Larotrectinib Sulfate

安瑞曲替尼（Anruquitinib / Eratrectinib） 副标题：新一代环状TRK抑制剂，"不限癌种"靶向治疗的中国方案 一、核心概要 安瑞曲替尼（Anruquitinib，研发代号VC004，英文名Eratrectinib，商品名维迈妥®）是江苏威凯尔医药自主研发的新一代（第二代）原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，2026年6月4日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市[1]。作为全球第三款获批的新一代TRK抑制剂，其核心价值在于：通过环状分子结构设计在保留对野生型TRKA/B/C高效抑制活性的同时，赋予药物对一代TRK抑制剂耐药突变（如溶剂前沿突变TRKA G595R、xDFG基序突变TRKA G667C等）的有效抑制能力[2,3]。其II期关键注册临床研究显示，随访6个月以上患者的客观缓解率（ORR）达89.7%、中位总生存期（mOS）达40.7个月[1]——这一"不限癌种"的广谱抗肿瘤活性使其成为NTRK融合阳性实体瘤治疗领域的重要进展。 二、目录 - 三、药物概览（药物档案） - 四、药理作用机制 - 4.1 分子机制：TRK受体与NTRK融合 - 4.2 TRK受体亚型及其组织分布 - 4.3 对各器官系统的药理作用 - 五、临床适应症 - 六、临床应用Tips - 七、不良反应与禁忌症 - 八、剂量与用法速查表 - 九、药学考点速记 - 十、参考文献 三、药物概览（药物档案） 项目 内容 通用名（中文） 安瑞曲替尼 通用名（英文） Anruquitinib / Eratrectinib 研发代号 VC004 商品名 维迈妥® 化学结构/结构类型 环状小分子TRK抑制剂（非线性的环状分子构型，区别于一代TRK抑制剂的链状/线性结构[1]） 分子式 尚未公开（威凯尔医药专利保护期内） 药物分类 抗肿瘤药；蛋白激酶抑制剂；原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂 ATC编码 L01EX（其他蛋白激酶抑制剂） 来源 全合成小分子；原研企业：江苏威凯尔医药科技股份有限公司 剂型规格 胶囊剂（规格尚未完全公开） 给药途径 口服 生物利用度 口服生物利用度良好，血药浓度在25-200 mg剂量范围内与暴露量呈线性关系[3] 血浆蛋白结合率 尚未完全披露 代谢 主要由CYP3A4代谢（基于同类药物数据及临床研究信息[4]） 消除半衰期（t½） 支持每日两次给药（BID）方案的药代动力学特征，具体数据尚未完全公布[3] 排泄 尚未完全披露 妊娠分级（FDA） 尚未正式分级；基于作用机制，妊娠期使用可能致胎儿伤害 药物地位：安瑞曲替尼是全球第三款获批上市的新一代TRK抑制剂，也是中国首个自主研发的第二代TRK抑制剂[1]。作为新一代TRK抑制剂，其与第一代TRK抑制剂（拉罗替尼Larotrectinib、恩曲替尼Entrectinib）相比，核心差异化优势在于：(1)环状分子结构降低了脱靶风险，具备抗一代药物耐药突变的能力；(2)优异的血脑屏障穿透能力，对脑转移病灶有显著疗效（基线脑转移患者ORR 87.5%）；(3)TRK-TKI经治患者ORR达47.4%，为耐药患者提供了有效治疗选择[1]。 四、药理作用机制 4.1 分子机制：TRK受体信号与NTRK融合驱动 （一）生理状态下的TRK信号转导 原肌球蛋白受体激酶（Tropomyosin Receptor Kinase，TRK）家族属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族，由三个成员组成：TRKA、TRKB和TRKC，分别由*NTRK1*（位于1q23.1）、*NTRK2*（位于9q21.33）和*NTRK3*（位于15q25.3）基因编码[5]。 