Larotrectinib Sulfate

2026版胆囊癌诊疗全攻略：基因检测+免疫组化必检清单 一、先说重点：胆囊癌不是“一种病”，必须分型而治 如果你或家人确诊胆囊癌，医生建议做基因检测和免疫组化，你可能会想：“切掉胆囊不就行了吗？为什么还要做这些检查？” 今天我用最直白的话告诉你：胆囊癌和肝癌、胰腺癌完全不同，它有自己的“基因身份证”。不做这些检测，就像不看地图就开车——大概率走错路。 2026年的胆囊癌治疗，已经进入“分子分型”时代。也就是说，治疗方案的选择，很大程度上取决于你的肿瘤是什么“基因型”。二、一张表看懂：胆囊癌必做检测清单 根据2026年最新国际指南和临床研究，我把所有必须做的检测分成两大类： 检测类型 检测项目 查什么 为什么必须做 特别适合人群基因检测HER2/ERBB2 HER2基因扩增或突变 胆囊癌最重要的靶点，约10-27%存在胆囊癌、肝外胆管癌基因检测FGFR2融合 FGFR2基因融合 指导靶向治疗，有多个获批药物肝内胆管癌 （胆囊癌较少）基因检测IDH1突变 IDH1基因突变 指导靶向治疗，有获批药物肝内胆管癌基因检测BRAF V600E BRAF基因突变 指导靶向治疗，有获批药物 所有亚型（比例低）基因检测KRAS/NRAS RAS基因突变 判断预后，部分靶向药研发中 所有亚型基因检测NTRK融合 NTRK基因融合 罕见但有效，有“广谱”靶向药 所有亚型免疫组化MMR蛋白/MSI 错配修复功能/微卫星稳定性筛查林奇综合征 、指导免疫治疗所有患者必做免疫组化PD-L1 PD-L1蛋白表达 指导免疫治疗选择 所有晚期患者新兴检测ERBB2 I655V突变 HER2特定点突变 新发现：与免疫治疗疗效相关胆囊癌患者三、胆囊癌的“头号靶点”：HER2/ERBB2检测（必须做！）为什么HER2对胆囊癌特别重要？ 关键数据： 胆囊癌中HER2扩增/过表达比例约10-27% 肝外胆管癌中比例也较高 而肝内胆管癌中比例较低（<5%） 这意味着：如果你是胆囊癌患者，你有超过10%的概率存在HER2这个“钻石靶点”！查什么？ HER2扩增：基因水平 HER2过表达：蛋白水平 HER2突变：特别是新发现的ERBB2 I655V突变怎么查？ 免疫组化（IHC）：先查HER2蛋白表达（0/1+/2+/3+） 原位杂交（ISH/FISH）：如果IHC 2+，需要确认是否扩增 基因测序：直接检测HER2基因扩增或突变结果解读和治疗建议： 检测结果 临床意义 治疗建议HER2 IHC 3+ 明确过表达 可用抗HER2靶向药（曲妥珠单抗等）HER2 IHC 2+且FISH+ 确认扩增 可用抗HER2靶向药HER2 IHC 2+且FISH- 不确定 可能获益有限，考虑其他治疗HER2 IHC 0/1+ 阴性 通常不考虑抗HER2治疗ERBB2 I655V突变 新发现的突变 可能对免疫治疗+靶向治疗联合方案敏感最新突破：ERBB2 I655V突变 2026年最新研究发现，ERBB2 I655V突变可能预测免疫治疗+靶向治疗联合方案的疗效。这意味着： 不仅是靶点，还是免疫治疗的“增强剂” 值得在胆囊癌患者中筛查 为联合治疗提供新思路四、免疫治疗相关检测：免疫组化必做项目1. MMR蛋白/MSI检测（所有患者必做！） 查什么： 4个错配修复蛋白：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 或直接做MSI（微卫星不稳定性）检测 为什么重要：理由1：筛查林奇综合征（遗传性癌症） 约5% 的胆道癌存在dMMR/MSI-H。如果检测发现，可能提示是遗传性的。 这意味着什么？ 对你自己：需要更密切的随访，还可能得其他癌症（如结直肠癌、子宫内膜癌等） 对你的家人：父母、兄弟姐妹、子女有50% 的可能也携带突变，他们需要提前筛查理由2：指导免疫治疗 dMMR/MSI-H的肿瘤，对免疫治疗（PD-1抑制剂）特别敏感！