IFNβ

2024年3月8日，杭州师范大学叶向阳/谢恬团队在Journal of Medicinal Chemistry在线发表了题为“Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationship of Novel Pyridazinone-Based PARP7/HDACs Dual Inhibitors for Elucidating the Relationship between Antitumor Immunity and HDACs Inhibition”的文章。该团队开发了一系列基于哒嗪酮的PARP7/HDACs双重抑制剂，其中化合物9l具有强效的PARP7/HDACs双重抑制活性，在体内外均表现出优异的抗肿瘤能力。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在染色体结构和基因表达调控中发挥着重要作用，对肿瘤细胞分化、增殖和免疫调节等过程具有许多影响，已被验证为抗肿瘤的重要靶点，目前已有五种药物（1-5）获得上市批准（图1）。聚[二磷酸腺苷（ADP）-核糖]聚合酶7（PARP7）是PARPs家族中单PARP亚家族的成员之一，能使自身和其他底物蛋白发生MARylate反应，即催化单个ADP-核糖（MAR）从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）共价转移到其底物上。PARP7被证实通过抑制IFN-I信号转导参与细胞膜NA感应和多种病毒RNA感染。抑制PARP7能以免疫细胞依赖的方式诱导肿瘤细胞的IFN-I信号转导，从而导致肿瘤细胞死亡，使得PARP7成为一个极具吸引力的治疗靶点。Atamparib（RBN-2397，图1）是一种口服可用的PARP7选择性抑制剂（IC50< 3 nM），目前正在进行2期临床试验。BN-2397通过激活IFN-I信号通路抑制肿瘤免疫逃逸，从而抑制胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺等多种实体瘤的肿瘤生长。开发同时靶向HDACs和PARP7实现协同抗肿瘤作用具有重要意义。图1 HDACs抑制剂和PARP7抑制剂RBN-2397的结构。基于RBN-2397的双重抑制剂设计作者对临床候选药物RBN-2397与PARP7蛋白的共晶结构进行分析，发现其嘧啶环上的氮与ASP580形成氢键作用；哒嗪酮基团在NAD亚口袋中充当NAD模拟结合，并与PARP7蛋白的残基GLY565、GLN576和SER604形成氢键；哌嗪上的羰基和TYR596形成重要的氢键（图2A）。此外，嘧啶环上的CF3与GLY573形成额外的氢键作用，但其对PARP7活性并不重要。为了能容纳HDACs抑制剂的药效团（异羟肟酸），设计将异羟肟酸取代RBN-2397嘧啶环上的可修饰基团CF3，合成了化合物7具有HDAC1（IC50 = 34.0 nM）、HDAC6（IC50 = 83.7 nM）和PARP7（IC50 = 2.7 nM）的抑制作用（图2B）。图2 （A）RBN-2397与PARP7蛋白共晶结构中的相互作用；（B）第一种PARP7/HDACs双重抑制剂化合物7的结构；（C）化合物7与PARP7蛋白的相互作用；（D）化合物7与PARP7催化结构域结合的表面图；（E）BN-2397（绿色）和化合物7（蓝色）在PARP7中的叠加。随后，作者在此基础上进行异羟肟酸和哒嗪酮支架之间的片段Y和R1的结构改造（图3A），以进一步提升对PARP7、HDAC1和HDAC6的抑制活性。但化合物8a-8g的效力并没有显著提升。接着，作者保留了化合物7的Y和R1区域，在嘧啶环和异羟肟酸之间插入不同长度和类型的linker以提高对HDACs的抑制活性（图3B）。在将linker从具有酰胺官能团的直烷基链、吡唑基烷基链和苄氧基替换为烯丙基苄基后，得到活性最好的化合物9l（对PARP7、HDAC1和HDAC6的IC50分别为3.1 nM、35.0 nM和6.4 nM）。图3 PARP7/HDACs双重抑制剂8和9的设计。在体外细胞活性测试中，化合物9l对NCI-H1373和MV-4-11两种细胞系均显示出优异的抑制活性（≥ 99% at 10 μM，图4），比RBN-2397和SAHA效力更强。且与RBN-2397相比，化合物9l对MV-4-11和U937两种血液肿瘤细胞株显示出更强的抑制活性，与SAHA相比，活性略好。