Larotrectinib Sulfate

Study demonstrated that a previously approved drug could replace chemotherapy as a first-line therapy for certain cancers PHILADELPHIA, Dec. 9, 2024 /PRNewswire/ -- Researchers at Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) and the Children's Oncology Group (COG) found that larotrectinib, an oral drug that stops cancer-cell growth, was highly effective in pediatric patients with newly diagnosed infantile fibrosarcoma (IFS) or other solid tumors that have a neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) gene fusion without a known acquired resistance mutation. The study, published today in the Journal of Clinical Oncology, is the first COG trial to test precision medicine in a front-line setting across all different types of solid tumors based on a genetic biomarker rather than histology. It is poised to redefine the approach to treatment for newly diagnosed fibrosarcoma and other solid tumors with the NTRK gene fusion, potentially reducing or eliminating the need for these patients to receive chemotherapy. Continue Reading Theodore W. Laetsch, MD "Precision medicine is transforming pediatric cancer care, offering tailored treatments that bring new hope for better outcomes and a brighter future for children and their families," said Theodore W. Laetsch, MD, the lead study author and a pediatric oncologist at CHOP, who leads the hospital's Developmental Therapeutics Program and Very Rare Malignant Tumors Program, as well as holding national leadership roles in each of these areas within COG. IFS, a rare soft-tissue sarcoma, typically presents as a localized tumor. Although surgery often cures IFS, infants frequently present with fast-growing tumors that can't be removed with surgery and require chemotherapy, which can pose serious harm to a young child's developing organs and tissues. Larotrectinib was approved in 2018 by the U.S. Food and Drug administration (FDA) for pediatric and adult patients with solid tumors that have an NTRK gene fusion without a known acquired resistance mutation, that are either metastatic or where surgical resection is likely to have severe side effects, and who have no satisfactory alternative treatments or whose cancer has progressed following treatment. Unlike traditional treatments directed at specific cancers based on their location in the body, larotrectinib targets the NTRK fusion present in the tumor, making it effective across various cancer types that share this mutation. Researchers have previously conducted front-line research of precision medicines for neuroblastoma and Ewings sarcoma, however, this is the first study to enroll patients with any cancer based on a specific genetic mutation. In this study, researchers analyzed 33 patients between October 2019 and July 2022: 18 with IFS and 15 with other