有效率可达**50-60%**，远高于普通患者。2. PD-L1检测（晚期患者必做） 查什么：肿瘤细胞和免疫细胞上PD-L1蛋白的表达水平 为什么重要： 虽然PD-L1在胆道癌中的预测价值不如其他癌种那么明确，但它仍然是： 一线免疫联合化疗的参考指标 选择免疫单药治疗的重要依据 2026年最新标准： 对于晚期胆囊癌，化疗+免疫治疗已成为一线标准方案（基于TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究）。无论PD-L1表达水平如何，都能从联合治疗中获益。五、其他重要靶点检测1. FGFR2融合 查什么：FGFR2基因融合 在胆囊癌中：比例较低（主要见于肝内胆管癌），但一旦发现，有效果极好的靶向药： 培米替尼（Pemigatinib）：ORR 37% 福巴替尼（Futibatinib）：ORR 42% 检测方法：建议用DNA+RNA联合测序，RNA检测能发现更多融合类型。2. IDH1突变 查什么：IDH1基因突变 在胆囊癌中：比例较低（主要见于肝内胆管癌约10-20%） 对应药物：艾伏尼布（Ivosidenib），可显著延长无进展生存期3. BRAF V600E突变 查什么：BRAF V600E突变 比例：约3-5%的胆道癌 对应治疗：BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合方案4. NTRK融合 查什么：NTRK1/2/3基因融合 比例：极低（<1%），但一旦发现，有效果极好的广谱靶向药（拉罗替尼、恩曲替尼）5. KRAS突变 查什么：KRAS基因突变（特别是G12C） 意义： 预测对某些靶向药耐药 新药研发中，KRAS G12C抑制剂已上市六、不同情况的检测重点情况A：所有新确诊胆囊癌 必须做： HER2检测（免疫组化+必要时FISH） MMR蛋白检测（筛查林奇综合征） MSI检测（可选但推荐）情况B：晚期/转移性胆囊癌 必须做全面检测： HER2（重中之重） MMR/MSI PD-L1 其他罕见靶点：FGFR2、IDH1、BRAF、NTRK等 为什么：一线治疗选择最关键，这些检测直接决定能否用靶向药或免疫治疗。情况C：年轻（<50岁）或有家族史 加做： 林奇综合征相关基因检测（血液遗传检测） 遗传咨询情况D：标准治疗失败后 做全面检测： 多基因Panel（测几百个基因） 寻找罕见突变和临床试验机会 考虑ctDNA检测（液体活检）七、检测流程和时间样本来源 组织样本（首选）：手术切除或活检穿刺的肿瘤组织 血液样本：用于ctDNA检测或无法获取组织时检测时间 免疫组化（HER2、MMR、PD-L1）：3-5个工作日 单基因检测：5-7个工作日 多基因Panel：2-3周检测顺序建议 第一步：免疫组化（HER2 + MMR + PD-L1）    ↓如果HER2 IHC 2+：加做FISH确认扩增    ↓如果晚期：加做多基因Panel（覆盖所有靶点）    ↓如果dMMR/MSI-H：加做遗传咨询八、常见问题解答❓ 问：胆囊癌和胆管癌的检测一样吗？ 答：不完全一样！ 胆囊癌：HER2是头号靶点（10-27%） 肝内胆管癌：FGFR2和IDH1更重要 肝外胆管癌：HER2也常见 一定要根据亚型选择检测重点！❓ 问：如果检测出HER2阳性，用什么药？ 答：多种抗HER2靶向药可用： 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 拉帕替尼 新型ADC药物（如德曲妥珠单抗）❓ 问：检测出dMMR/MSI-H，怎么办？ 答： 好消息：对免疫治疗特别敏感！ 可用PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗） 建议做遗传咨询，筛查林奇综合征 通知家人做检测❓ 问：所有检测都阴性，是不是白做了？ 