Serplulimab

注册号： Registration number： ChiCTR2500115572 最近更新日期： Date of Last Refreshed on： 2025-12-29 10:32:29 注册时间： Date of Registration： 2025-12-29 00:00:00 注册号状态： 预注册Registration Status： Prospective registration注册题目： 瑞戈非尼联合斯鲁利单抗及立体定向放疗三线治疗转移性结直肠癌的单臂、单中心、前瞻性临床研究Public title： A Single-Arm, Single-Center, Prospective Clinical Trial of Regorafenib Combined with Serplulimab and Stereotactic Radiotherapy as Third-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer注册题目简写：English Acronym：研究课题的正式科学名称： 瑞戈非尼联合斯鲁利单抗及立体定向放疗三线治疗转移性结直肠癌的单臂、单中心、前瞻性临床研究Scientific title： A Single-Arm, Single-Center, Prospective Clinical Trial of Regorafenib Combined with Serplulimab and Stereotactic Radiotherapy as Third-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer研究课题代号(代码)： Study subject ID：在二级注册机构或其它机构的注册号： The registration number of the Partner Registry or other register：申请注册联系人： 王理扬  研究负责人： 王理扬 Applicant： Liyang Wang  Study leader： Liyang Wang 申请注册联系人电话： Applicant telephone： +86 139 0819 1286 研究负责人电话： Study leader's telephone： +86 139 0819 1286申请注册联系人传真 ： Applicant Fax： 研究负责人传真： Study leader's fax：申请注册联系人电子邮件： Applicant E-mail： kuaiwly@163.com 研究负责人电子邮件： Study leader's E-mail： kuaiwly@163.com申请单位网址(自愿提供)： Applicant website(voluntary supply)： 研究负责人网址(自愿提供)： Study leader's website(voluntary supply)：申请注册联系人通讯地址： 四川省成都市人民南路四段55号 研究负责人通讯地址： 四川省成都市人民南路四段55号Applicant address： No. 55, Section 4, Renmin South Road, Wuhou District, Chengdu, Sichuan Province Study leader's address： No. 55, Section 4, Renmin South Road, Wuhou District, Chengdu, Sichuan Province申请注册联系人邮政编码： Applicant postcode： 研究负责人邮政编码： Study leader's postcode：申请人所在单位： 四川省肿瘤医院Applicant's institution： Sichuan Cancer Hospital研究负责人所在单位： 四川省肿瘤医院Affiliation of the Leader： Sichuan Cancer Hospital是否获伦理委员会批准： 是Approved by ethic committee： Yes伦理委员会批件文号： Approved No. of ethic committee： KY-2025-319-01 伦理委员会批件附件： Approved file of Ethical Committee： 查看附件View批准本研究的伦理委员会名称： 四川省肿瘤医院医学科研与医疗新技术伦理委员会Name of the ethic committee： Ethics Committee for Medical Research and New Medical Technology of Sichuan Cancer Hospital伦理委员会批准日期： Date of approved by ethic committee： 2025-11-13 00:00:00伦理委员会联系人： 王青青Contact Name of the ethic committee： Qingqing Wang伦理委员会联系地址： 四川省成都市人民南路四段55号四川省肿瘤医院Contact Address of the ethic committee： No. 55, Section 4, Renmin South Road, Wuhou District, Chengdu, Sichuan Province伦理委员会联系人电话： Contact phone of the ethic committee： +86 152 8262 9225 伦理委员会联系人邮箱： Contact email of the ethic committee：研究实施负责（组长）单位： 四川省肿瘤医院Primary sponsor： Sichuan Cancer Hospital研究实施负责（组长）单位地址： 四川省成都市人民南路四段55号四川省肿瘤医院Primary sponsor's address： No. 55, Section 4, Renmin South Road, Wuhou District, Chengdu, Sichuan Province试验主办单位(项目批准或申办者)： Secondary sponsor： 国家： 中国 省(直辖市)： 四川省 市(区县)： 成都 Country： China Province： Sichuan City： Chengdu 单位(医院)： 四川省肿瘤医院 具体地址： 四川省成都市人民南路四段55号 Institution hospital： Sichuan Cancer Hospita Address： No. 55, Section 4, Renmin South Road, Wuhou District, Chengdu, Sichuan Province经费或物资来源： 上海复宏汉霖生物制药有限公司Source(s) of funding： Shanghai Henlius Biopharmaceutical Co., Ltd.研究疾病： 原发性结肠癌或原发性直肠癌  Target disease： Primary colon cancer or primary rectal cancer.研究疾病代码：Target disease code：研究类型： 干预性研究Study type： Interventional study研究所处阶段： II期临床试验 Study phase： 2研究设计： 单臂 Study design： Single arm 研究目的： 评估瑞戈非尼联合斯鲁利单抗及立体定向放疗三线治疗转移性结直肠癌的有效性及安全性。  Objectives of Study： To evaluate the efficacy and safety of Regorafenib combined with Serplulimab and stereotactic radiotherapy as third-line therapy for metastatic colorectal cancer.药物成份或治疗方案详述： Description for medicine or protocol of treatment in detail： 纳入标准： （1）患者自愿加入本研究，签署知情同意书，年龄为 18 岁≤年龄≤75 岁者，男女不限； （2）经结直肠镜检查及病理组织学活检，明确诊断为原发性结肠癌或原发性直肠癌； （3）肿瘤为转移性晚期，经过二线治疗（既往至少接受过一线、二线化疗，包括氟尿嘧啶、奥沙利铂类药物及伊立替康）后进展； （4）距离末次化疗≥1 个月； （5）卡氏评分≥80 分，或 ECOG 体力状况 0-1 分，且预计生存期≥3 个月； （6）未参加其它临床研究者； （7）高血压但控制良好，收缩压最高不超过 180mmHg； （8）足够的血液功能：绝对中性粒细胞计数(ANC)≥2×109/L 并且血小板计数≥100×109/L 并且血红蛋白≥9 g/dL； （9）足够的肝功能：总胆红素≤正常值上限(ULN)；AST 和ALT≤2.5 倍正常值上限（ULN）；碱性磷酸酶≤5 倍正常值上限（ULN）； （10）足够的肾功能：血清肌酐≤正常值上限(ULN)或者计算的肌酐清除率≥60 mL/min； （11）筛选期 QTC 间期(QTCF)男性≤450 msec，女性≤470 msec，机体上没有未愈合的创伤； （12）入组前根据RECIST 1.1 至少存在两个可测量转移灶。