【好文推荐】吡唑并[1,5-a]嘧啶作为优势骨架在别构调节剂中的应用进展

2023-08-09

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未经授权，不得转载吡唑并[1,5-a]嘧啶作为优势骨架在别构调节剂中的应用进展Advances in Application of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine as Privileged Scaffold in Allosteric Modulators蒲凡1#，陶阿晓1#，宁澄清1,2*，徐晶1*(1. 南方科技大学化学系，广东深圳 518055；2. 南方科技大学前沿与交叉科学研究院，广东深圳 518055)摘要：针对靶蛋白别构位点开发的别构调节剂具有较高的选择性和较低的脱靶效应，一定程度上可克服正构药物导致的耐药问题，是目前小分子创新药物研发的重要策略之一。吡唑并[1,5-a] 嘧啶作为嘌呤的生物电子等排体，是药物研发中一类重要的杂环优势骨架，广泛应用于抗肿瘤、抗感染、抗炎以及治疗中枢神经系统疾病等药物的研发中。该文综述了吡唑并[1,5-a] 嘧啶作为优势骨架在别构调节剂中的应用及其构效关系研究，旨在为别构调节剂的筛选和优化提供参考。关键词：吡唑并[1,5-a]嘧啶；优势骨架；别构调节剂以下为文章节选别构调节剂(allosteric modulator) 是指通过与靶蛋白上不同于底物结合位点或常规活性位点等正构(orthosteric) 位点的别构位点结合，诱导蛋白构象改变而调控蛋白生物学功能的效应分子[1]。与正构调节剂相比，别构调节剂的优势主要体现在以下几个方面：1) 与正构位点相比，别构位点的同源性和氨基酸残基保守性较低，其调节剂是开发高选择性靶蛋白调节剂的重要策略；2) 别构调节剂的高选择性，可降低脱靶效应导致的不良反应，安全性更高；3) 别构位点往往与正构位点相离较远，正构位点上的氨基酸残基突变对别构调节剂影响较小，可克服正构药物的耐药性[2]。2021 年，靶向Abelson家族非受体酪氨酸蛋白激酶1(Abelson family of nonreceptor protein tyrosine kinases 1，ABL1) 的别构抑制剂asciminib 的加速获批上市引起了学术界和企业界对别构调节剂的广泛关注，推动了激酶别构调节剂的研发热潮。然而，与传统正构药物相比，别构调节剂的开发因其结合位点难以发现也更具挑战。吡唑并[1,5-a] 嘧啶作为嘌呤的生物电子等排体，可通过有机合成高效引入多个取代基( 侧链)以快速探索靶标的化学空间，获得构效关系，是药物研发中一类重要的杂环优势骨架，广泛应用于抗肿瘤、抗感染、抗炎以及治疗中枢神经系统疾病等药物的研发中[3]。图1 列出了部分代表性的含有吡唑并[1,5-a] 嘧啶的上市药物或处于临床试验阶段的候选药物，如镇静催眠药扎来普隆(zaleplon)、抗肿瘤药拉罗替尼(larotrectinib) 和selitrectinib 等。吡唑并[1,5-a] 嘧啶核心骨架的合成进展及其在正构调节剂中的应用已有不少综述[4—8]，此处不再赘述。本研究主要综述该核心骨架在别构调节剂中的应用及其构效关系，以期为别构调节剂的研发提供参考。↑长按二维码阅读全文作者简介：蒲凡(1996—)，男，博士研究生，专业方向：小分子抗肿瘤新药。陶阿晓(1996—)，女，硕士研究生，专业方向：小分子抗肿瘤新药。通信作者：宁澄清(1986—)，男，副研究员，从事小分子新药研发和基于活性天然产物的成药性开发。E-mail：ningcq@sustech.edu.cn徐晶(1979—)，男，教授，从事活性天然产物的全合成研究和小分子新药研究。E-mail：xuj@sustech.edu.cn文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001