GSNOR

五一假期未至，酒局已经安排好了。今天就聊聊“喝酒”，每个人酒量不同，喝酒状态也大相径庭。有这样一种人，他们明明才喝了一杯，而且也没有醉的感觉，但脸已经红到不行，甚至常会被调侃酒量差——这便是所谓的酒精性脸红反应，或又称亚洲红脸症（AFS）。与其他地区相比，东亚人喝酒后脸红的现象尤为明显，约占到人群的36%，这也是AFS名字的来源。之所以会出现“一喝酒就上脸”的情况，是因为这类人携带乙醛脱氢酶（ALDH2）基因突变。而存在ALDH2突变，则会导致酒精代谢过程障碍，最终表现为“上脸”。其实，喝酒爱脸红也在释放信号：这人真的不能喝啊！为什么这么说呢？事实上，ALDH是一种重要的解酒酶。在饮酒过程中，决定酒量的关键是肝内的两种解酒酶：乙醇脱氢酶 （ADH）和ALDH。饮酒后第一步，酒精会在ADH的作用下转变为有毒性的乙醛；第二步，乙醛再在ALDH的帮助下变为无毒的乙酸。图源：生物探索其实，亚洲人的解酒能力在第一阶段并不逊色，但到了第二阶段，先天不足便暴露无遗了。由于存在ALDH2基因突变，ALDH的活性大大降低，不能很快地将乙醛转化为乙酸。而脸红的关键原因就是，乙醛的大量积聚引起的血管扩张，而具有生物毒性的乙醛则会造成脸红、心跳加快、头痛和恶心反胃的症状。但醛类物质带来的损伤不止于此，更值得关注的是其对细胞的毒性。近日，来自日本名古屋大学的科研团队在Nature子刊Nature Cell Biology上最新刊登的研究，更是给了喝酒上脸的人“当头一棒”——喝酒脸红的人，还可能更折寿！该研究首次提出了“醛源性DNA损伤和早衰之间存在紧密的联系”。具体来说，在人体内，醛类物质能和DNA、蛋白质高度反应，形成DNA蛋白交联（DPC），阻断细胞增殖和维持过程中的重要酶类，进而导致细胞功能障碍和衰老的加速。研究者表示，该研究揭开了早衰疾病的奥义。而对于健康人群来说，提供了一些抗衰的潜在策略，包括控制酒精摄入、避免空气污染和烟雾等醛类诱导物的接触。DOI: 10.1038/s41556-024-01401-2在一种典型的早衰疾病AMeD综合征中，研究者观察到了ADH5和ALDH2两种基因的同时丧失，导致内源性甲醛的累积和进一步的DNA损伤，表现为骨髓衰竭、智力障碍和发育缺陷。于是，研究者推测，醛类和衰老之间存在一定的关联性。先前研究显示，醛类化合物对健康有害，能与DNA和蛋白质产生高度反应性。在人体内，醛类会诱导DNA链间交联（ICL）和DPC的形成，从而干扰复制和转录；如果得不到修复，则会导致细胞的死亡。基于此，研究者开发了一种名为DPC-seq的高通量测序技术，来探究醛类对细胞的损伤情况。蛋白质组学和DPC-seq证明，醛诱导的DPC会集中发生在活跃的转录区域；而要想有效地清除DPC，需要传统的转录偶联修复（TCR）复合物、VCP/p97和蛋白酶体的共同参与。组蛋白-DPC的图像为了进一步确认该过程，研究者构建了早衰症小鼠模型，它们均具有双重突变（Adh5−/−和Aldh2-E506K）。由于缺乏Adh5和Aldh2两种酶，小鼠体内的醛类化合物水平显著增加；进一步的骨髓细胞检测显示，Adh5和Aldh2功能的丧失还导致了DPC水平在统计学层面上的升高。这些存在基因缺陷的小鼠，寿命明显更短，且体重低于正常；此外，它们还表现为贫血，即造血功能异常。总结来说，在醛类清除机制受损的小鼠中，AMeDS的症状明显，可见内源性醛类的累积与早衰疾病之间存在明显的关联性。小鼠体内DPC的清除过程本研究的领头学者表示，该研究阐明了醛类在DNA损伤和衰老过程中的作用，为了解过早衰老疾病的潜在机制开辟了新途径，旨在为开发新疗法和干预措施的研究铺平道路。当然，对于健康人来说，醛诱导的DNA损伤也会在衰老过程中发挥重要作用。如果你发现自己是个“一喝酒就上脸”的人，说明身体无法很好地代谢醛类，而醛类在体内的累积很可能加速衰老的发生。事实上，喝酒易上脸的人还有着更高的患癌风险——《Science Advances》上的研究对531名胃癌患者进行了基因测序，发现70%的患者携带ALDH2基因突变，且其中90%以上的是亚洲人。这意味着，ALDH2基因突变患者，即使只是少量饮酒，胃癌的患病率也会显著增加。放歌纵酒还是长命百岁？