在对PARP7缺乏敏感性的NCI-2066细胞系中，化合物9l显示出比RBN-2397更强的抗细胞增殖活性。图4 PARP7/HDACs双重抑制剂的抗增殖活性测试。化合物9l可恢复IFN-β的产生和组蛋白H3的乙酰化研究表明，HDACs抑制剂，尤其是在用SAHA处理的细胞中，会降低磷酸化STAT1的水平和干扰素刺激基因的表达。作者以RBN-2397作为对照，在用固定浓度为1 μM的RBN-2397处理的NCI-H1373细胞中，加入不同浓度的SAHA显示，SAHA的增加会降低STAT1的磷酸化水平（在SAHA的最高浓度下，磷酸化可完全被抑制），而H3的乙酰化水平则不受影响（图5A）。化合物9l能显著提高p-STAT1和乙酰化H3的水平，而9h对p-STAT1水平没有影响（图 5B）。图5 （A）HDACi对PARP7i（RBN-2397）诱导p-STAT1水平的影响；（B）RBN-2397和SAHA组合以及不同浓度的9h和9l对Ac-H3和p-STAT1水平的影响。进一步的实验发现，随着9l浓度的增加，STAT1磷酸化水平、H3乙酰化水平和微管蛋白乙酰化水平逐渐升高（图6）。化合物9l通过同时抑制PARP7和HDACs可导致H3乙酰化水平升高，IFN-β和CXCL10的mRNA表达水平升高。这些发现意味着化合物9h只抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，而化合物9l则具有同时抑制PARP7和HDAC的能力。图6 化合物对IFN-β和CXCL10表达水平的影响以及化合物对p-STAT1水平、Ac-H3和Ac-Tubulin的影响。化合物9l对PARPs和HDACs的选择性探究化合物9l具有强效的PARP7和HDAC6抑制活性，并且相比HDAC1，对HDAC6具有一定程度的选择性。化合物9l具有与SAHA相似的选择性，它对HDAC6的抑制活性（IC50 = 6.4 nM）略好于HDAC1-3（IC50 = 30~35 nM）；对HDAC8的活性较低，对HDAC11的活性最差（图7）。在对PARP同工酶的抑制活性中，化合物9l与RBN-2397具有相似的选择性。它对PARP7和PARP2的活性水平相同，但对PARP1、PARP5A和PARP5B的活性略高。图7 化合物9l对HDACs和PARPs的抑制活性。化合物9l的体内活性探究化合物9l以5 mg/kg的剂量通过静脉注射（iv）途径给药。结果显示，该化合物的清除率高达94.2 mL/min/kg，半衰期（t1/2）为13.3 h（表 8A）。口服10 mg/kg剂量的9l表现出极低的血浆暴露量，导致口服生物利用度较低（%F低至2.4%）。初步的PK评估表明，在异种移植小鼠模式的体内抗癌疗效概念验证（POC）研究中，口服给药是首选的给药途径。在BALB/c裸鼠CT26异种移植模型中，腹腔给药治疗17天，能明显减少肿瘤的生长（图8B、C）。当给药剂量为75 mg/kg时，9l的抗肿瘤效果最好，对肿瘤生长的抑制作用高于SAHA（50 mg/kg）和RBN-2397（50 mg/kg）。此外，实验小鼠均未出现体重明显减轻等副作用。图8 （A）化合物9l的PK表征；（B、C）在CT26荷瘤小鼠体内的抗肿瘤作用。总结在本研究中，作者首次设计并合成了一系列新型PARP7/HDACs双重抑制剂。在这些新化合物中，化合物9l对PARP7和HDACs在酶水平上都有很强的抑制活性。为了揭示同时在分子水平上靶向PARP7和HDACs能否产生协同药理作用，研究人员对化合物9l进行了一系列体外和体内实验。结果表明，同时靶向PARP7和HDACs可能无法实现协同抗癌效果，因为这两种途径的作用会相互抵消。不过，先导物9l是有史以来首次报道的PARP7/HDACs双重抑制剂，可作为进一步生物学研究的分子工具。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00090声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

