Nature：科学家揭示药物重新激活肿瘤抑制基因表达背后的分子机制

2024-02-23

临床1期临床2期

本文研究结果表明，靶向作用表观遗传学驱动因素和染色质稳态或有望为开发持续的表观遗传学癌症疗法提供一定的研究机会。

表观基因组能修正混乱的癌症基因表达，从而就为药物干预提供新的治疗性靶点，靶向作用组蛋白H3赖氨酸三甲基化（H3K27me3，histone H3 lysine trimethylation）作为表观遗传标志的临床应用如今已经得到了证实，然而，在实际的治疗环境中，H3K27me3靶向性疗法发挥作用以及肿瘤细胞所产生反应背后的机制，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy”的研究报告中，来自东京大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种药物有效治疗特定类型癌症背后的分子机制，其能靶向作用蛋白质的修饰从而沉默多种肿瘤抑制基因的表达，同时研究人员还在临床试验中证明了这种药物在减少血液癌症中肿瘤生长的功效。相关研究结果或有望对这种疾病进行长期治疗并开发针对类似潜在发病原因的其它类型癌症的新型疗法。

文章中，研究人员重点研究了能靶向作用H3K27me3的疗法，H3K27me3是DNA包装组蛋白的修饰，其在调节基因表达方面发挥着重要作用；当甲基基团（每个甲基基团由三个氢原子和一个碳原子结合而成）倍添加到蛋白质上就会发生甲基化修饰过程；这种修饰也被称为表观遗传学修饰（即基因功能所发生的遗传性改变，不会改变DNA序列），其与肿瘤抑制基因的抑制或表达减少有关，也与基因周围的甲基化组蛋白的积累有关。

由于会对抑制基因产生一定的影响，H3K27me3或许就能被疗法靶向作用从而纠正在癌细胞中所观察到的某些混乱的基因表达，尽管这种疗法能有效治疗某些啊义诊，但H3K27me3疗法对肿瘤细胞的影响效应背后的机制，目前研究人员并不清楚。这项研究中，研究人员进行了一项研究，通过利用伐美妥司他(Valemetostat)来治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL，一种罕见的血液癌症）患者从而研究H3K27me3对癌细胞所产生的影响，这种药物能通过抑制组蛋白修饰酶EZH1和EZH2来阻断组蛋白的甲基化，EZH1和EZH2能增加H3K27，其在癌症中被发现处于异常状态。

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来源: 生物谷

科学家揭示药物重新激活肿瘤抑制基因表达背后的分子机制

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07103-x

利用伐美妥司他治疗患者或能降低其机体中的H3K27me3水平和DNA的凝集，从而就能开启癌细胞中多个肿瘤抑制基因的表达。文章第一作者Makoto Yamagishi说道，在H3K27me3抑制剂疗法被开发之前，针对积累遗传异常的血液癌症并没有有效疗法，因此目前科学家们急需开发出新型疗法。一旦我们确定这些疗法能有效抵御某些癌症，理解这些药物背后的治疗机制就显得尤为重要了。

文章中，研究人员在对ATL（鞋带多种遗传突变的恶性癌症）患者的临床试验中证实，伐美妥司他疗法能减少肿瘤尺寸并让患者对疗法产生持久性的临床反应，因此患者就能安全地继续使用伐美妥司他疗法超过两年时间。在因遗传异常而表现预后不良的血液癌症患者中，甲基化组蛋白所介导的表观遗传学机制或能进行靶向性治疗；伐美妥司他就能恢复多种肿瘤抑制基因的表达并持续性地抑制肿瘤细胞的生长。分析ATL患者中伐美妥司他疗法的作用机制或许是靶向作用癌细胞中基因表达的表观遗传学癌症疗法向前迈出的一大步，然而后期研究人员或许还面临着多项挑战需要去克服。

如果患者长期进行治疗的话，癌细胞或许就会对H3K27me3抑制剂疗法产生耐受性，从而就会导致癌症复发；在某些情况下，癌细胞就能获得新的突变，并随着时间推移干扰伐美妥司他的治疗疗效，并能降低患者对药物的长期反应。研究者认为，EZH1/2抑制剂能作为有效的疗法，但他们也识别出了患者对长期疗法产生耐药性背后的机制，基于这种耐药性机制，研究人员就需要继续研究改善疗法并开发新型组合性疗法从而为患者提供长期的治疗效益。

综上，本文研究结果表明，靶向作用表观遗传学驱动因素和染色质稳态或有望为开发持续的表观遗传学癌症疗法提供一定的研究机会。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yamagishi, M., Kuze, Y., Kobayashi, S. et al. Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07103-x