获得上市批准的药品并不是一劳永逸的，科学技术在不断进步，人类认知在不断深入，已上市药品也应在动态管理中不断提升产品质量［17－18］。随着药品上市许可持有人及关联审评制度的全面实施，持有人在药品全生命周期管理中的责任和义务越来越大，持有人应不断提升质量管理、风险防控及责任赔偿等能力，持续做好药品的上市后变更管理。持有人是药品上市后变更管理的责任主体，为更好地做好已上市产品的变更管理，要加强学习，主动提升变更管理能力和水平以及自身的研发能力和生产能力，更好地保障产品质量，持续提高创新水平，不断提高产品竞争力。正文所列举的变更事项并不能涵盖已上市化学药品变更的所有情况，持有人应根据品种的实际情况，做到具体问题具体分析。针对变更管理的具体细则详见《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，同时也可以考虑参照ICH Q12中的变更管理工具主动对已上市药品进行持续改进和创新。

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