答：绝对不是！ 阴性结果避免用无效的靶向药 化疗+免疫治疗仍是有效选择 排除遗传风险，家人可放心 为后续治疗提供基线信息❓ 问：检测要花多少钱？医保能报吗？ 答： 免疫组化：几百到一千元，部分可医保 单基因检测：几千元，部分地区可医保 多基因Panel：8000-15000元，通常自费 但这是值得的投资：可能找到有效的靶向药九、给患者和家属的行动清单确诊后立即做： [ ] 与主治医生讨论检测方案 [ ] 确保做了HER2检测（胆囊癌最重要！） [ ] 确保做了MMR蛋白检测 [ ] 如果是晚期，加做多基因Panel拿到报告后： [ ] 找医生解读（不要自己百度） [ ] 根据结果制定治疗方案 [ ] 如果发现遗传性，通知家人 [ ] 保存好报告，未来有用治疗过程中： [ ] 定期复查评估疗效 [ ] 如果出现耐药，考虑重新检测 [ ] 关注新药进展（你的突变可能有新药了）了解最新标准： 一线治疗：化疗+免疫治疗（吉西他滨+顺铂+PD-1/PD-L1抑制剂） 二线治疗：根据基因检测结果选择靶向药 临床试验：永远是新希望最后的肺腑之言 2026年的胆囊癌治疗，已经不是“一刀切”的时代。基因检测和免疫组化，就是你获得精准治疗的“入场券”。记住三个核心： HER2检测是胆囊癌的“必做题”——10-27%的患者有这个“钻石靶点” MMR检测筛查遗传风险——不仅救自己，还能救家人 晚期患者必须全面检测——一线治疗选择最关键 这些检测加起来可能要花几千到上万元，但比起： 用错药的几万块冤枉钱 耽误治疗的宝贵时间 承受不必要的副作用 错过最佳治疗时机 这笔钱，花得值！ 在精准医疗时代，不知道“敌人”是谁就开战，是最不明智的选择。基因检测就是帮你认清敌人、选择最有效武器的关键一步。 愿你科学检测，精准治疗，战胜胆囊癌！ 📋 免责声明：本文为医学科普，旨在提供信息参考，不能替代专业医疗建议。具体检测和治疗方案请务必与您的主治医生共同制定。检测项目和价格可能因地区、医院而异，请以实际情况为准。

精准肿瘤学的核心挑战在于如何将患者的肿瘤基因组特征与药物的体内代谢过程（即药代动力学/药效学，PK/PD）进行有效整合，从而制定真正个体化的治疗方案。传统的体外药物筛选模型往往难以同时模拟药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）全过程，也无法真实反映患者特异性基因突变对药物反应的复杂影响。这一局限性在具有特定驱动基因突变的肿瘤中尤为突出。以NF1基因突变为例，该突变在乳腺癌中与预后不良和治疗耐药性密切相关，其编码的神经纤维瘤蛋白作为Ras信号通路的负调控因子，功能丧失后会持续激活下游的PI3K/AKT和MAPK通路，导致对现有靶向药物反应欠佳。针对这类患者，亟需能够同时模拟基因型-药物互作和系统性药物行为的临床前研究平台。 来自韩国生命工学研究院的研究团队开展了一项开创性研究，旨在构建一个能够实现个性化PK/PD评估的多器官芯片平台。研究者利用一名携带NF1突变的乳腺癌患者的体细胞，成功诱导出多能干细胞（iPSC），并进一步分化为具有功能的肠道、肝脏和肾脏类器官。通过将这些器官整合入他们自主研发的网络化类器官培养系统（Networking Organoid Culture System, NOCS），并结合患者来源的肿瘤模型，该平台首次实现了在一个微流控系统中，同时模拟药物从肠道吸收、肝脏代谢到肾脏排泄的全过程，并用于评估新型外显子跳跃疗法与靶向药物的联合策略。这项工作不仅为NF1突变乳腺癌的个体化治疗提供了全新方案，也为更广泛的精准肿瘤学研究建立了一个高生理相关性的技术框架。 