你自己抉择吧～参考资料：[1]Oka Y, Nakazawa Y, Shimada M, Ogi T. Endogenous aldehyde-induced DNA-protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair. Nat Cell Biol. 2024 Apr 10. doi: 10.1038/s41556-024-01401-2. Epub ahead of print. PMID: 38600234.[2]Akihiro Suzuki, Hiroto Katoh,et.al.Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer.Science Advances.2020.[3]Iona Y Millwood, et al. Conventional and genetic evidence on alcohol and vascular disease aetiology: a prospective study of 500 000 men and women in China. Lancet. 2019; 393(10183):1831-1842. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31772-0.[4]https://www.eurekalert.org/news-releases/1040413撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 最新研究：每天4杯咖啡，癌症复发和死亡风险降低32%！但有一种类型的咖啡不行......● 重磅！！本科规培考核合格，即可授予医学硕士专业学位！专硕研究生以后还会有人考吗？取消专硕考试还有多远?● 平时熬的夜竟能用周末补上！南京医科大学最新：周末补觉，患心血管疾病风险降70%！但要注意这2点版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

追求长生不老，是人类亘古不变的梦想。抗衰，也成为现代人经久不衰的永恒话题。据统计，2022年全球抗衰老药物市场规模已达670.46亿元（人民币），预测到2028年，全球市场规模将会扩增至1568.71亿元，年均复合增长率约14.86%。目前衰老生物学机制主要分为基因程序性衰老和基因损失理论两大类，基于这两大理论，全球虽未有已上市的专门针对抗衰的药品，但共有14款药物在研（表1），其中临床2期1款、临床1期1款、临床前7款、药物发现5款，涉及的国家地区有美国、中国、韩国、加拿大等，药物类型中小分子药物数量排名第一，共7款。在研抗衰药物目前公开的靶点且处于临床阶段的有TNF-α、SIRT6、GSNOR、TERT + Telomerase和Erα（目前无进展)，下文将对以上靶点的作用机制及代表性药物分别介绍。表1.全球在研抗衰药物1TNF-α（肿瘤坏死因子）TNF-α是一种T细胞和活化的巨噬细胞分泌的多功能细胞因子,在调节细胞免疫反应中起着多种生理和病理作用。TNF-α能够诱导多种细胞的增殖或凋亡,且可与受体结合后通过细胞内多种信号转导途径引发自由基的过量产生等,进而促进机体的衰老；TNF-α在炎症反应中诱发“次级”细胞因子如IL-6、IL-8等的产生,由此激发细胞因子级联反应和炎症连锁反应而损失细胞功能；TNF-α通过炎症连锁反应具有阻抑长时程记忆和神经中毒作用。从结构上看，TNF-α是一种由157个氨基酸组成的同型三聚体蛋白，主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。从功能上讲，它可以触发一系列不同的炎症分子，包括其他细胞因子和趋化因子。图1. TNFRs下游的信号形式和生物活性来源：网络公开资料正因为TNF-α能促进机体衰老，所以TNF-α抑制剂也被用于抗衰药物的开发。目前全球共有297款TNF-α上市药物，虽然排名前列的适应症主要为各类免疫疾病，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎等，但Science于2021年就刊文表明免疫T细胞能调节机体的健康和寿命，如果阻断由细胞引起的炎症或增加关键代谢分子的供应，就可以减轻机体衰老相关症状的严重程度。