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Mol Cancer |
中山大学
潘志忠/林俊忠/周驰发现促进
结直肠癌
肝转移的调控新机制
2024-01-07
·
生物探索
肝转移是
结直肠癌(CRC)
患者死亡的主要原因。新出现的证据表明,环状RNA (circRNA)在
癌症
进展中起着关键作用。然而,其在
结直肠癌
肝转移中的作用在很大程度上仍然未知。2023年12月13日,
中山大学
潘志忠、林俊忠及周驰共同通讯在Molecular Cancer(IF=37)在线发表题为“A positive feedback circuit driven by m6A-modified circular RNA facilitates colorectal cancer liver metastasis”的研究论文,该研究证明,由
m6 A
修饰的环状RNA驱动的正反馈回路促进
结直肠癌
肝转移。Circ-YAP在伴有肝转移的
结直肠癌
中显著上调,与预后不良相关。Circ-YAP促进
CRC
细胞在体外的迁移和侵袭,并促进患者源性异种移植(PDX)模型体内的肝转移。从机制上讲,circ-
YAP
编码了一种含有220个氨基酸的新型截断蛋白,称为YAP-220aa,该蛋白与
LATS1
竞争性结合,导致
YAP
去磷酸化和核易位,从而激活一系列促进转移的基因。重要的是,N6-甲基腺苷(m6 A)修饰协调了circ-YAP翻译的有效起始,需要m6 A“读取器”
YTHDF3
和
eIF4G2
翻译起始复合物。有趣的是,circ-YAP被YAP/TEAD复合物转录增强,从而形成一个正调控前馈回路。总之,该研究揭示了circ-YAP编码的一个以前未被表征的癌蛋白,这意味着一个有希望的
结直肠癌
肝转移患者的生物标志物和治疗靶点。
结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)
是消化道最常见的
恶性肿瘤
之一,其发病率和死亡率在所有
恶性肿瘤
中分别排名第三和第二位。
肿瘤
转移是
结直肠癌
患者死亡的主要原因。临床上约有45-60%的
结直肠癌
患者存在肝转移,90%以上的肝转移不能初步切除。未经手术治疗的
结直肠癌
肝转移患者中位生存时间仅为6.9个月,5年生存率不足5%。因此,破解
结直肠癌
肝转移机制,发现预防和干预转移的新治疗靶点,提高患者生存率具有重要的临床意义。环状RNA (Circular RNA, circRNA)是一类特殊的内源性RNA分子,具有共价闭环结构,没有传统的5′端“帽状结构”和3′端聚A尾部。一些circRNA被确定为预测疾病进展和预后的可用生物标志物。最近的一些证据表明circRNA能够被翻译成功能性肽。此外,circRNAs编码的截断蛋白如E-Cad-254aa和ARHGAP35-1289aa分别被报道在
胶质瘤
和
肝细胞癌
中发挥关键作用。由于从头到尾的形状,circRNA以帽独立的方式编码蛋白质,由内部核糖体进入位点(IRES)或
m6 A
修饰驱动。
m6 A
是真核RNA中最丰富的内部修饰,具有动态可逆性,由
m6 A
写入器(
METTL3/14
和WTAP)催化,由
m6 A
“擦除器”(FTO和
ALKBH5
)去除,由
m6 A
读取器(YTHDF1/2/3和
ythdc2 /2
)识别。迄今为止,只有少数这些隐藏在环状RNAs中的小内源性蛋白被表征,绝大多数的功能相关性尚未被发现。机理模式图(图源自Molecular Cancer )该研究发现circRNA circ-YAP是CRC肝转移的驱动因素。Circ-YAP包含一个220-aa的开放阅读框(ORF),并以
m6 A
依赖的方式编码一种新的YAP蛋白异构体,称为YAP-220aa。此外,还发现YAP220aa通过阻止
LATS1
介导的
YAP
磷酸化和细胞质保留来激活
YAP
信号。该研究揭示了circ-YAP编码的一个以前未被表征的癌蛋白,这意味着一个有希望的
结直肠癌
肝转移患者的生物标志物和治疗靶点。参考文献:Zeng K, Peng J, Xing Y, Zhang L, Zeng P, Li W, Zhang W, Pan Z, Zhou C, Lin J. A positive feedback circuit driven by m6A-modified circular RNA facilitates colorectal cancer liver metastasis. Mol Cancer. 2023 Dec 13;22(1):202. doi: 10.1186/s12943-023-01848-1. PMID: 38087322; PMCID: PMC10717141.责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队:绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱,开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用!热文不孕症治疗新方向!又一导致女性不孕的关键因素被发现热文
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机构
中山大学
适应症
结直肠癌
肿瘤
胶质瘤
[+2]
靶点
GPM6A
YY1AP
LATS1
[+6]
药物
-
标准版
¥
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