中文标题：基于诱导多能干细胞来源的多器官芯片平台在NF1突变乳腺癌中的个性化药代动力学-药效学指导治疗 期刊名称：Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT） 影响因子：52.7 发表时间：2026年3月5日 01 核心内容 本研究构建了一个基于患者特异性诱导多能干细胞（iPSC）来源的多器官芯片平台——Networking Organoid Culture System（NOCS），用于模拟NF1突变乳腺癌患者的药物ADME过程，并结合外显子跳跃疗法与靶向药物筛选，提出个性化治疗策略。 02 研究创新点 1.首次建立NF1突变乳腺癌患者的iPSC来源多器官芯片平台（NOCS），实现个性化PK/PD评估。 2.结合外显子跳跃与靶向药物，提出“基因修复+通路抑制”双重治疗策略。 3.在NOCS中模拟口服/静脉给药路径，准确预测药物体内行为，优于传统封闭系统。 4.揭示NF1突变对肝脏类器官功能的影响（间质转化、代谢酶下降、转运蛋白异常）。 5.验证Paxalisib在NF1突变乳腺癌中的治疗潜力，并确认其与外显子跳跃的协同作用。 03 研究思路 1.患者来源样本处理： 从NF1突变乳腺癌患者中获取肿瘤与正常组织。 分离肿瘤细胞用于建立肿瘤模型，正常细胞用于重编程为iPSC。 2.iPSC分化与器官构建： 将iPSC分化为肠道、肝脏、肾脏类器官，分别用于模拟药物吸收、代谢和排泄。 肿瘤细胞构建为3D肿瘤球模型。 3.多器官芯片平台NOCS构建： 将四种类器官整合入微流控系统中，模拟体内药物动态分布。 支持连续灌注、废液排出和药物采样。 4.基因修复策略： 设计针对NF1 exon 2的反义寡核苷酸（AON），诱导突变外显子跳跃。 使用lentiviral U7-snRNA系统实现长期稳定的外显子跳跃。 5.药物筛选与PK/PD评估： 筛选PI3K/mTOR双重抑制剂（如Paxalisib、Bimarisib、Gedatolisib）。 在NOCS中模拟口服/静脉给药路径，结合LC-MS/MS进行PK分析。 在肿瘤模型中评估联合疗法的PD效果。 04 研究结果 ▏从患者组织中建立携带NF1突变的诱导多能干细胞（iPSC） 研究者从一名NF1突变乳腺癌患者（患者1）的肿瘤和正常组织入手。结果显示，NF1突变的乳腺癌患者更容易发生转移，且生存期较短。通过对肿瘤细胞的药物敏感性测试，证实NF1突变细胞对多种抗癌药物（如拉罗替尼、达沙替尼等）表现出耐药性（图1e）。 为建立个性化研究模型，他们从患者的正常组织中提取细胞，成功重编程为iPSC。这些iPSC表达多能性标志物（OCT4、NANOG等），能分化为三胚层细胞，且核型正常（图1g–k）。与健康人iPSC相比，患者iPSC的转录组高度相似（R=0.97），但细胞骨架略有异常，表明该iPSC适合用于疾病建模。 图1 | 携带NF1突变的乳腺癌患者来源iPSC的建立与鉴定 A. 乳腺癌患者精准医学研究流程示意图（使用BioRender创建）B. 乳腺癌患者样本的亚型分布（上）和全外显子测序分析结果（下）C. 基于NF1突变状态绘制的转移性复发时间点图D. 基于NF1突变状态绘制的疾病特异性生存时间曲线E. 显示与NF1突变相关的药物耐药性的火山图F. 正常细胞和患者来源iPSC中NF1等位基因的突变分析G. 乳腺癌患者来源成纤维细胞和iPSC中OCT4和NANOG的mRNA表达水平H. 患者iPSC的形态学和碱性磷酸酶染色I. 患者iPSC中多能性标志物的免疫荧光染色J. 三胚层标志物（外胚层、中胚层、内胚层）的免疫荧光染色及定量K. 患者iPSC的核型分析L. 乳腺癌患者成纤维细胞和iPSC的短串联重复序列分析 ▏构建用于药物吸收研究的肠道类器官（hIECs） 为模拟口服药物进入体内的第一步——肠道吸收，研究者将iPSC分化为肠道类器官，并在气液界面培养形成极化的肠上皮模型（图2a,b）。 结果显示，患者来源的肠道类器官中，肠干细胞标志物SOX9和潘氏细胞标志物LYZ表达升高（图2c），但主要肠上皮细胞类型（吸收细胞、杯状细胞等）的分化与正常类器官相似（图2d）。