细胞因子（Cytokine）是一类由免疫细胞或其他细胞产生的低分子量的可溶性蛋白，它们在免疫系统中起着桥梁和调节器的作用，能够促进免疫反应的启动和调节。细胞因子在炎症过程中起着重要作用，它们参与了病毒和细菌感染以及许多疾病的发展，包括癌症、自身免疫疾病、神经退行性疾病、动脉粥样硬化以及与细胞治疗相关的细胞因子风暴等。研究细胞因子的功能和调控机制有助于进一步理解免疫系统的工作原理，为新药物的研发和治疗策略的改进提供指导。细胞因子根据结构和功能主要分为：白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素、生长因子、趋化因子、集落刺激因子。它们在免疫和炎症反应的调控中发挥着重要作用。白细胞介素白细胞介素简称白介素（ILs），主要由巨噬细胞和淋巴细胞产生，它能够增强T细胞、B细胞等免疫细胞的杀伤力，从而提高机体的免疫功能。白介素还具有抗肿瘤、抗病毒的功效，并且能够促进干扰素因子和其他细胞因子的分泌。白介素超家族涵盖了大量的细胞因子，目前所发现的白介素至少有38种（IL-1~IL-38），每种IL还可进一步拆分为几个亚型，如IL-1可分为IL-1α、IL-1β等，不同亚型之间具有相似的基因结构。不同的白介素作用也不完全相同，例如IL-6主要由巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞产生的多效细胞因子，它可以根据其浓度水平反馈炎症反应，可以调节多种细胞的生长分化、免疫应答、急性期反应以及造血功能，并在机体抗感染免疫中发挥重要作用。IL-6在急性炎症反应中处于中心地位，多种感染性疾病可导致血清IL-6水平升高。IL-6激活时间短、恢复时下降快、幅度大，是早期炎症、脓毒症，感染严重程度及预后评估的关键指标。IL-2则主要是由活化T细胞产生，可作用于多种免疫细胞，它具有促进免疫细胞的增殖和生长、增强免疫细胞的功能、促进抗体产生、调节免疫应答和平衡等作用。它能够增强和调节免疫细胞的功能，促进T细胞和B细胞的生长和活性，并增强它们对病原体的识别和攻击能力。可以用于治疗如黑色素瘤和肾细胞癌等疾病，在器官移植、自身免疫性疾病等领域中发挥重要作用，主要作用于人体免疫系统。肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNFs）是通过胞外蛋白水解或裂解从细胞膜上释放出来后作为细胞因子发挥作用，常见的分为两种类型：TNFα和TNFβ，TNFα来源于单核细胞和巨噬细胞，TNFβ则由T细胞产生，TNFα能够直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性，是在细胞内组装，形成一个非共价连接的同源三聚体，并在细胞表面进行表达。TNFα参与正常炎症反应和免疫反应，可以通过协同调节其它细胞因子的产生、细胞存活和死亡来协调组织的稳态。TNFβ与TNFα的类型结构有所区别，但生物学活性比较相似，两者都有引起肿瘤组织坏死和杀伤的作用，均能引起抗感染的炎症反应，可以促进免疫细胞的调节和诱生。干扰素干扰素（IFNs）主要分为IFNα、IFNβ、IFNγ三种类型。其中IFNγ也被称为T细胞产生的干扰素或免疫球蛋白2，主要由激活的T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和某些淋巴细胞产生。IFNγ能够调节免疫细胞的功能，增强它们对病原体的杀伤能力，并调节炎症反应。此外，IFNγ还能够抑制病原体的复制和生长，增强细胞的抗病毒能力。因此，IFNγ在抵抗感染、抗肿瘤免疫和自身免疫性疾病的治疗中发挥着重要的调节作用。总之，细胞因子是评估免疫反应和炎症反应的重要指标。虽然细胞因子的靶向治疗在临床阶段仍需要克服许多障碍，但是细胞因子的研究对于剖析免疫系统功能和疾病机制至关重要，因此深入研究细胞因子的作用机制将为免疫疾病治疗领域带来更多可能性。诺唯赞作为一家拥有可控上游技术开发能力的原料供应商，推出了Add&Read®人细胞因子定量检测试剂盒，帮助客户更快速地完成检测，促进细胞因子相关研究的进展，加速新药研发。 诺唯赞Add&Read®人细胞因子定量检测系列试剂盒 诺唯赞Add&Read®人细胞因子定量检测试剂盒依托于诺唯赞自主研发的Add&Read®（免洗ELISA）技术，基于TR-FRET原理（时间分辨-荧光共振能量转移）的快速均相检测方法学。系列产品采用夹心法，用于检测细胞上清中细胞因子含量。1.产品优势✦均相的检测体系，操作简单，加样-孵育-检测，无需包被-洗板，节省人力、时间；✦试剂盒中包含了检测所需的标准品、标签抗体以及Buffer，无需调试即可直接使用，简单方便；✦节省样本（只需16 ul），适合高通量检测（兼容96孔板，384孔板）。