生理条件下，TRK受体在神经元发育、分化及功能维持中发挥核心作用[5,6]： - TRKA：由神经生长因子（NGF）优先激活，主要调节痛觉感受神经元的存活和分化 - TRKB：由脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子-4（NT-4）激活，参与突触可塑性、学习和记忆 - TRKC：由神经营养因子-3（NT-3）优先激活，调节本体感觉神经元的发育 TRK受体均为单次跨膜糖蛋白，其激活遵循经典的RTK信号转导模式[5]： 配体结合：神经营养因子配体与TRK受体胞外结构域结合 ↓ 受体二聚化：配体结合诱导TRK受体同源二聚化 ↓ 胞内酪氨酸激酶结构域自磷酸化：二聚化导致胞内激酶结构域的活化环（activation loop）中特定酪氨酸残基（Tyr）发生反式自磷酸化——TRKA的Y490、Y670、Y674、Y675位点；TRKB的Y516、Y702、Y706、Y707位点；TRKC的Y516、Y705、Y709、Y710位点[5,6] ↓ 下游信号级联激活：磷酸化的酪氨酸残基作为停泊位点，募集含SH2结构域和PTB结构域的接头蛋白 三条主要下游信号通路被激活[5,6]： 信号通路 关键接头蛋白 主要生物学效应RAS/MAPK/ERK通路 GRB2→SOS→RAS→RAF→MEK→ERK 促进细胞增殖、分化PI3K/AKT/mTOR通路 PI3K→PIP3→AKT→mTOR 促进细胞存活、抗凋亡PLC-γ/PKC通路 PLC-γ→IP3+DAG→Ca²⁺释放+PKC激活 调节突触可塑性、神经元功能 （二）NTRK基因融合的致癌机制 NTRK基因融合是多种实体瘤的明确致癌驱动事件。融合通常由NTRK基因（NTRK1/2/3）的3'端（包含编码完整酪氨酸激酶结构域的序列）与不相关的融合伴侣基因的5'端通过染色体重排连接形成[5,7]。截至2024年，已发现超过229种融合伴侣基因，形成358种独特的"融合-肿瘤"配对[1]。 致癌机制的核心逻辑[5,7]： 1. 组成性二聚化结构域获得：融合伴侣基因的5'端通常提供可自发形成二聚/寡聚化的结构域（如卷曲螺旋结构域coiled-coil domain、锌指结构域等），使融合蛋白在缺乏配体刺激的条件下即发生组成性二聚化 2. 激酶结构域持续活化：组成性二聚化导致TRK激酶结构域持续自磷酸化，不依赖于神经营养因子配体 3. 下游信号通路持续性异常激活：RAS/MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路持续活化，驱动细胞不受控制的增殖和存活 关键的受体水平变化： - 天然TRK受体具有完整的胞外配体结合域——信号激活依赖配体→配体调控"开/关"存在 - NTRK融合蛋白通常丢失胞外配体结合域（融合发生在3'端）——信号激活不再依赖配体→组成性激活，无法通过生理反馈机制关闭 - 融合蛋白的亚细胞定位可能改变（如从细胞膜异位至细胞质），进一步影响信号的空间调控 临床意义：NTRK融合的这一分子特征决定了：(1)由于胞外结构域丢失，NTRK融合无法通过抗体药物（如抗TRK单克隆抗体）靶向治疗；(2)小分子TRK激酶抑制剂直接作用于细胞内激酶结构域的ATP结合口袋，不受胞外结构域丢失的影响，是目前NTRK融合阳性肿瘤的核心治疗策略[1,7]。 （三）安瑞曲替尼的分子作用机制 安瑞曲替尼（VC004）是一种ATP竞争性、可逆性TRK激酶抑制剂，其作用靶点为TRKA/B/C激酶结构域的ATP结合口袋[2,3]。 与第一代TRK抑制剂的本质差异[1-3]： 特性 第一代TRK抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼） 安瑞曲替尼（第二代） 分子构型 链状/线性分子结构 环状分子结构 对野生型TRK的抑制活性 高效（nM级IC₅₀） 相当水平（nM级IC₅₀） 对TRK耐药突变的抑制 显著减弱或无活性 保留nM级抑制活性 脱靶激酶抑制风险 较高（尤其是恩曲替尼，同时抑制ALK/ROS1/JAK2等） 较低（高选择性TRK抑制剂） 溶剂前沿突变（如G595R） 耐药（空间位阻阻碍药物结合） 敏感（环状结构规避空间位阻） 环状结构的抗耐药机制[1,2]： 第一代TRK抑制剂的链状分子结构在结合至ATP口袋时，其分子骨架的特定取向使得溶剂前沿突变（solvent front mutation，如TRKA G595R、TRKB G639R、TRKC G623R）中甘氨酸被大侧链精氨酸取代后产生的空间位阻，直接阻碍了药物的进入和结合。安瑞曲替尼的环状刚性分子构型通过不同的结合姿态进入ATP口袋，其分子在溶剂前沿区域的占据空间更小，从而有效地规避了G595R等溶剂前沿突变引起的空间位阻效应。此外，环状构型也降低了对其他激酶（如ALK、ROS1、JAK2等）的交叉抑制活性，即减少了"脱靶"效应，这是其安全性优势的结构基础。 xDFG基序突变克服：G667C（TRKA）位于激酶活化环的DFG（Asp-Phe-Gly）基序上游区域，该突变通过改变活化环的构象动力学影响一代药物结合。安瑞曲替尼的环状结构使其在与活化环不同构象状态下的激酶结合时具有更高的构象适应性[2,3]。 