患者肠道类器官的屏障功能更强（TEER值更高，图2g），且某些药物转运蛋白（如OATP1A2、MRP3）表达增加（图2j），提示可能影响药物吸收。但总体而言，患者肠道类器官具备完整的极性和转运功能（图2k），适合用于NOCS平台。 图2 | iPSC来源的人小肠上皮细胞（hIECs）模型的建立 A. iPSC来源hIECs模型的建立流程示意图B. 正常和患者来源hIECs的明场图像C. 肠细胞类型标志物的mRNA表达水平D. 肠细胞类型标志物与E-cadherin的免疫荧光共染及荧光强度定量E. Ⅰ/Ⅱ相药物代谢标志物的mRNA表达F. 正常和患者来源hIECs的细胞色素P450还原酶活性G. hIECs模型和Caco-2细胞的跨上皮电阻值H. CLDN1和ZO-1的免疫荧光染色I. 4 kDa和40 kDa FITC-葡聚糖的基底外侧摄取量J. 肠道流入/外排转运蛋白的示意图（左）及mRNA表达（右）K. 顶端标志物（VIL1, P-gp, PEPT1）和基底外侧标志物（Na⁺/K⁺ ATPase）的H&E染色和免疫荧光染色 ▏构建用于药物代谢研究的肝脏类器官（DhLOs） 肝脏是药物代谢的主要器官。研究者将iPSC分化为肝脏类器官，发现患者来源的肝脏类器官在分化后期出现异常：上皮周围出现了间充质样细胞（图3b），成熟肝细胞标志物（ALB、CYP3A4）表达下降，而胆管标志物KRT7和间充质标志物（COL1A1、VIM）升高（图3c,d；补充图3）。功能上，患者肝脏类器官的ALB分泌减少，ALT/AST水平升高（图3e），CYP450酶活性降低（图3f），胆汁排泄功能受损（图3g），药物转运蛋白（如OATP1B1、MRP2）表达下降且定位异常（图3h,i）。这些结果表明，NF1突变导致肝脏类器官发育和代谢功能异常，这可能影响药物在患者体内的代谢能力。 图3 | iPSC来源的肝类器官（DHLos）模型的建立 A. hiPSC来源肝类器官的生成流程示意图B. 正常和患者来源iPSC在肝类器官分化过程中的代表性形态C. 肝细胞标志物和胆管细胞标志物的mRNA表达D. 肝细胞标志物ALB和胆管细胞标志物KRT7的免疫荧光图像E. EhLO和DHLos模型中分泌的ALB、ALT、AST水平定量F. 有或无诱导剂处理下DHLos中CYP家族酶的活性G. DHLos中CLF染色的胆小管样结构荧光图像H. 肝流入/外排转运蛋白的mRNA表达（示意图由Mind the Graph创建）I. DHLos中流入转运蛋白NTCP和外排转运蛋白的免疫荧光图像 ▏构建用于药物排泄研究的肾脏类器官（hKORTECs） 肾脏负责药物及其代谢产物的排泄。研究者通过逐步诱导，从iPSC生成肾小管上皮模型（图4a,b）。患者来源的肾脏类器官保留了肾单位各节段的标志物（AQP1、UMOD、AQP2等），但某些转运蛋白（如MRP2）表达升高（图4c,d）。患者肾小管上皮的屏障功能更强（TEER更高，图4f），白蛋白摄取能力略增强（图4h,i）。功能测试显示，其转运蛋白（如MRP2/4）活性正常（图4j），对顺铂的敏感性也正常（图4k）。上述实验表示，患者肾脏类器官功能基本正常，可用于模拟药物排泄。 图4 | iPSC来源的肾小管上皮细胞（hKORTECs）模型的建立 A. hiPSC来源hKORTECs模型的生成流程示意图B. 正常和患者来源hKORTECs的代表性形态C. hKTO模型的H&E染色和肾小管标志物的免疫荧光图像D. 肾流入/外排转运蛋白的mRNA表达（示意图由Mind the Graph创建）E. hKORTECs中双向标志物的免疫荧光染色F, G. 正常和患者hKORTECs的TEER值和基底外侧FITC-葡聚糖渗漏量H. hKORTECs中内吞受体megalin的免疫荧光染色I. hKORTECs中megalin介导的白蛋白转运功能分析J. 