Inclusion criteria 1. Patients who voluntarily participate in this study, provide written informed consent, are aged between 18 and 75 years (inclusive), with no restriction on sex. 2. Histologically or cytologically confirmed metastatic colorectal adenocarcinoma. 3. Disease progression after at least two prior lines of systemic antitumor therapy for colorectal cancer, including at least first-line and second-line chemotherapy regimens containing fluoropyrimidines, oxaliplatin, and irinotecan. 4. An interval of >=1 month since the last chemotherapy treatment. 5. Karnofsky Performance Status (KPS) >= 80, or Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0–1, with an expected life expectancy >= 3 months. 6. No prior participation in any other clinical trials. 7. Presence of hypertension is permitted if well controlled, with a maximum systolic blood pressure <=180 mmHg. 8. Adequate hematologic function,defined as: absolute neutrophil count (ANC) >= 2 × 10⁹/L, platelet count >= 100 × 10⁹/L, and hemoglobin >= 9 g/dL. 9. Adequate hepatic function: total bilirubin ≤ upper limit of normal (ULN); AST and ALT <= 2.5 × ULN; alkaline phosphatase <= 5 × ULN. 10. Adequate renal function: defined as serum creatinine <= ULN or calculated creatinine clearance >= 60 mL/min. 11. During the screening period, corrected QT interval (QTcF) <=450 msec for males and <=470 msec for females, with no unhealed wounds present. 12. At least two measurable metastatic lesions according to RECIST version 1.1 prior to enrollment.排除标准： （1）患者合并骨髓抑制，易存在感染及出血风险者； （2）合并有严重的心、脑血管疾病； （3）意识不清，不能表达主观不适症状及精神病患者； （4）活动性自身免疫性疾病或免疫抑制治疗； （5）既往因任何原因接受过抗血管生成小分子靶向药物和免疫治疗任一一种； （6）筛选前 6 个月内局部做过放疗； （7）放疗区域存在活动性感染或肠穿孔风险； （8）丙型肝炎抗体阳性且 HCV-RNA 检测超标的患者、乙型肝炎表面抗原阳性且 HBV-DNA 检测超标的患者、肝硬化患者、HIV 抗体阳性、梅毒抗体阳性的患者； （9）研究者认为受试者不适合参加该临床研究的其他情况。Exclusion criteria： 1. Patients with bone marrow suppression associated with a high risk of infection or bleeding. 2. Presence of severe cardiovascular or cerebrovascular diseases. 3. Patients with impaired consciousness, inability to adequately communicate subjective symptoms, or a history of psychiatric disorders. 4. Active autoimmune diseases or ongoing immunosuppressive therapy. 5. Prior treatment with any anti-angiogenic small-molecule targeted agents or immune checkpoint inhibitors for any indication. 6. Receipt of local radiotherapy within 6 months prior to screening. 7. Presence of active infection within the planned radiotherapy field or a high risk of gastrointestinal perforation in the irradiation area. 8. Patients meeting any of the following conditions: * Positive hepatitis C virus (HCV) antibody with detectable or elevated HCV-RNA levels; * Positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) with elevated HBV-DNA levels; * Liver cirrhosis; * Positive HIV antibody; * Positive syphilis serology. 9. Any other condition that, in the investigator’s judgment, renders the subject unsuitable for participation in this clinical study.研究实施时间： Study execute time： 从 From 2025-12-31 00:00:00至 To 2027-12-31 00:00:00 征募观察对象时间： Recruiting time： 从 From 2025-12-31 00:00:00 至 To 2027-12-31 00:00:00干预措施： Interventions： 组别： 治疗组 样本量： 30 Group： Treatment Group Sample size： 干预措施： 肿瘤直径≥5cm 者，采用空间分割放射治疗，单次分割：峰剂量 12Gy/F，谷剂量为 4Gy/F，隔天治疗，共完成 3 次照射，照射完成后 5-7 天后启用药物；肿瘤直径＜5cm 者，采用立体定向放射治疗，单次分割：8Gy，隔天治疗，共完成3-5 次照射，照射完成后第 2 天开始启用药物。推荐剂量为 160mg (4 片，每片含 40mg 瑞戈非尼)，每日一次，于每一疗程的前 21 天口服，28 天为一疗程。