solid tumors. The patients, whose median age was 8, received larotrectinib twice daily in 28-day cycles for a predefined duration of treatment, ranging from 6 to 26 cycles depending on response to therapy and whether the tumor could be safely removed with surgery. The primary end point was the objective response rate (ORR) within six cycles in patients with IFS, which refers to the percentage of patients whose cancer shrinks or disappears completely after treatment based on medical tests. Secondary objectives included event-free survival (EFS) and overall survival (OS). The ORR within six cycles was 94% among children with IFS and 60% among children with other solid tumors. Two patients, one with IFS and one with a different solid tumor, experienced disease progression while on the therapy and eventually died of their disease. The two-year EFS and OS among these groups were 82.2% and 93.8% for IFS and 80% and 93.3% for other solid tumors. Patients undergoing surgical resection of their tumor had prolonged EFS. "This trial cements larotrectinib as the frontline therapy for patients with newly diagnosed fibrosarcoma and other solid tumors that also possess an NTRK gene fusion," said Laetsch, who is also a member of the cellular therapy/chimeric antigen receptor (CAR) T-cell team at CHOP. "Our goal is always to present the safest and most effective treatment approach for our patients, which includes sparing them from the short and long-term complications of chemotherapy." The research was supported by an NCTN Operations Center Grant (U10CA180886), NCTN Statistics & Data Center Grant (U10CA180899), COG Biospecimen Bank Grant (U24CA196173), St Baldrick's Foundation, Alex's Lemonade Stand Foundation, and Bayer. Laetsch is a consultant for Bayer, manufacturer of larotrectinib. Laetsch et al. "Larotrectinib for Newly Diagnosed Infantile Fibrosarcoma and Other Pediatric NTRK Fusion–Positive Solid Tumors." J Clin Oncol. Online December 9, 2024. DOI: 10.1200/JCO-24-01854. About Children's Hospital of Philadelphia: A non-profit, charitable organization, Children's Hospital of Philadelphia was founded in 1855 as the nation's first pediatric hospital. Through its long-standing commitment to providing exceptional patient care, training new generations of pediatric healthcare professionals, and pioneering major research initiatives, the hospital has fostered many discoveries that have benefited children worldwide. Its pediatric research program is among the largest in the country. The institution has a well-established history of providing advanced pediatric care close to home through its CHOP Care Network, which includes more than 50 primary care practices, specialty care and surgical centers, urgent care centers, and community hospital alliances throughout Pennsylvania and New Jersey, as well as the