正常和患者hKORTECs中MRP2/4介导的顶端外排功能分析（有/无MK571处理）K. 顺铂和西咪替丁处理后的细胞毒性评估 ▏ 患者肿瘤细胞的分子特征及外显子跳跃治疗探索 从患者肿瘤组织分离的原代细胞成功形成3D肿瘤球（图5a），保留了原发肿瘤的细胞组成（图5b）和干细胞特性（图5c,d）。全外显子测序显示，肿瘤细胞携带NF1 exon 2插入突变（c.165_166insCT），以及PIK3CA和ERBB2突变（图5e）。与正常细胞相比，肿瘤细胞中Ras、PI3K/AKT、MEK/ERK通路高度激活（图5f,g）。 为了修复NF1功能，研究者设计了针对NF1 exon 2的反义寡核苷酸（AON），诱导突变外显子跳跃。经过筛选，AON12能有效诱导exon 2跳跃（图5i,j），但化学合成AON作用时间短。于是他们采用慢病毒U7-snRNA系统实现长期表达，其中AON2/12组合效果最佳（图5k–m）。外显子跳跃后，NF1蛋白表达恢复，PI3K/AKT信号受到抑制（图5n）。表明外显子跳跃是一种可行的基因修复策略。 图5 | BC患者1肿瘤模型的分子特征及NF1外显子跳跃治疗 A. 正常和肿瘤组织来源原代细胞的3D乳腺癌模型建立流程示意图B. 患者组织和3D模型的H&E及免疫组化染色（panCK和vimentin）C. 第1–7代上皮细胞和基质细胞的流式细胞术分析D. 第3代癌症干细胞标志物的流式细胞术分析E. 组织与来源细胞之间遗传相似性的全外显子测序分析F. 正常和肿瘤来源原代细胞中NF1/Ras通路蛋白的Western blotG. 组织和原代细胞中HER2、MEK/ERK、PI3K/AKT信号通路的Western blotH. 靶向NF1外显子2的反义寡核苷酸设计示意图I. 300 nM AON处理后外显子2跳跃的RT-PCR结果J. AON12处理后外显子2精确跳跃的Sanger测序验证K. U7snRNA慢病毒载体构建示意图（左）；慢病毒AON转导后NF1外显子2跳跃的RT-PCR分析（右）L, M. 慢病毒-U7-AON2/12处理后外显子跳跃的时效性和剂量依赖性分析N. 慢病毒转导后NF1外显子缺失的Western blot验证 ▏NOCS平台的构建与功能验证 为了在体外模拟药物在人体内的完整ADME过程，研究者将肠道、肝脏、肾脏类器官与肿瘤模型整合入一个微流控系统——网络化类器官培养系统（NOCS）（图6a–c）。系统可以连续灌注培养基，模拟血液循环，并支持口服或静脉给药路径。在NOCS中培养4天后，各类器官仍保持良好形态（图6d）。与传统的封闭系统相比，NOCS的半开放式设计能更准确地再现药物的体内PK特征，例如对主要经肾排泄的药物（阿昔洛韦、氯噻嗪）的清除模拟更接近实际情况（图6e）。 图6 | 个性化PK/PD评估的NOCS平台 A. 整合肠道、肝脏、肾脏类器官进行个性化药物研究的NOCS平台示意图B. 实验装置图：多孔培养皿、储液池、压电泵和称重传感器C. 微流控腔室布局和系统配置示意图D. 正常iPSC来源的肠道、肝脏、肾脏类器官在培养第0天和第4天的形态变化E. 封闭系统和半开放系统中药物吸收、代谢、排泄的PK比较分析（LC-MS/MS检测） ▏利用NOCS进行患者特异性PK分析 研究者首先验证了患者来源类器官与人体组织的基因表达相似性：在61个药物转运蛋白基因层面，肠道、肝脏、肾脏类器官与对应人体组织的相关系数分别为0.78–0.90、0.78–0.82、0.88–0.91（图7a,b），说明类器官能较好地反映人体药物处置特性。 基于患者基因突变特征（NF1突变激活PI3K通路），他们筛选了三种PI3K/mTOR双重抑制剂（Bimarisib、Paxalisib、Gedatolisib）进行PK测试。在小鼠体内和NOCS平台中同时评估三种药物的口服和静脉给药PK曲线。