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【Nature子刊】突破性!中科院肖海华团队研发细胞膜靶向聚合物,开辟抗
肿瘤
新途径!
2024-07-20
·
今日头条
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Tracy 【导读】 阳离子聚合物由于其与癌细胞的独特相互作用,而具有巨大的
癌症
治疗潜力。然而,它们的临床应用,仍然受到其高毒性的限制。在本研究中,团队展示了一种具有抗
肿瘤
活性的细胞膜靶向阳离子聚合物(PMT)和第二种近红外(NIR-II)荧光生物降解聚合物。本研究重点介绍了使用近红外光在空间上和暂时控制阳离子聚合物,用于光动力疗法、光免疫疗法和用于生物成像的
NIR-II
荧光。 2024年7月17日, 中科院化学研究所肖海华团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Nanoparticles destabilizing the cell membranes triggered by NIR light for cancer imaging and photo-immunotherapy”的研究论文。本研究为利用外部刺激,对阳离子电荷屏蔽纳米粒子的时空控制,提供了范式。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-50020-w 研究背景 01 化疗和分子靶向治疗,仍然是主要的临床
癌症
治疗方式。尽管它们通过DNA损伤、抑制新陈代谢、抗血管生成等,具有卓越的抗
肿瘤
功效,但这些治疗方式通常与严重毒性、不令人满意的治疗效果,以及
肿瘤
多药耐药性的发展等局限性有关。这导致迫切需要开发具有更好益处的替代治疗方式。为了克服传统抗癌药物的局限性,近年来,广泛开发了聚合物药物偶联物和基于聚合物的药物递送系统。 最近,光动力疗法(PDT)因其微创
肿瘤
治疗方式,而引起了人们的极大兴趣,特别是在
肿瘤
学领域。越来越多的证据,阐明了PDT在
肿瘤
细胞中引发免疫原性细胞死亡(ICD)的巨大能力,从而促进了增强光免疫治疗的潜力。然而,在大多数情况下,PDT诱导的
ICD
效应,不足以唤起有效的免疫反应,以实现治疗目的。因此,光敏剂和阳离子聚合物的同时递送,在增强免疫反应方面具有巨大的潜力。 在本研究中,团队开发了阳离子抗
肿瘤
抗癌纳米颗粒(表示为mt-NP),可以在PDT、光免疫疗法和NIR-II荧光生物成像的近红外光照射下,特异性锚定和破坏细胞膜的稳定性。纳米颗粒中的胆固醇,特异性地靶向和锚定细胞膜,然后在近红外照射下产生大量的
ROS
,通过激活强烈的免疫反应,来破坏癌细胞膜的稳定性并对抗
肿瘤
。 研究进展 02 mt-NP的体外评价
mt-NP
照射10分钟,在细胞膜上显示出强烈的红色荧光。但是,
mt-NP
辐照0、1和5分钟,红色荧光可忽略不计。荧光信号的定量表明,
mt-NP
照射10分钟,显示出强烈的红色荧光。 近红外光可以诱导
ROS
的产生,并触发mt-NP的解离,释放PMT靶向,并破坏细胞膜。
mt-NP
的细胞毒性,通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)−2,5-二苯基四溴化锑(MTT)测定法,评估小鼠
结肠癌
细胞系CT26。结果表明,NPL和mt-NP在低IC下,表现出强大的抗癌活性值。用PBS和NP处理的3D
肿瘤
细胞球体,绿色荧光较强(钙黄绿素-AM,细胞存活),红色荧光(碘化丙啶,细胞死亡)很少, 表明NP无明显毒性。 特别是,用
mt-NP
处理的3D
肿瘤
细胞球,显示出比NP更多的红色荧光,这可能是由于
mt-NP
的阳离子性质。相比之下, NP和
mt-NP
的抗癌功效最高, 强红色荧光信号证明了这一点。
mt-NP
可成功释放阳离子聚合物PMT,破坏细胞膜。 mt-NP的体外评价 mt-NP的体内评估疗法 注射后
肿瘤
内的荧光强度持续升高,在7小时达到峰值。
肿瘤
的荧光强度分别是心脏、脾脏、肺和肾脏的2.3、1.6、1.8和1.6倍, 表明
mt-NP
具有明显的
肿瘤
靶向能力。 用NP治疗的小鼠,表现出对
肿瘤
生长的部分抑制,
肿瘤
抑制率为68%。相比之下,
mt-NP
的
肿瘤
抑制率超过90%, 表明
mt-NP
显著抑制
肿瘤
进展。 阳离子聚合物还通过破坏体内细胞膜,表现出抗
肿瘤
活性。此外,所有动物都没有表现出任何疼痛或压力的迹象,它们的体重保持稳定。
mt-NP
不仅活化了T细胞,还增加了
肿瘤
内
CD8
T细胞的浸润。此外,光免疫疗法通过将具有免疫抑制表型(M2)的巨噬细胞,转化为具有免疫刺激表型(M1)的巨噬细胞,证明能够重新编程免疫抑制
性肿瘤
微环境(TME),从而释放抗
肿瘤
细胞因子。
mt-NP
有效地重编程了免疫抑制性TME。总之,
mt-NP
具有激活全身抗
肿瘤
免疫和逆转
肿瘤
免疫,抑制TEM的潜力。 mt-NP消除远处
肿瘤
,并诱导长期免疫记忆效应。 研究结论 03 团队证明了纳米颗粒
mt-NP
的近红外光活化,可用于破坏NIR-II荧光生物成像、PDT和光免疫治疗的细胞膜稳定性。此外,
mt-NP
显著影响细胞周期、DNA复制、同源重组,以及各种免疫和
炎症
相关信号通路。 这些通路,包括
MAPK
信号通路、
NF-κB
、
Toll样受体
、化学致癌-DNA 加合物、细胞因子-细胞因子受体相互作用、
IL-17
、FoxO信号通路,以及抗原加工和呈递信号通路。
mt-NP
可有效根除
CT26
细胞。
mt-NP
主要通过引起膜裂解,在短短几分钟内,诱导癌细胞的快速坏死。
mt-NP
表现出适用于NIR-II生物成像的出色NIR-II荧光信号。
mt-NP
在抑制
CT26
肿瘤生长方面非常有效,没有明显的副作用。mt-NP能够募集DC,增强TME中抗原特异性CTL的存在,并重编程免疫抑制性TME,从而触发抗
肿瘤
免疫反应。本研究说明了, 其用于NIR-II荧光生物成像、PDT和光免疫疗法的细胞膜不稳定的策略。 参考资料: 1.Debaugnies, M. et al. RHOJ controls EMT-associated resistance to chemotherapy. Nature 616, 168–175 (2023). 2.Song, Y. et al. First-line
serplulimab
or placebo plus chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma: a randomized, double-blind phase 3 trial. Nat. Med. 29, 473–482 (2023). 【关于投稿】 转化医学网(360zhyx.com)是转化医学核心门户,旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展,核心内容涵盖组学、检验、免疫、
肿瘤
、心血管、
糖尿病
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