研究人员给实验小鼠注射伊那西普（TNF-α抑制剂，阻断T细胞释放TNF-α的药物）后，小鼠的肌肉力量增强、大脑认知功能改善、心脏功能也得改善，由此可见，TNF-α药物在治疗炎症的同时，也能延缓身体衰老。回顾药物研发史，全球首款TNF-α药物英夫利西单于1998年上市，开启了生物治疗RA等免疫疾病的时代，随后国内百奥泰、信达、复宏汉霖等都先后涌入该赛道。2005年，国内首个TNF-α药物——三生国健研发的依那西普生物类似药被批准上市用于治疗自免疾病。弗若斯特沙利文报告显示，中国TNF-α抑制剂市场预计至2030年达到约380亿元，复合年增长率约16.5%，期待已上市的药物一定会有更多抗衰这一新适应症的成果问世。2SIRT6SIRT6又被称为“长寿蛋白”，是一种多功能酶，作为第三家族长寿蛋白中的一员，具有多种催化酶活性，且在抗衰老、染色质调节、转录调控、糖脂代谢、DNA损伤修复等生物学过程中起着重要的作用，因此不少学者认为，激活SIRT6基因能延长人类寿命。相关研究屡见报道，比如2021年布朗大学在PNAS上发表表题为“SIRT6 regulates lifespan in Drosophila melanogaster”的文章，该文章发现dSIRT6在分子和生化水平上与哺乳动物SIRT6的功能非常相似，且dSIRT6过表达可通过对抗Myc的活性延长寿命；2022年东南大学中大医院科学家在Nature Communications 发表文章，表明SIRT6通过抑制 IL-15/JAK3/STAT5信号通路可以减轻软骨细胞衰老，靶向SIRT6有望成为一种非常有前途的治疗骨关节炎的新方法。近期，著名心脏病学家、复旦大学葛均波院士团队，在Aging and Disease上刊发综述文章，阐述了NAD+依赖性酶SIRT6在衰老、代谢、炎症等病理生理过程中发挥的作用，文章主要对三大类SIRT6激活剂的药理作用进行了介绍：其中不乏淫羊藿苷、槲皮素等天然植物提取物，也有NAD+前体（NMN、NR）等分子化合物，还包括SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等已上市临床药物，都可能通过激活SIRT6，在改善代谢紊乱、炎症和衰老方面发挥益处，从而对心血管疾病起到治疗效果。就MDL-800药物而言，上海交通大学等研发人员首次证明MDL-800(一种新开发的选择性SIRT6激活剂)通过激活两种DNA修复途径——非同源末端连接(NHEJ)和碱基切除修复(BER)在老鼠源性iPSC中提高基因组稳定性，而且发现用MDL-800预处理通常表现出有限分化潜能的老鼠iPSC促进了由所有三个胚层组成的畸胎瘤的形成,并强烈刺激了嵌合体的产生，表明SIRT6的药理学激活在使用基于iPSC的细胞疗法治疗与衰老相关的疾病方面具有很大的前景（图2）。来源：Aging Cell3GSNORGSNOR（S-亚硝基化谷胱甘肽还原酶）由ADH5基因编码，是乙醇脱氢酶（ADH）家族中的成员。谷胱甘肽一直以来在各美容护肤产品中作为功效成分广为所知，谷胱甘肽是重要的细胞抗氧化物，除了有一定美白效果，也可以改善皮肤老化。2017年的一项研究中受试者补充谷胱甘肽后由紫外线引发的黑斑减少，部分受试者的皮肤皱纹减少且弹性增加。而谷胱甘肽还原酶是利用还原型NAD（P）将氧化型谷胱甘肽（GS－SG）催化反应成还原型（GSH）的酶，目前也被证实在抗衰中发挥有效作用，生物体内的GSNOR能调控多种蛋白的S-亚硝基化，参与多种生理和病理过程。2022年中科院姚永刚团队发表研究成果，在动物模型实验中，GSNOR基因敲除小鼠明显改善了MPTP诱导的帕金森样症状诸如运动障碍、多巴胺神经元的死亡，而敲除GSNOR后，CDK5的S-亚硝基化修饰增加，抑制了CDK5激酶活性，进而抑制CDK5介导的细胞自噬，最终表现为改善了MPTP诱导的帕金森样症状，而且应用GSNOR抑制剂N6022能针对GSNOR靶点进行帕金森样疾病的预防和治疗。2019年北京脑科学与类脑研究中心就刊文，衰老小鼠的海马体中的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）显著增加，而神经元特异性GSNOR转基因小鼠在行为测试中表现出认知障碍，首次发现是GSNOR的增加降低了CREB信号传导因此导致小鼠出现认知障碍，而Nobiletin（川陈皮素）能上调CREB信号通路挽救GSNOR转基因小鼠的认知困难，所以揭开了抗衰药川陈皮素改善衰老认知功能损伤的作用机理。