结果显示，Paxalisib在患者NOCS中口服吸收最好，系统暴露量最高（AUC最大），半衰期延长（图7c）；而Gedatolisib口服吸收差，与临床使用（静脉给药）一致。Paxalisib被选为最适合该患者的候选药物。 图7 | 利用NOCS平台对BC患者1进行精准PK分析 A. 肠道、肝脏、肾脏关键药物转运蛋白示意图（左）及61个转运蛋白基因在类器官与人体组织间的表达相关性矩阵（右）B. 人体组织与对应类器官之间转运蛋白基因表达的热图比较C. Bimarisib、Paxalisib、Gedatolisib在小鼠体内和NOCS平台中的PK评估流程示意图（左）及药物浓度-时间曲线（右） ▏联合疗法的PD评估 在确定Paxalisib后，研究者评估其与外显子跳跃疗法的联合效果。首先在2D细胞实验中，Paxalisib联合外显子跳跃显著增强了肿瘤细胞杀伤（IC50从19.4 μM降至1.2 μM），并抑制PI3K通路和细胞迁移（补充图10）。然后在NOCS平台中，将肿瘤模型与肠道、肝脏、肾脏类器官共培养，模拟联合治疗对肿瘤的疗效及对正常器官的毒性（图8a）。结果显示，联合治疗组中肿瘤细胞活力显著下降（图8f），增殖标志物Ki-67减少，凋亡标志物active caspase-3增加（图8g,h）；PI3K通路被抑制，凋亡通路激活（图8i,j）。对正常器官的毒性分析显示，Paxalisib单独使用会轻微降低肠道和肾脏屏障功能（TEER下降），但细胞活力未受影响；肝脏出现应激反应（如KRT7、CYP2E1升高）（图8c,d）。联合治疗未加重这些毒性。 图8 | 利用NOCS平台对BC患者1进行联合治疗的PD评估 A. NOCS平台中进行PD分析的流程示意图B. Paxalisib处理后患者来源类器官模型的代表性形态C. Paxalisib处理后细胞特异性损伤标志物的mRNA表达D. Paxalisib处理后患者来源类器官模型的细胞活力和TEER值E. NOCS实验后患者来源肿瘤模型中细胞内Paxalisib浓度的LC-MS分析F. NOCS平台中慢病毒AON外显子跳跃联合Paxalisib处理后的肿瘤细胞活力G, H. 联合治疗后患者来源肿瘤模型中Ki-67和active caspase-3的免疫荧光染色I. 联合治疗后患者来源肿瘤模型中PI3K-AKT-mTOR信号通路的Western blot分析J. 联合治疗后患者来源肿瘤模型中凋亡信号通路的Western blot分析 05 研究总结 本研究成功构建了一个基于患者特异性诱导多能干细胞（iPSC）来源的多器官芯片平台——网络化类器官培养系统（NOCS），并将其应用于一名NF1突变乳腺癌患者的个性化药代动力学/药效学（PK/PD）评估与治疗策略优化。该平台首次在一个微流控系统中整合了肠道、肝脏、肾脏类器官与患者来源的肿瘤模型，同时模拟了药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）全过程。 研究者从患者体细胞重编程获得携带NF1突变的iPSC，并分化为功能完整的肠道、肝脏和肾脏类器官。其中，肝脏类器官因NF1突变表现出间质转化、代谢酶活性下降和转运蛋白定位异常，揭示了NF1功能缺失对药物代谢器官的系统性影响。针对患者的NF1 exon 2插入突变，研究者设计了反义寡核苷酸（AON）介导的外显子跳跃方案，并通过慢病毒U7-snRNA系统实现稳定长效的基因修复，成功恢复了NF1蛋白表达并抑制了PI3K/AKT通路活化。利用NOCS平台对三种PI3K/mTOR双重抑制剂进行PK筛选，发现Paxalisib在患者模型中口服吸收最佳、系统暴露最高。联合治疗在NOCS平台和小鼠移植瘤模型中均表现出显著的协同抗肿瘤效果——抑制增殖、诱导凋亡、阻断PI3K通路，且未加重对正常器官的毒性。 06 未来展望 1.