4.2 TRK受体亚型及其组织分布 受体亚型 编码基因 染色体位置 主要配体 偶联的下游信号 主要分布部位 主要生理效应 TRKA *NTRK1* 1q23.1 NGF（高亲和力） RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLC-γ 背根神经节（DRG）小直径神经元、交感神经元、基底前脑胆碱能神经元、外周疼痛感受神经末梢 痛觉传导、温度感受、交感神经元存活与分化 TRKB *NTRK2* 9q21.33 BDNF（高亲和力）、NT-4 RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLC-γ 大脑皮层（II/III/V层锥体神经元为主）、海马（CA1-CA3）、纹状体、小脑颗粒细胞、视网膜 突触可塑性（LTP/LTD）、学习记忆、摄食调控、情绪调节 TRKC *NTRK3* 15q25.3 NT-3（高亲和力） RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLC-γ 脊髓本体感觉传入神经元、肌梭感觉神经末梢、耳蜗毛细胞传入纤维 本体感觉（位置觉/运动觉）、肌张力调节 药理选择性说明：安瑞曲替尼为泛TRK抑制剂（pan-TRK inhibitor），对TRKA、TRKB和TRKC均具有高效抑制活性，在体外激酶测试中对三者的IC₅₀均为nM级别[2,3]。这种泛TRK抑制谱是其"不限癌种"适应症的药理学基础——无论NTRK融合涉及NTRK1、NTRK2还是NTRK3，均可被有效抑制。 4.3 对各器官系统的药理作用 （一）肿瘤组织（核心靶器官） - 作用层面：肿瘤细胞内NTRK融合蛋白的TRK激酶结构域 - 机制：安瑞曲替尼竞争性占据TRK融合蛋白激酶结构域的ATP结合口袋→阻断ATP结合→抑制激酶结构域自磷酸化→阻断下游RAS/MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号的持续性异常激活→诱导肿瘤细胞凋亡（apoptosis）、抑制肿瘤细胞增殖（cell cycle arrest） - 临床效应：肿瘤缩小或消退；II期研究显示ORR 68.5%（全人群），DCR 85.2%；6个月以上随访患者ORR 89.7%，DCR 100%[1] - 剂量依赖性：在25-200 mg BID剂量范围内，抗肿瘤疗效与药物暴露量呈正相关趋势[3] （二）中枢神经系统（CNS） - 作用层面：脑转移灶内NTRK融合阳性肿瘤细胞；正常神经元细胞膜上的TRKB/TRKC受体 - 机制（治疗效应）：环状分子结构赋予安瑞曲替尼良好的血脑屏障穿透能力→药物在脑脊液中达到治疗浓度→抑制颅内NTRK融合阳性转移灶的TRK信号 - 临床数据：基线伴有脑转移的患者ORR达87.5%；在I期研究中，2例颅内病灶分别缩小61.8%和25%，2名患者的颅内非靶病灶在治疗4个月后消失[3] - 机制（不良反应，基于药理学推断）：抑制正常神经元中TRKB信号→可能干扰BDNF介导的突触可塑性→头晕（最常见的治疗相关不良事件，发生率≥20%）[3]。TRKB敲除小鼠模型显示神经元数量显著减少、运动协调障碍和肥胖表型[5] （三）体重/代谢系统 - 作用层面：CNS中TRKB信号通路 - 机制：抑制下丘脑中BDNF-TRKB信号→影响食欲调节和能量代谢平衡→BDNF杂合子敲除小鼠出现食欲亢进和肥胖表型[5] - 临床观察：体重增加为安瑞曲替尼的常见治疗相关不良事件（≥20%），与第一代TRK抑制剂的安全性特征一致[3] （四）肝脏 - 作用层面：肝细胞 - 临床观察：ALT升高、AST升高为常见不良反应（≥20%），多为1-2级[3] - 机制：可能通过直接肝细胞毒性（药物或其代谢产物对肝细胞的氧化应激损伤）或脱靶效应介导 （五）骨骼系统 - 作用层面：骨骼重塑过程中的信号通路 - 机制：TRK信号在骨骼发育中的确切作用尚不完全明确，但TRK抑制可能影响成骨细胞/破骨细胞平衡 - 临床意义：第一代TRK抑制剂恩曲替尼在儿童患者中报告了骨折风险增加的警示[4]；安瑞曲替尼已被NMPA纳入"儿童抗肿瘤药物研发鼓励试点计划（星光计划）"[1]，儿童用药的骨骼安全性需进一步数据积累 五、临床适应症 ⭐ 核心适应症：NTRK融合基因阳性的晚期实体瘤 适用疾病/状态：携带NTRK融合基因的成人和12岁及以上青少年晚期实体瘤患者，适用于：(1)局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者；(2)无满意替代治疗或既往治疗失败的患者[1]。 