Middleman Family Pavilion and its dedicated pediatric emergency department in King of Prussia. In addition, its unique family-centered care and public service programs have brought Children's Hospital of Philadelphia recognition as a leading advocate for children and adolescents. For more information, visit . Contact: Jennifer Lee Children's Hospital of Philadelphia (267) 426-6084 [email protected] SOURCE Children's Hospital of Philadelphia WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

当下，正值医保结果出炉期，行业里充斥的也大多是“获批”喜讯。比如刚刚单挑“药王”成功的卡度尼利单抗和我国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼等多款重磅药，均被纳入此次医保支付范围。据官方数据统计，今年共有91款新药纳入医保，平均降价幅度为63%。 但这只是其中一面，相较于前两年目录外药品专家评审通过率分别在70%和60%左右，今年“国谈”专家审评通过率只有41.3%，这意味着大量药物被拦在了医保门外。而在这之中，当属CAR-T领域最“惨”，提交申请的四款产品阿基仑赛、瑞基奥仑赛、纳基奥仑赛、泽沃基奥仑赛均未能进入医保，甚至在形式审查阶段就已全部出局，连谈判桌都没坐上。 这还不是最尴尬的，据悉，今年已是CAR-T疗法连续第四次冲刺医保失败。以复星凯特的阿基仑赛注射液为例，作为我国首个获批上市的CAR-T疗法，从2021年初次申报开始，已连续四年止步于专家评审。而这种情况未来可能还将延续，据多位专业人士推测，CAR-T疗法进医保至少还需要3-5年，甚至是更长的时间。 于是，两个关键性疑问开始在行业里愈发响亮：一是CAR-T为何要挤破头进入医保？二是其为何一直被挡在门外，甚至连周旋的资格都没有？答案往往就藏在细微之处。 01 冷板凳，一坐就是四年 事实上，在四款CAR-T产品今年提交医保申请的那一刻，行业里就已经预判了其失败的结果。这是因为在“五十万不谈，三十万不进”的国谈隐形门槛之下，动辄百万级的CAR-T实在是与“标准”相距甚远。 图1.国内已获批6款CAR-T产品情况及售价 据动脉网观察，目前我国已获批的6款CAR-T疗法中，最便宜的是合源生物旗下的纳基奥仑赛注射液99.9万元/针，最贵的是药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液129万元/针，传奇生物的西达基奥仑赛注射液今年8月获批，虽然目前还尚未公布价格，但根据其在美国的定价46.5万美元/针，预估其国内定价不会低于120万元/针，这远远超过了医保的支付阈值。 图2.2023年全国基本医保基金收支情况（单位：亿元，图源中国医疗保险） 再加上当前医保基金压力较大，诸如此类的“天价药”自然要排除在外。根据国家医保局发布的《2023年医疗保障事业发展统计快报》显示，2023年我国医保基金总体收入和支出分别增加了7.9%和14.4%，支出增速远大于收入增速。这意味着，医保基金未来将面临巨大挑战，当前只能是“好钢用在刀刃上”，像CAR-T疗法这类高价药不得不先让路。 不过，“钱”并不是唯一原因，CAR-T难进医保还体现在其临床的局限性上。据悉，目前国内获批的CAR-T疗法主要是针对复发或难治性血液肿瘤患者，而根据公开数据，血液肿瘤占全球恶性肿瘤发病群体的比例仅为10%，并且在这10%中也并非都适用CAR-T，所以其市场需求极为有限。 这在实际临床场景中也得到了验证。以阿基仑赛为例，作为国内首个获批上市的CAR-T，在全面引人商保的前提下，上市4年也只覆盖了700多位患者；而晚3个月上市的瑞基奥仑赛则更低，截至2023年总销售额3.51亿元，按其129万元每针计算，用过的患者不到300人。这显然与医保“保基本”的特性不相契合。 那么，为什么CAR-T这么贵，市场覆盖率又为何这么低呢？这都得从它的“个性化”上来说。 据悉，目前已获批上市的CAR-T均为自体CAR-T，自体CAR-T需要采集每一位患者体内的T细胞，因此每个患者都需要一条单独的生产线，制备完成后的产品也仅限于患者自身使用。而当采集的患者T细胞运达产品制备基地后，需要经过600多道工艺、20多位专业的制备工程师才能完成生产，并且还要通过严格的质控及质检步骤。而在这个繁琐的制备过程中，还涉及到较贵的进口载体等材料，因此其成本非常高昂。根据国外研究显示，每剂次CAR-T的生产材料成本约在4.3万美元（约合人民币31万元）。 对此，某资深人士谈道，“由于CAR-T细胞药物的特殊性，目前的临床制备技术无法脱离‘个体化’，而产品本身的生产成本也无法通过治疗更多患者摊薄，再加之国内环境尚不足以支撑分段生产，制备成本当然也就居高不下。所以从现阶段来说，企业还很难承受像其他药物一样那么大幅度的降价，这也就使其在医保谈判中失去了先机。” 02 四种“解法”：商保、国产、出海和通用型CAR-T 虽然从当前来看，CAR-T进医保有一定难度，但医保作为国内药品的最大支付端，一直是CAR-T疗法希望依靠的大树。 图3.2021-2023年国内CAR-T整体销售情况及增速（数据来源：药智数据） 这得从两方面来看，一方面是营收压力需要通过医保来缓解。以药明巨诺为例，其目前只有瑞基奥仑赛注射液这一款上市产品，2021年至2024年上半年收入分别为3079.70万元、1.46亿元、1.74亿元和8681.50万元，营收增速明显放缓。另一方面则是因为入医保不仅能解决支付问题，同时还可以解决入院、市场教育以及产品推广问题，而这都可以为企业节约大量成本，反过来也会促使CAR-T打开一部分降价空间，可谓双赢。 只不过，当医保渠道收紧，眼前的这些现阶段都很难兑现。那么，还有无其他破局之道呢？ 通过整合分析，动脉网总结了四条可行路径，其中第一条就是探索多元化支付机制。据悉，在新一轮医保谈判结果公布之前，国家医保局通过发文、发布会等方式向外界传递出一个重要信息，即医保将采取措施推动商业保险公司发展，健全“1+3+N”的多层次医疗保障体系。按照医保部门所说，这些助力商保措施包括用医保数据赋能商业保险公司，医保基金与商业保险同步结算等。