2.检测原理 图1 Add&Read® Human cytokine assays原理示意3.检测步骤在待测样本处理后，将荧光供受体预混加入待测样本中，孵育完成后即可进行检测（图2）。图2 Add&Read® Human cytokine assays流程示意4.应用示例以IL2和IFNγ试剂盒为例，在PBMC细胞体系上进行细胞因子的释放实验，使用PMA和不同浓度的Lonomycin联合刺激细胞产生细胞因子IL2和IFNγ。分别使用Vazyme Cytokines Kit和同类方法学Competitor对应产品进行细胞上清样本检测，检测结果一致性良好，如图3、图4所示。图3、图4 诺唯赞Add&Read® Human IL2 Kit检测结果展示（左图），诺唯赞Add&Read® Human IFNγ Kit检测结果展示（右图）5.产品列表更多产品信息，可登录诺唯赞生物医药官网查看https://www.vazymebiomed.com/index.html研发动力加满，好书与您相伴为回馈新老粉丝，诺唯赞将好书送上抽取20位读者，免费获得《詹韦免疫生物学》参与方式1.关注【诺唯赞药物研发】公众号2.输入框发送：“细胞因子”3.获取链接，登记信息，即可参与抽奖活动时间3月4日-3月10日活动对象Vazyme终端客户奖品发放奖品将在活动结束两周内由诺唯赞销售员送出或快递至所预留地址识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

前言肿瘤是一个复杂的生态系统，其中癌症细胞和多种宿主细胞之间的相互作用影响疾病的进展和治疗反应。在肿瘤进展过程中，癌症细胞采用多种途径来逃避免疫攻击，例如下调抗原提呈机制或诱导抑制性免疫检查点分子，而免疫压力在肿瘤的发展和转移扩散过程中促进克隆进化。同时，癌症细胞劫持免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞和调节性T细胞（Treg），以协调免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这反过来促进免疫逃逸，促进血管和细胞外基质的重塑，并支持癌症进展和治疗抵抗。异常免疫反应被广泛认为是癌症的标志，并为癌症治疗提供了有吸引力的靶点。因此，我们有必要深入了解癌症细胞的内在特征，包括遗传变异、信号通路调节和代谢改变，它们在协调免疫景观的组成和功能状态方面发挥关键作用，并影响免疫调节策略的治疗效益。遗传改变癌基因、抑癌基因或DNA损伤修复基因中的特定癌症细胞固有遗传改变有助于调节癌症免疫状况。癌基因癌症细胞中不同的致癌基因通过不同的机制调节免疫行为，这些机制因癌症类型、癌症分期和癌症部位而异。例如，KRAS突变通过IL-8诱导的炎症、IL-6介导的巨噬细胞和Treg细胞浸润、GM-CSF诱导的Gr1+CD11b+髓系细胞的扩增、IL-10和TGF-β介导的CD4+CD25−T细胞向Treg细胞的转化、以及抑制干扰素调节因子2（IRF2）和随后产生的CXCL3，从而导致CD8+T细胞抑制，髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的迁移增强。MYC通过增强CD47和PD-L1表达来抑制抗肿瘤免疫，从而削弱巨噬细胞和T细胞的募集。此外通过分泌IL-1β，阻断细胞毒性T细胞、NK细胞和树突状细胞的浸润，并增强支持肿瘤的巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。KRAS突变和MYC还通过与MYC相互作用的锌指蛋白1（MIZ1）产生协同作用，介导IFN-β的抑制以及CCL9和IL-23的分泌，增强PD-L1+巨噬细胞浸润，抑制B细胞、T细胞和NK淋巴细胞驱动免疫逃避。此外，突变的表皮生长因子受体（EGFR）通过降低PD-L1表达来驱动免疫逃逸，通过IRF1介导的CXCL10下调阻碍CD8+T细胞募集，并通过CD73依赖性腺苷生成或JNK–JUN介导的CCL2上调促进Treg细胞浸润。人表皮生长因子受体2（HER2）扩增导致主要组织相容性复合物I类（MHC-I）的下调和TANK结合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信号传导和IFNβ产生，导致免疫逃避。抑癌基因抑癌基因通过不同的环境依赖机制调节免疫。