斯鲁利单抗 200mg ivgtt Q2W 干预措施代码： Intervention： For tumors with a diameter ≥5 cm, spatially fractionated radiation therapy is employed. The treatment is delivered on alternate days with a single-fraction dose of 12 Gy (peak dose) and 4 Gy (valley dose) per fraction, for a total of 3 fractions. Drug therapy is initiated 5–7 days after completion of radiotherapy.For tumors with a diameter <5 cm, stereotactic radiotherapy is used. The treatment is delivered on alternate days with a single-fraction dose of 8 Gy per fraction, for a total of 3–5 fractions. Drug therapy is initiated on the second day after completion of radiotherapy.The recommended dosage is 160 mg (four 40-mg tablets of regorafenib) taken orally once daily on days 1-21 of each 28-day cycle.Serplulimab: 200mg via intravenous infusion, Q2W Intervention code：研究实施地点： Countries of recruitment and research settings： 国家： 中国 省(直辖市)： 四川省  市(区县)： 成都市  Country： China Province： Sichuan City： Chengd 单位(医院)： 四川省肿瘤医院  单位级别： 三甲  Institution hospital： Sichuan Cancer Hospital Level of the institution： Tertiary A测量指标： Outcomes： 指标中文名： 无进展生存期 指标类型： 主要指标 Outcome： Progression-free survival Type： Primary indicator 测量时间点： 自首次研究药物给药起每 6 周 ( ±7 天）接受 1 次肿瘤影像学评价 测量方法： CT/MRI Measure time point of outcome： Tumor imaging evaluations will be performed every 6 weeks (+/-7 days) starting from the first administration of the study drug. Measure method： CT/MRI 指标中文名： 客观缓解率 指标类型： 次要指标 Outcome： Objective relief rate Type： Secondary indicator 测量时间点： 测量方法： Measure time point of outcome： Measure method： 指标中文名： 总生存期 指标类型： 次要指标 Outcome： Overall Survival Type： Secondary indicator 测量时间点： 测量方法： Measure time point of outcome： Measure method： 指标中文名： 疾病控制率 指标类型： 次要指标 Outcome： Disease Control Rate Type： Secondary indicator 测量时间点： 测量方法： Measure time point of outcome： Measure method： 指标中文名： 安全性 指标类型： 次要指标 Outcome： safety Type： Secondary indicator 测量时间点： 测量方法： Measure time point of outcome： Measure method：采集人体标本： Collecting sample(s) from participants： 标本中文名： 全血 组织： Sample Name： Blood Tissue： 人体标本去向 其它   说明 Fate of sample： 0thers Note： 标本中文名： 肿瘤组织 组织： Sample Name： Tumor tissue Tissue： 人体标本去向 使用后销毁   说明 Fate of sample： Destruction after use Note：征募研究对象情况： Recruiting status： 尚未开始 Not yet recruiting 年龄范围： Participant age： 最小 Min age 18 岁 years 最大 Max age 75 岁 years性别： 男女均可 Gender： Both随机方法（请说明由何人用什么方法产生随机序列）： 无Randomization Procedure (please state who generates the random number sequence and by what method)： No是否公开试验完成后的统计结果: Calculated Results after the Study Completed public access: 不公开/Private盲法： 无Blinding： No是否共享原始数据： IPD sharing 否No共享原始数据的方式（说明：请填入公开原始数据日期和方式，如采用网络平台，需填该网络平台名称和网址）： 不共享The way of sharing IPD”(include metadata and protocol, If use web-based public database, please provide the url)： Private数据采集和管理（说明：数据采集和管理由两部分组成，一为病例记录表(Case Record Form, CRF)，二为电子采集和管理系统(Electronic Data Capture, EDC)，如ResMan即为一种基于互联网的EDC： EDCData collection and Management (A standard data collection and management system include a CRF and an electronic data capture： EDC数据与安全监察委员会： Data and Safety Monitoring Committee： 无/No注册人： Name of Registration： 2025-12-29 10:32:12

斯鲁利单抗注射液（汉斯状®）说明书 核准日期：2022年03月22日 修改日期：2022年10月25日；2022年11月04日；2023年01月16日；2023年07月17日；2023年09月19日；2024年08月15日；2024年12月01日 斯鲁利单抗注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：斯鲁利单抗注射液 商品名称：汉斯状® 英文名称：Serplulimab Injection 汉语拼音：Siluli Dankang Zhusheye 【成份】 活性成份：斯鲁利单抗(通过DNA重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得的重组抗程序性死亡受体1人源化单克隆抗体)。 辅料：枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠、甘露醇、聚山梨酯80和注射用水。 【性状】 本品为无色至略带黄色，澄清至微乳光液体。 【适应症】 非小细胞肺癌 鳞状非小细胞肺癌 本品联合卡铂和白蛋白紫杉醇适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。 非鳞状非小细胞肺癌 本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。 小细胞肺癌 本品联合卡铂和依托泊苷适用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的一线治疗。 食管鳞状细胞癌 本品联合含氟尿嘧啶类和铂类药物用于PD-L1阳性的不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的一线治疗。 【规格】 100mg(10mL)/瓶 【用法用量】 本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 在不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌中使用本品应选择PD-L1阳性的患者。PD-L1表达应使用由国家药品监督管理局批准的免疫组化检测方法进行评估。PD-L1阳性定义为：综合阳性分数(Combined Positive Score，CPS)≥1。 