推荐剂量：50 mg，每日两次（BID），口服[1,3]。 循证依据： 指南/数据库 发布机构 年份 关键内容 NMPA药品注册批件 国家药品监督管理局 2026 附条件批准上市，基于II期关键临床研究数据[1] NCI Drug Dictionary（VC004条目） 美国国立癌症研究所 - 收录为第二代口服生物可利用的TRK抑制剂[2] I期临床研究（ASCO 2024 Abstract #3101） 石远凯等 2024 安全性、有效性和药代动力学结果[3] I期临床研究全文（Experimental Hematology & Oncology） 石远凯、龚彦春等 2026 IF 17.5，发表I期完整数据[1] 治疗目标（逐条列出）： 1. 实现肿瘤客观缓解（缩瘤/消退） 2. 延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 3. 控制颅内转移病灶 4. 为一代TRK-TKI耐药患者提供有效的后续治疗选择 5. 维持生活质量和功能状态 识别标准：必须通过经验证的分子检测方法（NGS、FISH、RT-PCR等）确认肿瘤组织中存在NTRK基因融合[5,7]。 治疗原则："早检测、早治疗、持续给药"。NTRK融合在多种实体瘤中具有"罕见但广谱"的分布特征——在分泌性乳腺癌和婴儿纤维肉瘤等罕见癌种中发生率>90%，在常见癌种（NSCLC、结直肠癌、乳腺癌、软组织肉瘤）中总体发生率<1%，但因基数大而患者数量不低[1]。因此，对于无明确驱动基因突变的晚期实体瘤患者，应常规进行NTRK融合检测。 特殊人群考量： - 儿童/青少年：12岁及以上青少年已纳入适应症人群；12岁以下儿童的安全性和有效性数据正在积累中（安瑞曲替尼已被纳入NMPA"星光计划"）[1] - 老年人：无特殊剂量调整要求，应监测不良反应 - 妊娠期：基于作用机制可能致胎儿伤害，妊娠期不推荐使用 六、临床应用Tips Tip 1 | 治疗前必须完成NTRK融合检测，且应覆盖NTRK1/2/3三个基因 NTRK融合的检测不可仅针对NTRK1。真实世界数据表明，NTRK3融合在NTRK融合阳性实体瘤中占比最高（约55%），NTRK1次之（约40%），NTRK2最低（约5%）[4,5]。仅检测NTRK1将漏诊超过一半的患者。推荐使用基于DNA+NGS的检测panel或RNA-based NGS检测，后者在融合检出率上通常优于DNA-based方法。对于免疫组化（IHC）初筛阳性的病例，必须用NGS或FISH进行确认。 Tip 2 | TRK-TKI经治患者的二次活检至关重要 安瑞曲替尼对一代TRK-TKI经治患者的ORR为47.4%[1]，但疗效差异在很大程度上取决于具体耐药突变类型。对拉罗替尼或恩曲替尼进展后的患者，理想情况下应通过液体活检（ctDNA NGS）或再活检明确耐药机制：(1)若为溶剂前沿突变（G595R/G639R/G623R）——安瑞曲替尼的环状结构针对此类突变设计，预期有效；(2)若为xDFG基序突变（G667C等）——安瑞曲替尼同样有活性；(3)若为旁路激活（如MET扩增、KRAS突变）——TRK抑制剂单药可能无效，需考虑联合策略。 Tip 3 | 头晕的处理策略：预期管理+剂量调整 头晕是安瑞曲替尼最常见的TRAE（发生率≥20%）[3]，同时也是第一代TRK抑制剂恩曲替尼的特征性不良反应[4]，源于TRKB在中枢神经系统中的生理功能被抑制。临床处理流程：(1)治疗开始前告知患者头晕的可能性和正常性，降低焦虑；(2)1-2级头晕通常无需剂量调整，建议患者避免驾驶和操作危险机械；(3)持续性≥2级头晕可考虑临时停药至症状改善后恢复原剂量或降低剂量；(4)3级头晕需暂停用药至恢复至≤1级后降低剂量恢复。 Tip 4 | 不推荐与强CYP3A4诱导剂/抑制剂联合使用 安瑞曲替尼主要经CYP3A4代谢[1,4]。与强CYP3A4诱导剂（利福平、苯妥英、卡马西平、圣约翰草等）合用可显著降低安瑞曲替尼的全身暴露量，可能导致疗效不足；与强CYP3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦等）合用可显著增加药物暴露量，可能导致毒性增加。临床必需联合使用时，应在专家指导下进行剂量调整和密切监测。 Tip 5 | 体重增加：预后良好的潜在替代标志，但仍需主动管理 体重增加在TRK抑制剂治疗中较为常见（发生率≥20%）[3]，其机制与CNS中BDNF-TRKB信号抑制相关[5]。