扩大样本与基因型多样性：建立NF1突变及其他Ras通路驱动肿瘤的患者队列，构建“类器官生物银行”，验证平台的普适性。 2.引入免疫与血管元件：整合免疫细胞和内皮细胞，构建免疫-肿瘤-代谢多器官互作模型，用于免疫治疗联合靶向治疗的评估。 3.提升类器官成熟度：优化培养条件，促进类器官进一步成熟，提高其与成人组织的功能相似性。 4.拓展应用场景：除药物筛选外，应用于毒性预测、代谢疾病建模、个体化剂量优化等方向。 5.结合人工智能与多组学：整合NOCS产生的PK/PD数据与基因组、转录组数据，构建个体化用药预测模型，推动从“体外验证”到“临床决策支持”的跨越。 参考文献 Lim, J. H., Mun, S. J., Kang, H. M., Yu, W. D., Oh, S. J., Lee, J.-Y., Son, Y. S., Lee, S., Kim, D. S., Lee, J., Kim, S. J., Cho, H.-S., Son, M. J., Son, M.-Y., & Jung, C.-R. (2026). Personalized pharmacokinetic–pharmacodynamic guided therapy via an induced pluripotent stem cell–derived multi-organoid platform in NF1-mutant breast cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy, 11(1). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02595-7 扫描添加小助手获取原文 A BOUT Ark Future 关于方舟未来 Ark Future方舟未来生命科学（上海）有限公司是一家专注于类器官技术、基因编辑及细胞治疗研发与应用的创新型生物科技企业。公司以“生命方舟，健康未来”为愿景，致力于成为全球领先的疾病模型构建与个性化治疗方案服务商。 Ark Future构建了集成类器官、基因编辑与细胞治疗技术的综合性研发平台，已成功建立覆盖视网膜、心脏、消化道、肝脏、肺部、乳腺、前列腺、睾丸等数十种组织来源的类器官模型库，涵盖数百例源自肿瘤及正常组织的生物样本，搭建了覆盖科研探索、药物研发与临床精准医疗的全链条业务体系，为科研机构、医药企业及医疗机构提供标准化产品与定制化解决方案。 公司高度重视研发创新与知识产权保护，目前已累计申请10余项国内发明专利与实用新型专利。同时，Ark Future积极构建产业生态，已与国内外数家顶尖药企、知名科研机构及三甲医院建立深度战略合作，共同推动类器官技术在多个领域的标准化与临床应用。 Ark Future以创新为引擎，以疾病模型与治疗服务为双翼，持续推动类器官技术在药物研发、精准医疗与再生医学等领域的产业化进程，携手全球合作伙伴，共同驶向生命科学的未来。 公司地址：上海市浦东新区金科路4218号诺华上海园区4号楼 邮箱：service@arkfuture.com.cn 电话：400-668-8274 官网：www.arkfuture.com.cn 编辑丨月亮 排版丨舟舟 审核丨舟舟 往期推荐: Nature Medicine | 历史性突破！重磅发布：世界首例活体基因编辑猪肾移植的完整免疫密码 Nature Biomedical Engineering丨新型“智能凝胶”成功实现中风后脑再生 Nature综述 | Hans Clevers团队：类器官重塑药物研发全流程 Cell重磅突破：打开胚胎着床“黑箱”，这个人造子宫或成试管婴儿未来“试炼场” Cell重磅发布！华西医院领衔中外团队破解食管癌治疗新机制，开创“相分离增强”抗癌新策略 Nature Protocols | 大脑发育的终极奥秘，如何被“类器官+CRISPR”破解？