4TERT + Telomerase早在2009年，诺贝尔生理学或医学奖获得者Elizabeth Blackburn、Carol Greider、Jack Szostak就开始了端粒和端粒酶是如何保护染色体的研究，此后端粒也被大众熟知。端粒现在被视为细胞寿命的“有丝分裂钟”，随着年龄增长，DNA损伤的积累会随机影响基因组，而端粒作为覆盖每个染色体臂末端的核蛋白结构，特别易受到增龄性损伤。当端粒因细胞分裂持续缩短时，会加剧体内细胞的凋亡和死亡，最终导致机体衰老，而通过实验干预这一过程，可使细胞规避衰老，并实现无限增殖。有研究表明，通过激活端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT），可以增加端粒酶的产生，减慢端粒缩短进程，进而延缓衰老。总之，端粒伴随着机体衰老而持续缩短，而通过实验手段干预则可实现延缓衰老。2012年，西班牙著名学者Maria Blasco教授在实验中使用端粒酶逆转录酶基因，成功为小鼠延寿24%，开创了基因疗法抗衰的先河。2015年，时年44岁的美国生物科技公司BioViva的CEO Elizabeth Parrish身先士卒，接受了向自己的细胞中注入TERT基因的实验，该基因能促进细胞生产端粒酶延长端粒长度。经过半年实验期，Parrish的端粒长度从6.71kb增加到7.33kb，换算成细胞生理年龄，大约年轻了20岁。不论该壮举是否是噱头，但端粒检测技术确实在衰老及衰老相关疾病中已有广泛应用。5Erα全球目前仅有一款Erα靶点相关的抗衰药HM-144,且当前状态并无进展。实际上，此前，学界已对ERα的功能进行了广泛深入的研究，尤其在细胞核内调控转录过程中如何影响乳腺癌病程等方面积累了大量工作。研究发现，ERα（核内荷尔蒙受体雌激素受体α，estrogen receptor）在70%乳腺癌病人的体内都处于活化状态，而ERα拮抗剂它莫昔芬在临床上是治疗乳腺癌的一线药物，它可以通过抑制ERα的活性来调节转录过程，延长病人的生存周期。2021年Cell上也刊文称，ERα是一类核质穿梭蛋白（nucleocytoplasmic shuttling protein），可以在细胞核与细胞质之间自由而迅速的移动，ERα被发现可以与多种RNA结合蛋白发生蛋白质相互作用，由此确定ERα亦是一类RNA结合蛋白。在乳腺癌细胞系MCF7 和T47D中， ERα都可以与大量poly(A) RNA相结合，最终支持肿瘤细胞生存和抵抗抗癌药物，再次证实ERα拮抗剂有治疗乳腺癌，延长肿瘤患者生命周期的作用。虽然衰老不可逆转，但庆幸的是，越来越多的药物可以延缓及预防衰老，不论是减少年龄相关的炎症药物、调控能量代谢药物还是直接靶向衰老基因药物或修复损伤基因药物，都可以看到在全球范围内相关研发正如火如荼地开展，期待未来有更多高价值的“长生抗老药”及早上市，满足人们逆龄生长的愿望。参考文献：1.https://www.163.com/dy/article/HOFO2VJA05329KGN.html2.https://zhuanlan.zhihu.com/p/3693134733.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1770654033432799807&wfr=spider&for=pc4.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1714746913411813252&wfr=spider&for=pc免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

