仅15个月！英矽智能再造FIC“潜力股”，AI+药物研发的想象空间还可以有多大？

2022-12-20

免疫疗法

12月20日，由人工智能驱动的临床阶段药物发现公司英矽智能 (Insilico Medicine) 宣布，发现靶向DGKA的临床前候选药物ISM4312A。据悉，该候选药物靶向AI识别的新颖靶点，旨在与免疫检查点剂（如PD-1抗体）联用提高免疫疗法的疗效。值得注意的是，这也是英矽智能在自有人工智能平台Pharma.AI赋能下发现的又一个从全新靶点识别推进到临床前候选化合物提名的内部研发项目。“ISM4312A药物作用机制新颖，有望克服免疫检查点抑制剂的临床耐药问题，也是目前靶向DGKA的小分子候选药物里有潜力率先进入临床的研究项目，是真正意义上的全球首创（First-in-Class）项目。”英矽智能药物化学总监、项目负责人陆洪福博士介绍道。01 提高免疫检查点抑制剂的患者获益率“如何提高免疫检查点抑制剂的临床应答率？怎样克服免疫检查点抑制剂耐药问题，提高患者的生存期？这其中存在巨大的未被满足的临床需求。”英矽智能DGKA项目生物负责人孙德恒博士告诉E药经理人，ISM4312A项目的正是立足于提高PD-1抗体响应率和肿瘤患者临床获益率。近些年，免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）在肿瘤治疗中取得了重要进展。但是即使是被称为“神药”的PD-1抗体，患者也不是治疗后100%有效——实际上在肿瘤患者的单药临床治疗中，PD-1抗体的应答率仅为10%~30%。联合疗法是解决肿瘤免疫治疗响应率不足和克服耐药的主要思路之一。然而陆洪福博士表示，“目前肿瘤免疫联合治疗策略大部分是化疗、放疗、放化疗联合治疗等，免疫检查点抑制剂与小分子靶向药物的联合疗法还是比较少的，而且现有靶点非常有局限性。”英矽智能此次发现的小分子候选药物与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的联用，或将为肿瘤免疫疗法创造新的机遇。“ISM4312A药物作用机制新颖，有望克服免疫检查点抑制剂的临床耐药问题，也是目前靶向DGKA的小分子候选药物里有潜力率先进入临床的研究项目，是真正意义上的全球首创（First-in-Class）项目。”他介绍道。02 “计算出来的靶点”众所周知，传统药物发现通常需要花费大量时间和费用，搜寻信号通路上的潜在靶点，进行上千种化合物的合成与评价，这被喻为大海捞针般的探索，甚至大部分可能都在走弯路。而英矽智能的项目诞生自人工智能对数据集的筛选与比对，这是其真正的独特性所在。在立项之初，英矽智能的研发团队利用PandaOmics靶点识别引擎，综合23个人工智能模型评估的分数后，得到了一个囊括100个潜在靶点的排名列表，其中DGKA在多个筛选项下的均被列为最优或次优的选择。“我们在项目中使用了6个RNAseq数据集，包括4个黑色素瘤患者数据集和2个肾癌患者数据集。”孙德恒博士介绍道，“我们还在两2个黑色素瘤患者的单细胞测序数据集上进行了验证，结果表明，DGKA在PD-1抗体介导的耐药中发挥非常重要的作用，抑制DGKA可以使T细胞从失能状态充分激活，从而提高免疫检查点抑制剂的临床响应率。”这个发现的另一个亮点在于，充分体现了AI+药物研发相较于传统药物发现无法比拟的优势——迅速、高效。孙德恒博士提到，“制定药物研发的策略是比较严谨且耗时的，但真正筛选和比对数据集是非常快的。”在设计和评估了一系列化合物后，研发团队在15个月内提名ISM4312A为临床前候选药物，并启动了针对该候选药物的IND-enabling研究。然而，任何一项成功都不是简单的一蹴而就，每个FIC药物的诞生都是在烈焰中欢歌。陆洪福博士并不否认ISM4312A是一个风险与机遇并存的项目，前期可以借鉴的经验少之又少，相关文献报道也并不充分，研发过程的每一步都需要自主的深入理解和探索，面临的风险非常大。“PandaOmics的赋能给我们提供了线索和有力支持，候选分子在临床前试验中的良好表现又验证了PandaOmics靶点发现的强大潜能。” 截至目前，ISM4312A在临床前实验中显示了优异的生物学活性、激酶选择性、ADME性质，以及强大的体内抗肿瘤活性。同时在大鼠和狗中进行的28天剂量探索试验(DRF)显示了良好的安全治疗窗口。“后续生物学机制研究也已提上日程，对生物标志物和联合用药机制的深入研究、适应症的筛选等工作都在进行中。“我们计划在2023年AACR会议上披露更多相关数据。”陆洪福博士介绍道。03 又一次“变革”纵观药物发现历史，诸如“神农尝百草”，甚至是喹诺酮类抗菌药的发现都具有随机性与盲目性，而随着现代医学、生物学的发展让药物定向筛选成为可能，却在关注突出的结构性特征的同时，限制了人们对新颖靶点的探索。如今，AI+药物研发既保留了随机性筛选的特点，又以明确的临床需求为目标，正将人类的药物发现历史推向新一轮的“变革”。医药行业一直存在一个难以突破的研发瓶颈——倒摩尔定律，即“新药的开发成本大约每九年翻一番”。德勤发布的《2019医药创新回报率评价》也显示，全球TOP 12的制药公司，2019年医药行业研发的投资回报率已经处于2010年之后的最低水平，仅为1.8%。业界普遍认为，AI技术在医药研发领域的应用或许可以改写这一困局。事实上，自第一个抗纤维化项目到如今的DGKA项目，英矽智能一直在实现“突破”，也一直为AI+药物研发突破传统药物发现困局的“变革”加码。“人工智能正在赋能和提速早期药物研发项目”，英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰坦言。英矽智能的抗纤维化项目和DGKA项目都是潜在的全球首创（First-in-Class）项目，其中抗纤维化项目从靶点发现到提名临床候选化合物是18个月，DGKA项目从靶点发现到提名临床候选化合物是15个月左右。尽管每个项目都有它的独特性，候选化合物的合成、测试、验证可能都会面临不同的情况，前后几个月的差距并不能判断时间的缩短或延长。但相比从确定靶点到发现临床前候选化合物平均需要4年半时间的传统方法来看，在人工智能加持下早期药物研发的时间基本是原来的三分之一，实现了显著的提速。此外，英矽智能正在前沿领域高效布局内部研发管线，覆盖了纤维化、炎症、肿瘤等多个疾病领域。自2021年以来，在自有人工智能平台的赋能下，英矽智能已提名9款临床前候选化合物，包括两款“合成致死”策略下的抗肿瘤疗法，和一款潜在用于新型冠状病毒治疗的3CL蛋白酶抑制剂。其中进展最快的抗纤维化管线正在新西兰和中国展开I期临床试验。“目前新西兰的I期临床试验，所有的受试者都已给药完毕，预计在今年底完成试验数据整理，明年有望推进到临床II期。”