心衰的潜在治疗新靶点

2023-07-07

细胞质中的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)作为一种S-亚硝基化脱硝酶，在心脏重构中具有保护心脏的作用，但GSNOR是否位于其他细胞器并发挥新的作用尚不清楚。2023年6月28日，南京医科大学季勇、韩艺、谢利平及厦门大学黄峥嵘共同通讯在Circulation Research（IF=20）在线发表题为“Mitochondrial GSNOR Alleviates Cardiac Dysfunction via ANT1 Denitrosylation”的研究论文，该研究表明线粒体GSNOR通过ANT1去亚硝基化缓解心功能障碍。该研究发现，心衰(HF)患者心脏组织中GSNOR表达受到抑制。与此一致的是，心脏特异性敲除小鼠表现出主动脉横缩引起的病理性重构加重。该研究发现GSNOR也定位于线粒体。在血管紧张素II诱导的肥厚心肌细胞中，线粒体GSNOR水平随着线粒体功能损伤而显著降低。恢复心脏特异性敲除小鼠线粒体GSNOR水平可显著改善横主动脉缩窄诱导的HF小鼠的线粒体功能和心脏功能。在机制上，作者确定ANT1是GSNOR的直接靶点。HF下线粒体GSNOR的降低导致半胱氨酸160 (C160)Ss -亚硝基化ANT1的升高。这些发现表明，无论是线粒体GSNOR还是非亚硝基化突变体ANT1 C160A的过表达，都能显著改善线粒体功能，维持线粒体膜电位，上调线粒体自噬。心力衰竭(HF)是世界范围内的主要死亡原因。心衰的主要病理特征是心肌组织不能提供足够的能量来泵血和供氧。线粒体占心肌细胞的30%，是心肌功能的主要能量来源。在HF的发展过程中，线粒体损伤可能在其发病机制中起重要作用，但心衰患者线粒体功能障碍的机制尚不清楚。GSNOR是醇脱氢酶家族成员之一，它通过破坏S-亚硝基硫来分解S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)，从而降低GSNO介导的蛋白质S-亚硝基化(SNO)。SNO是一种典型的基于氧化还原的翻译后修饰，可通过活性、构象和细胞定位导致蛋白质功能障碍。先前的研究报道，GSNOR功能损伤通过增加蛋白-SNO水平扰乱各种生理过程，包括自噬、心脏Ca2+稳态和氧化还原平衡，从而导致心血管疾病。肌浆钙调节蛋白的S-亚硝基化(由GSNOR调节)加重心肌肥厚。此外，之前的研究也表明心肌细胞GSNOR缺陷促进了肌肉lim蛋白的S-亚硝基化，表现在病理性心脏重塑中。因此，GSNOR可能被认为是心脏疾病的保护因子和潜在的治疗靶点。然而，GSNOR对心衰患者线粒体功能障碍的确切影响尚不清楚。机理模式图（图源：Circulation Research ）该研究检测了线粒体去亚硝基化对心力衰竭的影响。研究发现GSNOR定位于线粒体基质或心肌细胞膜间，线粒体GSNOR通过ANT1去亚硝基化在维持线粒体稳态中起重要作用。恢复线粒体GSNOR可改善线粒体功能和能量稳态。靶向线粒体GSNOR和ANT1的半胱氨酸160可能通过减轻线粒体功能障碍来治疗心力衰竭。综上，该研究首次证明GSNOR定位于线粒体，GSNOR特异性靶向ANT1，并在病理性心脏重构过程中维持线粒体功能。该研究强调了GSNOR在HF线粒体中的新作用，这可能是HF的新治疗靶点。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End参考文献：[1]Huang J, Fan X, Jin X, Jo S, Zhang HB, Fujita A, Bean BP, Yan N. Cannabidiol inhibits Nav channels through two distinct binding sites. Nat Commun. 2023 Jun 17;14(1):3613. doi: 10.1038/s41467-023-39307-6. PMID: 37330538; PMCID: PMC10276812. 往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文‍为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~