临床实践中的关键点：(1)告知患者体重增加通常不是"病情恶化"的信号（可能与TRKB抑制的药理效应直接相关）；(2)治疗开始前测量基线体重并记录；(3)建议患者在治疗期间保持适度运动和均衡饮食；(4)若体重增加超过基线10%并持续加重，需评估是否需要调整剂量。 Tip 6 | 肝功能监测的时间节点 ALT/AST升高是安瑞曲替尼常见不良反应[3]。推荐的肝功能监测时间表：(1)治疗前基线检测；(2)治疗第1个月每2周检测一次；(3)之后每月检测一次；(4)出现2级及以上转氨酶升高时，增加监测频率至每周一次，并根据升高程度决定是否暂停用药或降低剂量。参照FDA对恩曲替尼的推荐[4]：ALT/AST>5×ULN需暂停用药；恢复至≤2×ULN后可考虑以原剂量或降低剂量恢复用药。 Tip 7 | 脑转移患者：安瑞曲替尼可替代或推迟脑部放疗 安瑞曲替尼以及同类新一代TRK抑制剂均展现出优异的血脑屏障穿透能力和颅内抗肿瘤活性[1,3]。对于无症状或轻微症状的脑转移患者，可考虑优先使用安瑞曲替尼并密切监测颅内病灶变化（每6-8周影像学评估），而推迟甚至避免全脑放疗（WBRT）或立体定向放射治疗（SRS）带来的神经认知损伤风险。基线伴有脑转移患者的ORR达87.5%[1]。 Tip 8 | 片剂/胶囊不要压碎或咀嚼 安瑞曲替尼胶囊应整粒吞服。压碎或咀嚼可能改变药物的溶出特性和生物利用度（基于口服靶向药物的通用给药原则和第一代TRK抑制剂的使用经验[4]），也可能因药物粉末对口腔/食道黏膜产生局部刺激。如患者存在吞咽困难，应评估是否可经鼻胃管给药（需参照说明书具体指导）。 七、不良反应与禁忌症 7.1 常见不良反应 系统/器官 不良反应 发生机制 中枢神经系统 头晕（≥20%） TRKB抑制→BDNF信号减弱→前庭/小脑功能调节异常[3,5] 代谢/营养 体重增加（≥20%）、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高尿酸血症 TRKB抑制→下丘脑能量代谢调控异常；尿酸升高可能与肿瘤溶解效应或药物对尿酸转运体的影响相关[3] 肝脏 ALT升高、AST升高（≥20%） 药物或其代谢物直接肝细胞毒性；氧化应激反应[3,4] 血液系统 贫血（≥20%） 可能为慢性疾病性贫血的叠加或直接造血抑制效应[3] 骨骼系统 骨折风险增加（儿童患者更显著） TRK信号影响骨骼发育和重塑；基于第一代TRK抑制剂恩曲替尼的儿童用药数据及Black Box Warning[4] 胃肠道 恶心、便秘、腹泻 TRK受体在胃肠道神经元中有表达[5] 全身性 乏力、水肿 多因素（代谢改变、肿瘤应答过程中的消耗等） 7.2 中毒表现 安瑞曲替尼目前尚无急性药物过量的临床报告。基于同类药物的数据[4]： - 过量表现（预期）：加重上述不良反应的严重程度，特别是头晕/认知功能障碍（CNS毒性加重）、QTc间期延长、肝功能显著异常、严重高尿酸血症 - 处理原则：无特异性解毒剂；停药并对症支持治疗；监测生命体征、心电图（QTc）、肝功能、尿酸水平 恩曲替尼CNS不良反应记忆口诀（英文，适用于同类TRK抑制剂）[4]： *"CNS ADRs in TRK inhibitors:* *Dizziness, Dysgeusia, and Disturbances (sleep),* *Cognitive impairment Confuses,* *Mood disorders, Ataxia — the brain loses."* 7.3 禁忌症 绝对禁忌症： 疾病/状态 禁忌原因 对安瑞曲替尼任何成分过敏者 过敏反应风险（I型超敏反应） 妊娠期妇女 基于作用机制（TRK信号在胎儿神经系统发育中的关键作用），可能导致胚胎-胎儿伤害[4,5] 相对禁忌症： 疾病/状态 禁忌/慎用原因 未控制的症状性充血性心力衰竭 TRK抑制剂可能诱发或加重心衰；恩曲替尼临床研究中3.4%发生心衰（其中2.3%为≥3级）[4] 先天性长QT综合征或同时使用延长QTc间期的药物 TRK抑制剂可能导致QTc间期延长；恩曲替尼研究中3.1%出现QTcF延长>60 ms[4] 中度至重度肝功能不全 药物主要经肝脏代谢清除，肝功能不全会增加药物暴露量和肝毒性风险[4] 哺乳期 药物是否经乳汁分泌未知，为安全考虑应暂停哺乳 12岁以下儿童 安全性和有效性数据不足 八、剂量与用法速查表 适应症 给药途径 成人剂量 青少年（≥12岁）剂量 备注 NTRK融合阳性晚期实体瘤（初治） 口服 50 mg BID（每日两次） 50 mg