推荐剂量 用于治疗食管鳞状细胞癌患者 本品推荐剂量为3mg/kg或200mg，静脉输注每2周1次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 用于治疗鳞状非小细胞肺癌患者或小细胞肺癌患者 本品推荐剂量为4.5mg/kg或300mg，静脉输注每3周1次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 用于治疗非鳞状非小细胞肺癌患者 本品推荐剂量为4.5mg/kg，静脉输注每3周1次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型反应(例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用。不建议增加或减少剂量。暂停给药或永久停用的指南请见表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。表1  推荐的本品治疗用药调整标准 临床用药评价公众号注：不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第5.0版(NCI-CTCAE v5.0)。 *心肌炎经治疗改善到0-1级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。 特殊人群 肝功能不全 基于群体药代动力学分析，轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整，中度肝功能不全患者因样本量较小无法评估。尚未在重度肝功能不全患者中进行研究。中度和重度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品。 肾功能不全 基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能不全患者无需进行剂量调整。重度肾功能不全患者研究数据有限，重度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品。 儿童人群 尚无本品在18岁以下儿童和青少年人群中的安全性和有效性数据。 老年人群 老年人(65岁及以上)建议在医生的指导下使用，无需进行剂量调整。 给药方法 •确认输注的本品的剂量并计算所对应本品的体积； •使用无菌注射器从生理盐水(0.9%氯化钠溶液100mL)中抽取等体积的生理盐水，弃去； •使用无菌注射器从西林瓶中吸取所需体积的本品，全部注入生理盐水中； •输注前，所得溶液需经0.2～5μm管内过滤器过滤。将起始输液速率设置为每小时100mL(建议25滴/分钟，如果发生输注相关反应可以调整输注速率)；首次输注无输液相关不良反应，后续用药时间可缩短为30分钟(±10分钟)； •在输注结束时，按照医院常规操作流程，用生理盐水冲洗输液管。 从微生物学角度，产品配制后应该立即使用。如果不能立即使用，使用者有责任保证使用过程中的贮存时间和条件，严格控制和确认在无菌的条件下进行稀释。本品在无菌环境下配制后的溶液，可在2～8℃条件下保存24小时，该24小时包含室温条件下最多可保存6小时(包括给药时间)。 【不良反应】 本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与本品相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 单药治疗 本品单药治疗的安全性数据来自3项临床研究(HLX10-001，HLX10-010-MSI201，HLX10-004-NSCLC303安慰剂组交叉治疗到本品的患者)，共计262例患者。涵盖的肿瘤类型包括：肺鳞癌98例，结直肠癌79例，食管癌10例，胃癌9例，头颈癌及子宫内膜癌各8例，肺腺癌7例，软组织肉瘤6例，宫颈癌5例，乳腺癌、肾癌及小肠癌各3例，胰腺癌、肺恶性肿瘤、膀胱癌及黑色素瘤各2例，以及肝癌、小细胞肺癌等其他肿瘤15例。其中接受3mg/kg每2周给药一次、4.5mg/kg每3周给药一次及以上剂量的患者有255例，这部分患者中，52.2%的患者接受本品治疗的时间≥6个月，29.0%的患者接受本品治疗的时间≥12个月。 在接受本品3mg/kg每2周一次或4.5mg/kg每3周一次及以上剂量单药治疗的255例患者中，所有级别的不良反应发生率为80.4%，发生率≥10%的不良反应包括：贫血(20.0%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(16.1%)、丙氨酸氨基转移酶升高(15.3%)、甲状腺功能减退症(13.7%)、低蛋白血症(12.9%)和蛋白尿(10.6%)。3级及以上不良反应的发生率为29.0%，发生率≥1%的包括：贫血(4.7%)，肺部炎症(3.9%)，血胆红素升高(3.1%)，肝炎、γ-谷氨酰转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和肠梗阻(各2.4%)，低钾血症(2.0%)，中性粒细胞计数降低、低钠血症和脓毒症(各1.6%)，丙氨酸氨基转移酶升高、脂肪酶升高、高血糖症或糖尿病、腹痛、腹胀、腹泻、心肌坏死标志物增加、心肌炎和蛋白尿(各1.2%)。 与化疗联合治疗 本品联合化疗的安全性数据来自4项临床研究：HLX10-002-NSCLC301、HLX10-004-NSCLC303、HLX10-005-SCLC301和HLX10-007-EC301，共计1415例患者。涵盖的肿瘤类型包括非鳞状非小细胞肺癌286例、鳞状非小细胞肺癌358例、广泛期小细胞肺癌389例、食管鳞癌382例。1033例受试者接受了4.5mg/kg每3周给药一次；382例受试者接受了3mg/kg每2周给药一次。50.2%的患者接受本品治疗的时间≥6个月，26.4%的患者接受本品治疗的时间≥12个月。 接受本品联合化疗治疗的1415例患者中，所有级别的不良反应发生率为78.0%，发生率≥10%的不良反应包括：贫血(31.4%)、中性粒细胞计数降低(28.5%)、白细胞计数降低(27.5%)、血小板计数降低(22.6%)、丙氨酸氨基转移酶升高和恶心(各15.2%)、甲状腺功能减退症(14.2%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(14.0%)、食欲减退(13.7%)、乏力(12.3%)、肺部炎症(10.4%)和呕吐(10.0%)。3级及以上不良反应的发生率为37.0%，发生率≥1%的包括：中性粒细胞计数降低(15.5%)、白细胞计数降低(9.8%)、贫血(9.1%)、血小板计数降低(6.6%)、肺部炎症(4.5%)、低钠血症(1.9%)、淋巴细胞计数降低和丙氨酸氨基转移酶升高(各1.4%)、高血糖症或糖尿病(1.3%)、低钾血症和γ-谷氨酰转移酶升高(各1.1%)。 不良反应汇总表 表2列出了斯鲁利单抗在临床研究中以单药治疗(262例)或与化疗联合治疗(1415例)中观察到的不良反应。发生频率定义为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1000至＜1/100)；罕见(≥1/10000至＜1/1000)；十分罕见(＜1/10000)。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。 表2  接受斯鲁利单抗治疗患者的不良反应*单药治疗与化疗联合治疗血液及淋巴系统疾病十分常见贫血a贫血a、中性粒细胞计数降低d、白细胞计数降低b、血小板计数降低c常见白细胞计数降低b、血小板计数降低c、中性粒细胞计数降低d、淋巴细胞计数降低e淋巴细胞计数降低e偶见/发热性中性粒细胞减少症、骨髓抑制内分泌系统疾病十分常见甲状腺功能减退症f甲状腺功能减退症f常见甲状腺功能亢进症g、甲状腺炎h甲状腺功能亢进症g偶见/甲状腺疾病i、肾上腺疾病j、垂体炎k、甲状腺炎h代谢及营养类系统疾病十分常见低蛋白血症l食欲减退常见食欲减退、低钠血症、低钾血症、高血糖症或糖尿病m、高尿酸血症n、其他电解质紊乱o低蛋白血症l、高血糖症或糖尿病m、低钠血症、低钾血症、高尿酸血症n、其他电解质紊乱o偶见/高磷酸血症、低血糖、营养不良、铁缺乏症神经系统疾病常见头晕、异常感觉p、头痛异常感觉p、头晕、头痛偶见/周围神经病q、记忆受损、嗜睡、脑炎r、共济失调、晕厥、神经痛、糖尿病神经病变、震颤感染及侵染类疾病常见尿路感染、脓毒症、上呼吸道感染s尿路感染偶见腹部感染上呼吸道感染s、带状疱疹、感染性休克、脓疱疹、皮肤感染心脏器官疾病常见心律失常t、心肌炎u、心肌缺血心律失常t偶见房颤、房扑心力衰竭、心包积液、心悸、心肌损伤、房颤、心肌炎u、心肌缺血、左心室衰竭、急性冠脉综合征血管与淋巴管类疾病常见高血压v高血压v偶见静脉血管病w低血压、潮红、静脉血管病w呼吸系统、胸及纵隔疾病十分常见/肺部炎症x常见肺部炎症x、呼吸困难y、呃逆、咳嗽z咳嗽z、呼吸困难y、呃逆偶见咯血、发声困难、急性呼吸衰竭咯血、胸腔积液、呼吸急促、呼吸衰竭、发声困难、鼻衄、肺栓塞、口咽疼痛、气胸、慢性阻塞性肺疾病、流涕、肺出血胃肠系统疾病十分常见/恶心、呕吐常见腹泻、恶心、腹痛aa、便秘、呕吐、腹胀、肠梗阻、结肠炎bb、反流cc、口腔黏膜炎dd、消化道出血ee便秘、腹