细胞质中的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)作为一种S-亚硝基化脱硝酶，在心脏重构中具有保护心脏的作用，但GSNOR是否位于其他细胞器并发挥新的作用尚不清楚。2023年6月28日，南京医科大学季勇、韩艺、谢利平及厦门大学黄峥嵘共同通讯在Circulation Research（IF=20）在线发表题为“Mitochondrial GSNOR Alleviates Cardiac Dysfunction via ANT1 Denitrosylation”的研究论文，该研究表明线粒体GSNOR通过ANT1去亚硝基化缓解心功能障碍。该研究发现，心衰(HF)患者心脏组织中GSNOR表达受到抑制。与此一致的是，心脏特异性敲除小鼠表现出主动脉横缩引起的病理性重构加重。该研究发现GSNOR也定位于线粒体。在血管紧张素II诱导的肥厚心肌细胞中，线粒体GSNOR水平随着线粒体功能损伤而显著降低。恢复心脏特异性敲除小鼠线粒体GSNOR水平可显著改善横主动脉缩窄诱导的HF小鼠的线粒体功能和心脏功能。在机制上，作者确定ANT1是GSNOR的直接靶点。HF下线粒体GSNOR的降低导致半胱氨酸160 (C160)Ss -亚硝基化ANT1的升高。这些发现表明，无论是线粒体GSNOR还是非亚硝基化突变体ANT1 C160A的过表达，都能显著改善线粒体功能，维持线粒体膜电位，上调线粒体自噬。心力衰竭(HF)是世界范围内的主要死亡原因。心衰的主要病理特征是心肌组织不能提供足够的能量来泵血和供氧。线粒体占心肌细胞的30%，是心肌功能的主要能量来源。在HF的发展过程中，线粒体损伤可能在其发病机制中起重要作用，但心衰患者线粒体功能障碍的机制尚不清楚。GSNOR是醇脱氢酶家族成员之一，它通过破坏S-亚硝基硫来分解S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)，从而降低GSNO介导的蛋白质S-亚硝基化(SNO)。SNO是一种典型的基于氧化还原的翻译后修饰，可通过活性、构象和细胞定位导致蛋白质功能障碍。先前的研究报道，GSNOR功能损伤通过增加蛋白-SNO水平扰乱各种生理过程，包括自噬、心脏Ca2+稳态和氧化还原平衡，从而导致心血管疾病。肌浆钙调节蛋白的S-亚硝基化(由GSNOR调节)加重心肌肥厚。此外，之前的研究也表明心肌细胞GSNOR缺陷促进了肌肉lim蛋白的S-亚硝基化，表现在病理性心脏重塑中。因此，GSNOR可能被认为是心脏疾病的保护因子和潜在的治疗靶点。然而，GSNOR对心衰患者线粒体功能障碍的确切影响尚不清楚。机理模式图（图源：Circulation Research ）该研究检测了线粒体去亚硝基化对心力衰竭的影响。研究发现GSNOR定位于线粒体基质或心肌细胞膜间，线粒体GSNOR通过ANT1去亚硝基化在维持线粒体稳态中起重要作用。恢复线粒体GSNOR可改善线粒体功能和能量稳态。靶向线粒体GSNOR和ANT1的半胱氨酸160可能通过减轻线粒体功能障碍来治疗心力衰竭。综上，该研究首次证明GSNOR定位于线粒体，GSNOR特异性靶向ANT1，并在病理性心脏重构过程中维持线粒体功能。该研究强调了GSNOR在HF线粒体中的新作用，这可能是HF的新治疗靶点。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End参考文献：[1]Huang J, Fan X, Jin X, Jo S, Zhang HB, Fujita A, Bean BP, Yan N. Cannabidiol inhibits Nav channels through two distinct binding sites. Nat Commun. 2023 Jun 17;14(1):3613. doi: 10.1038/s41467-023-39307-6. PMID: 37330538; PMCID: PMC10276812. 往期精选 围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎 热文 富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老 热文 世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝 热文‍为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者 热文 首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元 点击“阅读原文”，了解更多~