BID（每日两次） RP2D，随餐或空腹均可；持续每日给药直至疾病进展或不可耐受毒性[1,3] NTRK融合阳性晚期实体瘤（TRK-TKI经治） 口服 50 mg BID 50 mg BID 剂量同初治；ORR 47.4%[1] 合并脑转移 口服 50 mg BID 50 mg BID 无需因脑转移调整剂量；血脑屏障渗透良好[3] 肝功能不全（轻中度） 口服 需谨慎，可能需减量 同成人 密切监测肝功能；数据有限 肾功能不全（轻中度） 口服 无需调整 同成人 参考同类药物恩曲替尼的推荐[4] 剂量调整原则（基于同类TRK抑制剂的通用原则[4]及安瑞曲替尼I期安全性数据[3]）： ≥3级不良反应 处理方式 首次发生 暂停用药至恢复至≤1级或基线水平→以原剂量恢复 再次发生 暂停用药至恢复→降低一个剂量水平后恢复 持续或危及生命 永久停药 参考来源：NMPA药品注册信息、I期/II期临床研究数据（2024 ASCO #3101、2026 Exp Hematol Oncol）、NCI Drug Dictionary[1-3]。 九、药学考点速记 9.1 核心考点梳理 高频考点 关键内容 常见题型 TRK受体家族的三个成员 TRKA(由NTRK1编码)→NGF激活；TRKB(NTRK2)→BDNF激活；TRKC(NTRK3)→NT-3激活 单选题/多选题 TRK下游三条信号通路 RAS/MAPK/ERK（增殖）、PI3K/AKT/mTOR（存活）、PLC-γ/PKC（神经元功能） 简答题/多选题 NTRK融合致癌机制核心 融合伴侣基因提供组成性二聚化结构域→不依赖配体的TRK激酶持续自磷酸化→下游信号持续异常激活 简答题/论述题 第一代 vs 第二代TRK抑制剂的结构差异 第一代：链状/线性分子（拉罗替尼、恩曲替尼）；第二代：环状分子（安瑞曲替尼、selitrectinib、repotrectinib） 单选题 溶剂前沿突变 TRKA G595R、TRKB G639R、TRKC G623R——一代耐药的核心机制之一，由甘氨酸→精氨酸取代导致空间位阻 单选题/多选题 安瑞曲替尼RP2D 50 mg BID（每日两次）口服 单选题 安瑞曲替尼ORR（≥6个月随访） 89.7%（TRK-TKI初治） 单选题 脑转移患者ORR 87.5% 单选题 TRK-TKI经治患者ORR 47.4% 单选题 mOS（关键II期） 40.7个月 单选题 最常见TRAE（≥20%） 头晕、体重增加、高甘油三酯血症、贫血、ALT/AST升高、高胆固醇血症、高尿酸血症 多选题 原研企业 江苏威凯尔医药（Vcare PharmaTech） 单选题 获批时间 2026年6月4日（NMPA） 单选题 9.2 记忆口诀 《安瑞曲替尼考点歌诀》 神经营养受体激，TRK三型要记齐—— A受NGF管痛觉，B靠BDNF管学习， C是NT-3来激活，本体感觉兼发育。 > 基因融合致癌凶，伴侣提供二聚体， 不靠配体自磷酸，MAPK和PI3K永不休。 > 一代长链拉罗恩，老药虽好耐药愁， 五九五精变空间，G667C构象偷。 > 二代环状安瑞出，规避位阻抗耐药， 脑转有效八十七，经治四七不放弃。 > BID五十日双服，头晕体重最常见， 转氨酶升记得查，CYP3A4忌同服。 > 威凯尔造中国药，NTRK融合不分瘤， 维迈妥名含深意——为每一位患者带来更好的关怀。 口诀要点速记： - TRK三型→配体→生理功能 - 融合致癌→组成性二聚化→不依赖配体 - 一代耐药→溶剂前沿突变（G595R）→空间位阻 - 二代优势→环状结构→规避耐药→脑穿透好 - 关键数字：50mg BID、ORR 89.7%/47.4%、脑转 87.5% 9.3 TRK抑制剂耐药管理策略 耐药突变类型 代表性突变 对一代TRK-TKI敏感性 对安瑞曲替尼（二代）敏感性 后续策略 溶剂前沿突变 TRKA G595R, TRKB G639R, TRKC G623R 耐药 敏感 换用二代TRK-TKI xDFG基序突变 TRKA G667C, TRKA G667S 耐药 敏感 换用二代TRK-TKI 门控残基突变 TRKA F589L 活性降低 部分敏感 换用二代/三代TRK-TKI 旁路激活 MET扩增、KRAS突变 耐药 耐药（单药无效） TRK-TKI+旁路抑制剂联合 复合突变 多个激酶结构域突变共存 复杂 可能降低 基因组学指导的个体化治疗 十、参考文献 [1] 江苏威凯尔医药科技股份有限公司. 安瑞曲替尼（维迈妥®）获批上市新闻稿及II期临床研究资料[R]. 南京: 威凯尔医药, 2026. [2] National Cancer Institute. TRK inhibitor VC004 [EB/OL]. NCI Drug Dictionary. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/trk-inhibitor-vc004 [3] Zhou SY, Wang GW, Qian J, et al. Safety, efficacy and pharmacokinetics of VC004, a highly selective next-generation pan-TRK inhibitor, in patients with locally advanced/metastatic solid tumors [J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(16_suppl): 3101. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3101. [4] Genentech Inc. ROZLYTREK® (entrectinib) capsules, for oral use: Full Prescribing Information [EB/OL]. FDA Access Data, revised 01/2024. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/212725s011lbl.pdf [5] Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy [J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(12): 731-747. DOI: 10.1038/s41571-018-0113-0. [6] Khotskaya YB, Holla VR, Farago AF, et al. Targeting TRK family proteins in cancer [J]. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 173: 58-66. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.006. [7] Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children [J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(8): 731-739. DOI: 10.1056/NEJMoa1714448. [8] Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials [J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(2): 271-282. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6. [9] 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(4): 283-297. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241130-00546. [10] Jiang T, Wang GH, Liu Y, et al. Development of small-molecule tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitors for NTRK fusion cancers [J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2021, 11(2): 355-372. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.05.004. 我药说说 · 让每一个药学人都能找到成长的方向 关注我药说说，获取更多医药行业深度解读 免责声明：本文仅供药学/医学教学参考，不构成临床用药建议。药物使用请严格遵循国家药品监督管理部门批准的药品说明书及临床诊疗指南。所有临床数据来源于已发表的学术文献和官方注册信息，作者已尽力确保信息的准确性和时效性。