泻、腹痛aa、腹胀、吞咽困难、口腔黏膜炎dd偶见痔疮、糜烂性胃炎反流cc、口干、结肠炎bb、肠胃气胀、口腔疼痛、消化不良、胃炎、胃肠疾病、胰腺炎ff、牙疼、食管炎、牙龈出血、肠梗阻、消化道出血ee肝胆系统疾病常见肝炎gg、肝功能异常hh肝炎gg、肝功能异常hh偶见急性胆管炎、眼黄疸/皮肤及皮下组织类疾病常见皮疹ii、瘙痒、红斑、皮炎gg皮疹ii、脱发、瘙痒、皮炎jj偶见痤疮样皮炎、皮肤干燥色素沉着障碍kk、多汗、皮肤干燥、皮肤疼痛、红斑、银屑病、白癜风、指甲变色、表皮松解ll肌肉骨骼及结缔组织疾病常见骨骼肌肉痛mm、肌无力骨骼肌肉痛mm偶见/肌无力、关节炎nn肾脏及泌尿系统疾病十分常见蛋白尿oo/常见血尿症pp、肾炎qq蛋白尿oo、肾炎qq、血尿症pp、排尿困难全身性疾病及给药部位各种反应十分常见/乏力rr常见发热ss、乏力rr、水肿tt发热ss、水肿tt、胸部不适uu偶见胸部不适uu、流感样疾病寒战、流感样疾病、粘膜炎症眼器官疾病偶见视物模糊视物模糊精神病类常见失眠vv失眠vv偶见/焦虑免疫系统疾病偶见/药物性超敏反应、速发严重过敏反应耳及迷路类疾病偶见/晕动病、眩晕、耳聋、耳鸣、梅尼埃病各类检查十分常见天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高常见其他实验室检查异常ww、血胆红素升高xx、血脂升高yy、甲状腺功能检查异常zz、心肌坏死标志物增加aaa、心电图检查异常bbb、体重降低、凝血功能检查异常ccc、其他尿常规检查异常ddd、体重增加其他实验室检查异常ww、血脂升高yy、血胆红素升高xx、甲状腺功能检查异常zz、心肌坏死标志物增加aaa、体重降低、心电图检查异常bbb、体重增加、凝血功能检查异常ccc、其他尿常规检查异常ddd偶见/心功能检查异常* 表2所示不良反应的发生频率可能不完全归因于斯鲁利单抗单药，也可能受潜在疾病或其他联合用药的影响。 以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。 a.贫血(贫血、红细胞计数下降、缺铁性贫血、血红蛋白降低) b.白细胞计数降低(白细胞计数降低、白细胞减少症) c.血小板计数降低(血小板计数降低、血小板减少症、免疫性血小板减少症) d.中性粒细胞计数降低(中性粒细胞计数降低、中性粒细胞减少症、中性粒细胞百分比降低) e.淋巴细胞计数降低(淋巴细胞计数降低、淋巴细胞减少症) f.甲状腺功能减退症(甲状腺功能减退症、免疫介导性甲状腺功能减退、中枢性甲状腺功能减退) g.甲状腺功能亢进症(甲状腺功能亢进症、免疫介导性甲状腺功能亢进症) h.甲状腺炎(自身免疫性甲状腺炎、甲状腺炎、免疫介导性甲状腺炎) i.甲状腺疾病(甲状腺疾病、正常甲状腺功能病态综合征) j.肾上腺疾病(原发性高醛固酮症、免疫介导性肾上腺功能不全、肾上腺疾病、肾上腺功能不全、肾上腺皮质功能亢进) k.垂体炎(垂体炎、垂体功能减退症、免疫介导性垂体炎) l.低蛋白血症(低白蛋白血症、低蛋白血症、总蛋白降低、血白蛋白降低) m.高血糖症或糖尿病(高血糖症、血葡萄糖升高、糖尿病、1型糖尿病、暴发性1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒) n.高尿酸血症(高尿酸血症、血尿酸升高) o.其他电解质紊乱(高钙血症、血钙升高、高钾血症、低钙血症、低镁血症、低氯血症、低磷血症、高镁血症、电解质失衡、血镁降低) p.异常感觉(异常感觉、感觉减退、神经毒性) q.周围神经病(周围神经病、外周感觉神经病、周围感觉运动性神经病、免疫介导的神经病) r.脑炎(免疫介导性大脑炎、自身免疫性脑炎) s.上呼吸道感染(上呼吸道感染、鼻咽炎、病毒性上呼吸道感染) t.心律失常(室上性期外收缩、窦性心动过缓、窦性心动过速、室性期外收缩、心律失常、室性心律失常、室上性心动过速、心动过速、房性心动过速、窦性心律失常、室上性心律失常、缓慢型心律失常) u.心肌炎(免疫介导性心肌炎、心肌炎) v.高血压(高血压，血压升高) w.静脉血管病(四肢静脉血栓形成、静脉炎、静脉血栓形成、外周静脉疾病、浅表静脉炎、浅表静脉血栓形成、深静脉血栓形成、静脉曲张) x.肺部炎症(肺部炎症、免疫介导性肺病、间质性肺疾病、感染性肺炎、细菌性肺炎、肺脓肿、真菌性肺炎) y.呼吸困难(呼吸困难、窒息、劳力性呼吸困难) z.咳嗽(咳嗽、咳痰) aa.腹痛(腹痛、上腹痛、下腹痛、腹部不适) bb.结肠炎(结肠炎、免疫介导的小肠结肠炎、小肠结肠炎、溃疡性结肠炎) cc.反流(胃食管反流病、反流) dd.口腔黏膜炎(口腔溃疡、嘴唇溃疡形成、口腔黏膜炎、阿弗他溃疡、口腔扁平苔藓、扁平苔藓) ee.消化道出血(胃肠出血、便血、上消化道出血、下消化道出血) ff.胰腺炎(急性胰腺炎、免疫介导性胰腺炎) gg.肝炎(肝损伤、急性肝炎、免疫介导性肝脏疾病、免疫介导的肝炎、肝炎、药物诱导的肝损伤、肝脂肪变性) hh.肝功能异常(肝功能异常、γ-谷氨酰转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、转氨酶异常) ii.皮疹(皮疹、瘙痒性皮疹、药疹、斑丘疹) jj.皮炎(皮炎、过敏性皮炎、免疫介导性皮炎、湿疹、大疱性皮炎、脂溢性皮炎、叶状脂膜炎、皮肤血管炎) kk.色素沉着障碍(色素沉着障碍、皮肤色素减退) ll.表皮松解(中毒性表皮坏死松解症、表皮松解) mm.骨骼肌肉痛(背痛、肌痛、胸部肌肉骨骼疼痛、颈痛、骨痛、肢体疼痛、疼痛、关节痛) nn.关节炎(关节炎、类风湿关节炎、肌肉骨骼强直、脊柱骨关节炎、骨关节炎) oo.蛋白尿(蛋白尿、尿蛋白检出、白蛋白尿、尿白蛋白检出) pp.血尿症(血尿症、尿潜血阳性、尿红细胞阳性) qq.肾炎(肾损伤、急性肾损伤、肾衰、慢性肾脏疾病、肾积水、免疫介导性肾炎、肾功能损害、中毒性肾病) rr.乏力(疲劳、乏力、难受) ss.发热(发热、体温升高) tt.水肿(外周水肿、外周肿胀、面肿、面部水肿、全身性水肿) uu.胸部不适(胸部不适、胸痛、非心源性胸痛) vv.失眠(失眠、睡眠质量差、睡眠障碍) ww.其他实验室检查异常(白细胞增多症、白细胞计数升高、中性粒细胞计数升高、中性粒细胞增多症、血乳酸脱氢酶升高、血肌酐升高、血尿素升高、脂肪酶升高、N末端脑利钠肽激素原增加、淀粉酶升高、胆汁酸增多、脑利尿钠肽升高、C反应蛋白升高、血肌红蛋白升高、α-羟丁酸脱氢酶升高、肾小球滤过率降低、脂蛋白(a)升高、单核细胞计数升高、单核细胞计数降低、嗜酸粒细胞计数增多、嗜酸粒细胞计数降低、球蛋白降低、白蛋白球蛋白比值降低、皮质醇降低、红细胞压积降低、肾肌酐清除率降低、胱抑素C升高、血同型半胱氨酸升高、血氯化物升高、降钙素原增高、高密度脂蛋白升高、血促皮质激素升高、血清淀粉样A蛋白升高、低密度脂蛋白升高、脂肪酶升高、血小板计数升高、T-淋巴细胞计数降低) xx.血胆红素升高(血胆红素升高、高胆红素血症、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高) yy.血脂升高(血胆固醇升高、血甘油三酯升高、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症) zz.甲状腺功能检查异常(血促甲状腺激素升高、甲状腺功能检查异常、血促甲状腺激素降低、游离三碘甲状腺原氨酸降低、游离甲状腺素升高、三碘甲状腺原氨酸升高、甲状腺球蛋白升高、甲状腺素升高、三碘甲状腺原氨酸减低、游离甲状腺素降低、抗甲状腺抗体阳性、游离三碘甲状腺原氨酸升高、甲状腺素降低) aaa.心肌坏死标志物增加(血肌酸磷酸激酶升高、血肌酸磷酸激酶MB升高、心肌坏死标志物增加、肌钙蛋白升高、肌钙蛋白I升高、肌钙蛋白T升高) bbb.心电图检查异常(心电图T波异常、心电图QT间期缩短、心电图QT间期延长、心电图复极异常、右束支阻滞、左束支阻滞、一度房室传导阻滞、心房传导时间延长、心电图ST段压低、心电图ST段异常) ccc.凝血功能检查异常(血液高凝状态、纤维蛋白D-二聚体升高、血纤维蛋白原升高、纤维蛋白降解物升高、活化部分凝血活酶时间延长、凝血酶原时间延长、活化部分凝血活酶时间缩短、国际标准化比率升高) ddd.其他尿常规检查异常(尿中尿胆原增加、尿白细胞阳性、尿胆红素升高、尿糖检出、尿糖) 特定不良反应描述 本品的特定不良反应来自于上述7项临床研究中1894例受试者的安全性信息，其中262例接受本品单药治疗，1415例接受本品联合化疗治疗，217例接受本品联合贝伐珠单抗和化疗治疗。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关不良反应管理指南详见[注意事项]。 免疫相关性肺炎 在接受本品治疗的患者中，共97例(5.1%)发生免疫相关性肺炎，其中1级为15例(0.8%)，2级为46例(2.4%)，3级为26例(1.4%)，4级为4例(0.2%)，5级为6例(0.3%)。 至免疫相关性肺炎发生的中位时间为4.27个月(范围：0.03-24.41个月)，中位持续时间为1.64个月(范围：0.10-13.34个月)。27例(1.4%)患者永久停用本品，52例(2.7%)患者暂停本品治疗。