这意味着从顶层设计的角度，已经在推动商业健康险的落地了。 事实上，在医保无法为CAR-T“买单”的大背景下，全力渗透商保早已成为行业共识。据不完全统计，阿基仑赛已被纳入100个省市的城市惠民保，备案的治疗中心已达150家；纳基奥仑赛已被纳入河北省惠民保，可实现80%的支付报销范畴；瑞基奥仑赛则已被列入75个地方政府的补充医疗保险计划；而此次唯一未向医保提交申请的伊基奥仑赛，也在同期选择进入了2025年“江苏医惠保1号”。 而在这个基础上，为进一步扩大市场覆盖率，CAR-T还在探索按疗效付费、分段付费的支付逻辑。今年年初，复星凯瑞就打响了CAR-T疗法按疗效付费“第一枪”，按照计划，符合条件的患者在使用阿基仑赛治疗后，若未能达到完全缓解（CR），原本120万一针的CAR-T治疗将获得最高60万元人民币的返还。效果也立竿见影，在推出近9个月的时间里，使用患者数量比去年大幅度增加，接近200位患者入组该项目。 第二条路则是推动全链条国产化。今年3月，《自然》期刊一篇文章披露，印度一家企业ImmunoACT利用本土化低廉的生产优势，大大降低了CAR-T原材料、设备和人工三方面成本，最终实现了CAR-T单次治疗费用仅20-30万元。 图4.印度NexCAR19疗效数据（数据来源：ImmunoACT官网） 这无疑为国产CAR-T提供了思路。据业内人士讲述，目前CAR-T产品在生产环节已逐步国产化，6款获批CAR-T产品中，国产比例超过一半，而随着这一趋势逐步演变，后续CAR-T产品生产成本将有望下调。不过，他也强调，CAR-T产品无论是工艺还是物料变化，都需要经过严格审批，因此国产化并不能立马见效，而是一个漫长的过程，并且要实现全产业链国产化，才能真正大幅压缩生产成本，从而为低定价让出空间。 第三条路是出海。2023年12月，阿斯利康以12亿美元买下亘喜生物，这是我国医药企业首次被MNC完全收购。亘喜生物来头并不小，其拳头产品CD19/BCMA双靶点CAR-T疗法GC012F将CAR-T技术延伸至自免领域，并取得了不俗的临床疗效，但由于迟迟没有商业化，因此在美股较为低迷，市值一度大跌91%。而在这种情况下，被收购无疑是一个不错的选择，依托阿斯利康的海外渠道和资源，其产品或将很快推向市场，而亘喜生物也将借此实现“扭亏为盈”。 图5.FDA批准的6款CAR-T 2023年营收及增速（数据来源：智通财经） 同样是在CAR-T领域，传奇生物近期也被传收到MNC天价并购邀约，而其重磅产品西达基奥仑赛刚好就是成功的出海案例。2017年年底，传奇生物与强生达成合作，共同开发并销售西达基奥仑赛注射液，2022年该产品在美上市，上市第一年销售1.33亿美元，2023年销售额飙升至5亿美元，同比增长276%。值得一提的是，西达基奥仑赛海外销售权益双方对半平分，这意味着传奇生物将因此获得丰厚收入。而在当前出海热潮下，更多CAR-T企业或将涌入潮流之中，并借此打开变现渠道。 最后一条路则是在技术上进行迭代，即专注通用型CAR-T疗法。前文提到，目前全球已上市的CAR-T产品均为自体CAR-T，因为其极具“个性化”，所以生产成本极高，并且其长期局限于血液瘤适应症，市场可及性非常小。 通用型CAR-T则有可能改变这一局面，因为其最大的优势就在于能做到“现货供应”，单次生产可治疗100多名患者，这将极大削减生产成本。据第三方数据统计，通用型CAR-T凭借规模化生产优势，预计可将耗材总成本从6万美元降至2000美元，将QC费用从3万美元降至1000美元，从而将生产成本从定制自体CAR-T疗法的近10万美元降低至4460美元。 不过，通用型CAR-T目前也面临着不同程度的研发挑战，比如移植物抗宿主病、宿主抗移植物反应以及疗效持久时间等。即便如此，对于正处于商业化困境的CAR-T来说，这也是一个极为可行的选择，当前不少企业已经在为此发力。 事实上，以上提到的四种路径都有利有弊，究竟要如何选择才能使其利益最大化，还是要根据自身产品情况以及行业变化来综合考量。但有一点可以确定的是，在医保渠道遇阻，以及资本寒冬的当下，CAR-T的商业化已经迫在眉睫。 03  同“路”但不同命 今年是医保谈判的第7年，在过去7年间，医保累计新增835个药品，共为患者减负超8800亿元。而在这一进程之中，医保对于创新药的支持力度持续增大，4年时间里医保基金对创新药支出增长大约15倍，且占总支出的比例也在显著提升。 事实上，当前普遍面临生存压力的创新药对医保也有较强的依赖。对此，某资深人士向动脉网表示，“从某种程度来说，能不能进入医保可能决定了一家本土创新药企的生存。这是因为谈进了，通常放量明显，商业化也能顺利开展，有了收入也能更好反哺到研发；而如果进不去，通常就意味着失去了进医院的机会，放量和商业化便无从谈起。” 但同时也要意识到，创新药当前要进入医保并不容易。这是因为医保在过去更多的是为仿制药服务，虽然近几年随着创新药崛起，医保逐渐放大了准入闸口，纳入了不少创新药，但其核心仍然是“保基本”，再加上当前医保基金吃紧，对于创新药的托举自然会愈发吃力。 于是，像CAR-T疗法这类天价创新药，虽然其代表了某一领域的尖端技术，同时也在临床上证明了其疗效，但仍然避免不了被挡在医保门外。不过，也有特例。据悉，在过去7年医保进程中，先后有近30种“天价药”顺利挤进国家医保目录。 在这之中，让人印象最为深刻的当属诺西那生纳注射液，其在2021年进入医保，当时市场定价超过70万一针；而在同一年，用于治疗法布雷病的特效药瑞普佳也顺利进入医保，该疾病每年需花费近150万元。今年同样有典型案例，比如拉罗替尼，作为全球首个不分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药，其在美国的定价高达32800美元/月，一年药费超过260万元；另外还有瑞普替尼，作为新一代抗癌药，其月费也高达26万元。 图6.部分“天价药”进入医保之后降价情况（数据来源：公开资料） 事实上，其能够进入医保，很重要的一点就是其采取了积极的降价策略。以拉罗替尼为例，其进入医保后的中标价格为31500元（胶囊）和5625元至11250元（溶液）‌，降幅比例超过70%。所以，对于CAR-T疗法来说，想要捅破医保这层窗户纸，通过技术迭代和生产方法升级来实现降价永远是第一选择。 当然，这注定是一场持续的技术挑战。 参考资料： 1.《四度无缘谈判桌，“天价抗癌药”纳入医保为何难》——第一财经； 2.《医保，是国产创新的“救命药”？》——虎嗅； 3.《肿瘤特效药CAR-T再次无缘医保》——新浪医药。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台