例如，研究发现Trp53的缺失通过WNT配体介导的巨噬细胞极化和IL-1β的产生驱动免疫抑制，导致中性粒细胞的全身聚集，从而CD8+T细胞的抑制和CXCL17、CCL3、CCL11、CXCL5和M-CSF介导的巨噬细胞和Treg细胞的募集。TP53的突变与PD-L1表达相关，并通过CXCL2分泌调节免疫抑制中性粒细胞的募集，通过NF-κB介导的IL-8调节慢性炎症，并且结合TBK1抑制下游cGAS–STING–IRF3信号传导和IFN-β1的产生，其减少T细胞和NK细胞浸润并增强巨噬细胞极化。相反，TP53的功能增益突变与新抗原表达，以及IFN-γ和CXCL9表达相关，这支持抗肿瘤免疫。在KRAS突变肿瘤中，丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）的失活通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6和CXCL7的表达刺激免疫抑制中性粒细胞的积聚。此外，KRAS和STK11突变肿瘤中PD-L1的表达会导致对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。最后，PTEN丢失通过CCL2和VEGF的分泌减少CD8+T细胞浸润，并激活PI3K信号增强PD-L1的表达，以及NF-κB介导的CCL20、CXCL1、IL-6和IL-23分泌增强Treg细胞和髓系细胞浸润，并通过IL-1β和M-CSF驱动局部MDSC扩增。DNA损伤修复机制的遗传改变癌症细胞中的错配修复（MMR）缺陷会导致突变、新抗原和细胞中DNA的积累，从而触发cGAS–STING依赖性的T细胞浸润，免疫检查点分子如PD-1、PDL1、CTLA-4和LAG-3在浸润免疫细胞上的表达增强。在BRCA1突变的肿瘤中，双链DNA积聚在细胞中，并引发与CD8+T细胞浸润相关的cGAS–STING介导的炎症反应。cGAS–STING还促进免疫抑制性髓系细胞、巨噬细胞、Treg细胞和耗竭的PD1+T细胞的募集，以及VEGF的上调。DNA传感基因和下游介质（如IFN-β或CCL5）的遗传缺失或表观遗传沉默可介导BRCA1突变肿瘤的免疫逃逸，以及PD-L1的表达增强。相反，BRCA2突变肿瘤显示cGAS–STING介导的各种T细胞群的富集。表观遗传修饰除了遗传改变外，表观遗传改变也是癌症细胞的一个共同特征，在核结构和基因转录中起着至关重要的作用。癌症表观基因组会发生各种变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调。越来越多的证据表明，癌症细胞中发生的表观遗传变化也会影响与免疫系统的串扰。DNA甲基化由于超级增强子（SE）的形成，炎症基因的DNA去甲基化导致CXC趋化因子配体（CXCL）介导的中性粒细胞募集，而总体低甲基化与PD-L1、IL-6和VEGF的表达增强相关。而DNA（超）甲基化可降低编码PD-L1的基因CD274和编码MHC-I的HLA基因的表达，而编码cGAS–STING的基因通过启动子甲基化的转录抑制增强MHC-I表达和T细胞识别。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或IDH2的突变通过将α-酮戊二酸转化为（R）-2-羟基戊二酸（2HG）来诱导全局超甲基化。而编码PD-L1、CXCL9和CXCL10免疫相关基因的转录抑制会损害IDH突变肿瘤中CD8+T细胞的浸润，G-CSF的转录激活会增强非抑制性中性粒细胞和前中性粒细胞的浸润。组蛋白甲基化组蛋白H3在Lys27发生三甲基化（H3K27me3），在DNA低甲基化的背景下，抑制编码MHC-I、CXCL9和CXCL10的基因，并减少CD8+T细胞浸润。癌症细胞中的多梳抑制复合物2（PRC2）活性介导H3K27me3，抑制G-CSF和IL-6的表达并诱导性一氧化氮合成酶阳性（iNOS+）巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的招募。ARID1A是SWI/SNF复合物的DNA结合亚基, ARID1A的遗传突变会抑制IFN-γ诱导基因转录和CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达，从而抑制T细胞浸润。