51例(2.7%)患者接受过高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为75.00mg/日(范围：33.4-225.0mg/日)，中位给药持续时间为1.08个月(范围：0.03-21.19个月)。有26例患者免疫相关性肺炎缓解，至缓解的中位时间为1.61个月(范围：0.13-12.25个月)。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品治疗的患者中，共21例(1.1%)发生了免疫相关性腹泻，其中1级为9例(0.5%)，2级为6例(0.3%)，3级为6例(0.3%)；14例(0.7%)患者发生了免疫相关性结肠炎，其中2级为8例(0.4%)，3级为6例(0.3%)。 至免疫相关性腹泻发生的中位时间为2.23个月(范围：0.03-30.55个月)，中位持续时间为0.26个月(范围：0.03-1.05个月)。2例(0.1%)患者永久停用本品，3例(0.2%)患者暂停本品治疗。4例(0.2%)患者接受过高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为75.00mg/日(范围：50.0-250.0mg/日)，中位给药持续时间为0.16个月(范围：0.03-0.49个月)。有16例患者腹泻缓解，至缓解的中位时间为0.21个月(范围：0.03-1.05个月)。 至免疫相关的结肠炎发生的中位时间为4.24个月(范围：0.10-17.87个月)，持续的中位时间为1.84个月(范围：0.20-8.94个月)。3例(0.2%)患者永久停止本品治疗，11例(0.6%)患者暂停本品治疗。10例(0.5%)患者接受过高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为63.35mg/日(范围：50.0-150.0mg/日)，中位给药持续时间为1.58个月(范围：0.26-34.73月)。有9例患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.31个月(范围：0.20-8.94个月)。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中，共14例(0.7%)发生免疫相关性肝炎，其中1级为2例(0.1%)，2级为2例(0.1%)，3级为6例(0.3%)，4级为3例(0.2%)，5级为1例(0.1%)。 至免疫相关性肝炎发生的中位时间为3.29个月(范围：0.43-26.78个月)，持续的中位时间为1.26个月(范围：0.10-8.48个月)。5例(0.3%)患者永久停止本品治疗，5例(0.3%)患者暂停本品治疗。7例(0.4%)患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为100.00mg/日(范围：50.0-1250.0mg/日)，中位给药持续时间为1.05个月(范围：0.43-1.25个月)。8例患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.26个月(范围：0.10-8.48个月)。 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中，17例(0.9%)患者发生免疫相关性肾炎，其中1级为4例(0.2%)，2级为8例(0.4%)，3级为4例(0.2%)，4级为1例(0.1%)。 至免疫相关性肾炎发生的中位时间为6.24个月(范围：0.46-11.40个月)，持续的中位时间为4.14个月(范围：0.46-15.97个月)。6例(0.3%)患者永久停止本品治疗，5例(0.3%)患者暂停本品治疗。7例(0.4%)患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为55.00mg/日(范围：10.0-280.0mg/日)，中位给药持续时间为0.99个月(范围：0.16-20.86个月)。3例患者病情缓解，至缓解的中位时间为0.85个月(范围：0.46-4.14个月)。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺功能减退症 在接受本品治疗的患者中，共180例(9.5%)发生甲状腺功能减退症，其中1级为81例(4.3%)，2级为96例(5.1%)，3级为3例(0.2%)。至甲状腺功能减退症发生的中位时间为3.78个月(范围：0.89-25.17个月)，中位持续时间为2.43个月(范围：0.13-29.08个月)。1例(0.1%)患者永久停止本品治疗，16例(0.8%)患者暂停本品治疗。1例(0.1%)患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，起始剂量为400.00mg/日，给药持续时间为0.16个月。有63例甲状腺功能减退症缓解，至缓解的中位时间为2.14个月(范围：0.13-29.08个月)。 甲状腺功能亢进症 在接受本品治疗的患者中，共102例(5.4%)发生甲状腺功能亢进症，其中1级为83例(4.4%)，2级为19例(1.0%)。至甲状腺功能亢进症发生的中位时间为2.71个月(范围：0.62-26.84个月)，中位持续时间为1.58个月(范围：0.07-17.77个月)。9例(0.5%)患者暂停本品治疗。有45例甲状腺功能亢进症缓解，至缓解的中位时间为1.53个月(范围：0.07-17.77个月)。 其他免疫相关性内分泌疾病在接受本品治疗的患者中，共22例发生其他内分泌疾病，包括甲状腺炎10例(0.5%)，1级为4例(0.2%)，2级为6例(0.3%)；甲状腺肿1例(0.1%)，为2级；甲状腺疾病5例(0.3%)，均为1级；肾上腺疾病14例(0.7%)，1级为2例(0.1%)，2级为10例(0.5%)，3级为2例(0.1%)；继发性性腺功能减退症1例(0.1%)，为2级。 垂体相关疾病 在接受本品治疗的患者中，共9例(0.5%)发生垂体炎，其中1级为2例(0.1%)，2级为6例(0.3%)，3级为1例(0.1%)。 至垂体炎发生的中位时间为6.97个月(范围：1.68-19.84个月)，均未持续。3例(0.2%)患者永久停止本品治疗，3例(0.2%)患者暂停本品治疗。3例(0.2%)接受了高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为100.00mg/日(范围：12.5-250.0mg/日)，中位给药持续时间为6.34个月(范围：0.20-30.32个月)。 高血糖症或糖尿病 在接受本品治疗的患者中，共13例(0.7%)发生高血糖症或糖尿病，其中1级为3例(0.2%)，2级为1例(0.1%)，3级为9例(0.5%)。至高血糖症/糖尿病发生的中位时间为4.34个月(范围：2.30-17.28个月)，中位持续时间为3.22个月(范围：2.96-3.48个月)。1例(0.1%)患者永久停止本品治疗，6例(0.3%)患者暂停本品治疗。13例患者均未接受皮质类固醇治疗。有1例患者病情缓解，至缓解时间为3.48个月。 免疫相关皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中，共70例(3.7%)发生皮疹，其中1级为35例(1.8%)，2级为29例(1.5%)，3级为6例(0.3%)。至皮疹发生的中位时间为2.14个月(范围：0.03-19.22个月)，持续的中位时间为1.10个月(范围：0.07-13.17个月)。4例(0.2%)患者永久停用本品治疗，16例(0.8%)患者暂停本品治疗。14例(0.7%)接受了高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为50mg/日(范围：5.0-100.0mg/日)，中位给药持续时间为0.38个月(范围：0.03-12.35个月)。44例患者病情缓解，至缓解的中位时间为0.84个月(范围：0.07-9.99个月)。 共38例(2.0%)发生皮炎，其中1级为17例(0.9%)，2级为12例(0.6%)，3级为7例(0.4%)，4级为1例(0.1%)，5级为1例(0.1%)；至皮炎发生的中位时间为4.63个月(范围：0.07-18.92个月)，持续的中位时间为1.48个月(范围：0.07-7.29个月)。5例(0.3%)患者永久停用本品治疗，12例(0.6%)患者暂停本品治疗。6例(0.3%)接受了高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为62.50mg/日(范围：30.0-250.0mg/日)，中位给药持续时间为0.82个月(范围：0.10-2.96个月)。16例患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.07个月(范围：0.07-6.87个月)。 共44例(2.3%)发生其他皮肤不良反应，其中1级为23例(1.2%)，2级为19例(1.0%)，3级为2例(0.1%)。