Nat Commun | 对抗溃疡性结肠炎EFHD2的潜在治疗角色

2024-02-13
引进/卖出临床终止临床结果
引言TNF是诱导肠上皮细胞(IEC)死亡和实质性肠道炎症的一种致病驱动因子。如何调节IEC死亡以生理上预防肠道炎症还有待进一步研究。2024年2月12日,中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Nature Communications在线发表题为”EFHD2 suppresses intestinal inflammation by blocking intestinal epithelial cell TNFR1 internalization and cell death“的研究论文,该研究报道了EF-hand结构域蛋白D2 (EFHD2),在正常肠组织中高表达,但在溃疡性结肠炎患者的肠活检样本中表达降低,保护肠上皮免受TNF诱导的IEC凋亡。EFHD2抑制TNF诱导的原发性IECs和肠类器官(enteroid)的凋亡。IECs中缺乏Efhd2的小鼠表现出过度的IEC死亡和加重的实验性结肠炎。机制上,EFHD2与Cofilin相互作用,抑制Cofilin磷酸化,从而阻断TNF受体I (TNFR1)内化,抑制IEC凋亡,从而保护肠道免受炎症。总之,该研究发现加深了对EFHD2作为膜受体运输的关键调节因子的理解,为死亡受体信号和自身炎症疾病提供了见解。炎症性肠病(IBD),包括克罗恩病(CD)溃疡性结肠炎(UC),是一组以肠道屏障破坏和严重肠道炎症反应为特征的胃肠道慢性炎症性疾病。完整的上皮和粘膜屏障共同维持肠道屏障的完整性和结肠稳态。然而,IBD患者肠上皮细胞(IEC)的过度死亡反而加重了上皮屏障的缺陷和紊乱,导致大量和持续的肠道炎症,最终推进肠道癌变。TNF作为一种多效性的促炎细胞因子,被认为是肠上皮细胞死亡的主要驱动因素,临床上对IBD患者阻断TNF已取得临床效益。在TNF刺激下,TNFR1通常会招募TRADDRIPK1在质膜上形成复合物Ι,介导NF-κB信号传导。一旦TNFR1复合体Ι被网格蛋白介导的内吞作用内化,RIPK1的去泛素化和降解导致复合体Ι解离并形成复合体ΙΙ,最终诱导细胞凋亡。最近的一项研究表明,ATG9A通过靶向LC3不依赖的细胞毒性复合物ΙΙa的溶酶体降解,作为TNF诱导的细胞凋亡的检查点。因此,受体内化和内体运输在TNFR1介导的细胞死亡信号的启动和终止中是必不可少的。事实上,细胞因子、趋化因子或细胞死亡因子的免疫受体的膜易位和内体运输在各种生物过程中被证实是重要的,但在免疫反应和炎症的控制中仍被低估。另一项研究揭示了IFNAR内吞和内体分选对IFN-α和IFN-β差异激活JAK-STAT信号的时空调节机制。然而,在IECs中,TNFR1等细胞死亡受体的膜运输中是否存在抑制分子机制仍有待进一步研究。模式图(Credit: Nature Communications)EF-hand结构域蛋白D2(又称Swiprosin-1)是一种钙结合蛋白,具有两个保守的EF-chiral coil -coil结构域,主要参与钙信号转导、细胞骨架组装和突触形成。EFHD2在各种细胞类型中广泛表达,在神经元中表达量特别高。因此,对EFHD2病理作用的研究主要集中在行为病理学、神经系统疾病神经退行性疾病上,强调了EFHD2在调节膜相关蛋白的膜-细胞质运输中的作用。在细胞内细菌感染时,EFHD2可以与磷酸化的IFN-γ R2相互作用,促进IFN-γ R2从高尔基体转运到巨噬细胞的细胞膜,从而促进随后的先天反应中的IFN-γ信号传导。因此,进一步探索EFHD2对膜受体转运的调控将更好地理解免疫和炎症的控制。除免疫组织和神经组织外,Efhd2也在结肠和十二指肠中大量表达。初步实验表明,EFHD2在IECs中的表达相对较高。因此,研究人员想知道EFHD2在肠道病理过程中的潜在功能。该研究发现EFHD2是一种内源性的上皮细胞死亡抑制因子,通过抑制TNFR1的内吞作用来抑制TNF介导的死亡信号。该研究发现EFHD2可以抑制TNF诱导的原发性IEC、肠类器官(enteroids)和肠上皮细胞系的凋亡。小鼠IECs中缺乏EFHD2可引起体内更严重的实验性结肠炎肠道症状。该研究发现加深了对EFHD2作为膜受体运输的关键调节因子的理解,为死亡受体信号和自身炎症疾病提供了见解。原文链接https://www.nature.com/articles/s41467-024-45539-x责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗?科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈
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