组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）调节免疫应答，HAT1介导CD274和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达，HDACs抑制编码PD-L1和PD-L2的基因的表达，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表达，从而损害T细胞浸润。细胞内信号通路癌症细胞的一个关键特征是异常信号传导，这是由编码或非编码DNA区域的遗传或表观遗传改变以及生长因子和代谢等外部信号驱动的。WNT–β-catenin通路激活的癌症细胞内固有WNT–β-catenin信号与免疫排斥相关，但其潜在机制仍不明确。WNT–β-catenin通过诱导ATF3表达阻断CD103+树突状细胞的募集和T细胞启动，并抑制CCL4或CCL5分泌。TGF-β通路淋巴细胞抗原LY6K和LY6E在癌症细胞中的过表达激活TGF-β信号转导和SMAD2/3磷酸化，导致NK细胞活性降低和Treg细胞浸润增强。αVβ6整合素的上调通过激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化来调节SOX4的表达，SOX4抑制多种I型干扰素诱导基因和编码MHC-I的基因，同时增强PD-L1表达，这会损害细胞毒性T细胞介导的免疫。此外，癌症细胞衍生的TGF-β介导CD4+T细胞向Treg细胞的转化。而SMAD4的敲除会导致肿瘤细胞中TGF-β信号的失活，这增强了CCL9的表达和未成熟髓系细胞的募集。NF-κB信号通路PD-L1的表达受癌症细胞内NF-κB信号转导的转录调控，其途径是通过MUC1-c与CD274启动子上的NF-κB亚基p65的直接结合，或通过TGF-β介导的MRTFA的表达。MUC1-C和p65还驱动ZEB1转录，这导致编码CCL2、IFN-γ、GM-CSF和TLR9的基因受到抑制，CD8+T细胞浸润受损。相反，免疫疗法和化疗诱导的NF-κB和p300–CBP的活化增强了MHC-I抗原呈递和CD8+T细胞识别。HIF信号通路缺氧诱导的缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路通过增强CD274的表达和抑制编码CCL2和CCL5的基因来驱动免疫逃避，这会损害NK细胞和CD8+T细胞的浸润，而HIF2α诱导CXCL1的表达并促进肿瘤的中性粒细胞募集。代谢改变在肿瘤的发生和进展过程中，癌症细胞及其TME不断暴露在恶劣的条件和压力下。为了生存和维持生长，需要细胞适应和代谢重编程。癌症代谢重编程与免疫抑制和逃避有关。肿瘤细胞消耗大量葡萄糖，这与T细胞浸润不良有关。高葡萄糖消耗导致乳酸的产生并分泌到肿瘤微环境中，乳酸在肿瘤微环境中以免疫抑制的方式起作用，降低NK细胞的细胞溶解活性，并增强PD-1表达和Treg细胞的免疫抑制能力。此外，乳酸增加了肿瘤和脾脏中MDSC的频率，并在肿瘤相关巨噬细胞中诱导“M2样”极化。此外，癌症细胞中谷氨酰胺的消耗降低CD8+T细胞的活化和浸润，并通过增加G-CSF的分泌增强MDSC的募集。小结近年来，关于癌症细胞-免疫细胞串扰的研究大幅增长。跨越式发展的技术进步，包括单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及体内体细胞基因编辑策略，有望加速这些研究的深入，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。展望未来，个性化免疫干预策略将需要综合多组学肿瘤表征、免疫分析、液体活检样本的动态监测以评估基于血液的生物标志物、计算数据分析和转化，以及临床相关体外和体内模型的机制研究。有关癌症细胞内在和癌症细胞外部特征的知识体系将共同决定局部和系统免疫状况，以指导临床决策，并为针对患者个性化新型治疗方法开辟道路。参考文献：1.Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells. Nat Rev Cancer.2023 Jan 30.封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn股价大涨270%！涨的是所有GLP-1“弯道超车”的机会3个月减重近30斤，股价翻倍，Viking已被礼来看中？14.6亿美元！诺和诺德又有新交易点击这里，欣赏更多精彩内容！