至其他免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为4.12个月(范围：0.07-15.77个月)，持续的中位时间为1.38个月(范围：0.07-9.99个月)。7例(0.4%)患者暂停本品治疗，1例(0.1%)患者永久停用本品治疗。2例(0.1%)接受了高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为30.00mg/日(范围：10.0-50.0mg/日)，中位给药持续时间为4.96个月(范围：0.20-9.72个月)。22例患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.20个月(范围：0.07-9.99个月)。 免疫相关性胰腺炎 在接受本品治疗的患者中，共4例(0.2%)发生免疫相关性胰腺炎，其中2级为2例(0.1%)，4级为1例(0.1%)，5级为1例(0.1%)。 至免疫相关性胰腺炎的中位时间为1.69个月(范围：0.59-6.87个月)，持续中位时间为0.66个月(范围：0.16-0.69个月)。3例(0.2%)患者永久停止本品治疗，1例(0.1%)患者暂停本品治疗。2例(0.1%)患者均接受了高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为125.00mg/日(范围：100.0-150.0mg/日)，中位给药持续时间为0.18个月(范围：0.03-0.33个月)。2例患者病情缓解，至缓解的中位时间为0.41个月(范围：0.16-0.66个月)。 免疫相关性心肌炎 在接受本品治疗的患者中，共12例(0.6%)发生免疫相关性心肌炎，其中1级为1例(0.1%)，2级为3例(0.2%)，3级为3例(0.2%)，4级为1例(0.1%)，5级为4例(0.2%)。至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为1.71个月(范围：0.26-7.95个月)，持续的中位时间为0.87个月(范围：0.30-5.72个月)。5例(0.3%)患者永久停止本品治疗，4例(0.2%)患者暂停本品治疗。9例(0.5%)接受了高剂量皮质类固醇治疗(≥40mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为75.00mg/日(范围：50.0-400.0mg/日)，中位给药持续时间为1.15个月(范围：0.16-31.74个月)。3例患者病情缓解，至缓解的中位时间为0.95个月(范围：0.79-5.72个月)。 其他本品已观察到的免疫相关性不良反应 在接受本品治疗后，报道的其他系统的免疫相关不良反应如下： 口腔溃疡1级1例，3级1例，4级1例；口腔扁平苔藓1级1例；口腔黏膜炎1级1例，2级1例； 关节痛1级3例，2级3例；肌无力1级3例，2级1例；免疫介导性肌炎2级2例，肌炎1级2例，关节渗液、自身免疫性肌炎和骨关节炎1级各1例；关节肿胀、横纹肌溶解2级各1例； 带状疱疹1级2例，2级1例，脓疱疹1级2例； 脑炎3级2例，5级1例；周围神经病2级1例，3级1例；神经毒性、面部瘫痪2级各1例；周围感觉运动性神经病、免疫介导的神经病、脑病3级各1例； 葡萄膜炎1级1例。 其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的(≤1%)免疫相关性不良反应 肝胆系统疾病：肝衰竭； 代谢及营养类疾病：低锌血症； 感染及侵染类疾病：带状疱疹、乙型肝炎再激活； 胃肠系统疾病：牙疼、牙龈疼痛、十二指肠炎； 血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综征、毛细血管病； 心脏器官疾病：心包炎； 眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、角膜炎、虹膜炎； 免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病； 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍； 各类神经系统疾病：脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)、神经痛、带状疱疹后神经痛； 皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)、中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis，TEN)、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎； 血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis，又名Kikuchi Lymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。 输液反应 在接受本品治疗的1894例患者中，共21例(1.1%)患者发生输液反应，其中1级为8例(0.4%)，2级为9例(0.5%)，3级为2例(0.1%)，4级为2例(0.1%)。包括：输液相关反应、药物性超敏反应、超敏反应、速发严重过敏反应、药物性超敏反应、瘙痒、皮疹、发热、甲状腺功能减退症、头晕、心悸、视物模糊、呕吐和潮红。20例患者经对症处理后均迅速缓解，并继续接受本品治疗。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响。因此，应慎重比较不同产品的ADA发生率。 在接受本品不同剂量治疗的共1894例患者中进行抗药抗体检测。抗药抗体检测流程为：通过电化学发光方法筛选，进一步确证血清ADA和抗体滴度，再经过验证的细胞学方法检测血清中抗药中和抗体(NAb)。93例(4.9%)患者在使用本品后至少出现1次ADA检测阳性。3例(0.2%)患者在使用本品后出现NAb检测阳性。基于现有数据，未发现ADA产生对本品药代、安全性及有效性的影响。 【禁忌】 对活性成份或[成份]所列的任何辅料存在超敏反应的患者禁用。 【注意事项】 免疫相关不良反应 接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。 对于疑似免疫相关不良反应，应就医并进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药(参见[用法用量])。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予1-2mg/kg/日强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少1个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到≤1级(除外内分泌疾病)，以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/日强的松等效剂量，应永久停药。 免疫相关性肺炎 接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告，包括致死病例(参见[不良反应])。需观察临床症状体征，疑似免疫相关性肺炎病例应通过影像学检查进行确认并排除其他病因。发生2级免疫相关性肺炎应暂停用药，发生3级及以上或复发性2级免疫相关性肺炎应永久停药(参见[用法用量])。 免疫相关性腹泻及结肠炎 接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告(参见[不良反应])。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应暂停本品治疗，4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停药(参见[用法用量])。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。 免疫相关性肝炎 接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告，包括致死病例(参见[不良反应])。应定期(每个月)监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。 免疫相关性肾炎 接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告(参见[不良反应])。应在定期(每个月)监测肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级或3级血肌酐升高应暂停本品治疗。4级血肌酐升高应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺疾病 在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺炎及甲状腺肿(参见[不良反应])。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2-3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗(参见[用法用量])。 垂体相关疾病 在接受本品治疗的患者中有垂体炎或垂体功能减退的报告(参见[不良反应])。应密切监测患者垂体功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2-3级垂体功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始激素替代治疗。对于2-3级垂体炎，应暂停本品治疗，如果伴有临床症状，可给予皮质类固醇激素治疗。对于4级垂体炎或垂体功能减退，应停止本品治疗，当垂体功能减退或垂体炎的症状改善及垂体功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的垂体炎或垂体功能减退，须永久停用本品。应继续监测垂体功能，确保恰当的激素替代治疗(参见[用法用量])。 高血糖症或糖尿病 在接受本品治疗的患者中有高血糖症、2型糖尿病或爆发性1型糖尿病的报告(参见[不良反应])。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的1型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级1型糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗(参见[用法用量])。 免疫相关性皮肤不良反应 接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告(参见[不良反应])。应监测患者的皮肤不良反应，并应排除其他病因。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。 免疫相关性胰腺炎 接受本品治疗的患者中有免疫相关性淀粉酶、脂肪酶升高或免疫相关性胰腺炎的报告，包括致死病例(参见[不良反应])。应对脂肪酶和淀粉酶(治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时)及胰腺炎相关的临床体征和症状进行定期监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。 免疫相关性血小板减少症 接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少的报告(参见[不良反应])。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，并排除其他造成血小板减少的病因。发生3级血小板减少时应暂停本品治疗，给予对症支持治疗，直至恢复至≤1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗(参见[用法用量])。免疫相关性心肌炎 接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告，包括致死病例(参见[不良反应])。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至≤1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎的患者应永久停药，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等(参见[用法用量])。 其他免疫相关性不良反应 其他接受本品治疗的患者较小可能发生的免疫相关不良反应(参见[不良反应])。对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应(除外内分泌疾病)和任何4级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗。根据临床指征，给予皮质类固醇治疗(参见[用法用量])。 如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。 输液反应 在接受本品治疗的患者中有输液反应的报告(参见[不良反应])。用药后需密切观察临床症状和体征，包括寒战、发热、胸闷、瘙痒、皮疹、低血压和低氧血症等。对于发生1级输液反应的患者，在密切监测下可继续接受本品治疗。发生2级输液反应者，可降低滴速或暂停给药，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。发生3级及以上输液反应时须立即停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗(参见[用法用量])。 对驾驶和操作机器能力的影响 本品可能出现疲劳、乏力等不良反应(参见[不良反应])，因此建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究，因此本品不得与其他医药产品混合，也不应与其他医药产品经相通的静脉通道合并输注。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期 尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性。已知IgG可通过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会从母体扩散至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少6个月内停止哺乳。 避孕 育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后至少6个月内采取有效避孕措施。 生育力 尚未进行本品对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。 【儿童用药】 本品用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。 【老年用药】 本品目前临床试验中≥65岁老年患者共793例，占所有用药患者数的37.0%，老年患者与非老年患者所有级别的药物相关不良事件发生率分别为80.2%和78.3%、3级及以上的药物相关不良事件发生率分别为38.7%和31.5%、导致暂停给药的药物相关不良事件发生率分别为34.3%和28.5%、导致永久停药的药物相关不良事件分别为9.3%和5.4%，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 【药物相互作用】 本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见[注意事项])。 【药物过量】 临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。 【临床药理】 作用机制 参见[药理毒理]相关内容。 药效学 一项在29例中国晚期实体瘤患者中进行的本品Ⅰ期研究中，对不同剂量(0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg)斯鲁利单抗注射液单次和多次给药对外周循环T细胞的PD-1受体占位和体外白细胞介素-2(IL-2)释放能力进行了研究。PD-1受体占位结果显示，首次给药后24小时，在所有剂量组中，外周循环T细胞上的PD-1受体几乎被完全占据，受体占有率平均值范围为98.13%至100.1%，所有剂量组的IL-2刺激比均下降至1左右(刺激比范围为0.9400至1.167)，表明外周循环中斯鲁利单抗已达到受体结合接近饱和及功能性阻断。直至研究结束，PD-1受体占有率均保持在较高的水平，IL-2刺激率均稳定在1左右，即2周给药1次的频率下，0.3mg/kg至10mg/kg剂量范围内可稳定维持受体占位的接近饱和状态和持续的功能性阻断。 药代动力学 斯鲁利单抗注射液的药代动力学数据来自纳入了11项临床研究共2110例肿瘤患者的群体药代动力学分析结果。以下是基于群体药代动力学模型估算的斯鲁利单抗在体重为62.0kg，白蛋白为41.4g/L，肿瘤负荷为73.0mm，碱性磷酸酶为94U/L的男性典型受试者中的药代动力学参数。 吸收 斯鲁利单抗注射液采用静脉输注方式给药，因此吸收迅速且完全。 分布 基于群体药代动力学分析，斯鲁利单抗在肿瘤患者中的中央室分布容积(Vc)范围为3.19～3.48L，个体间变异为16.3%；外周室分布容积(Vp)范围为2.98L，个体间变异为45.9%。 消除 基于群体药代动力学分析，斯鲁利单抗在肿瘤患者中的基线清除率(CL0)范围为0.171～0.211L/天，个体间变异为24.0%。清除率随给药时间的延长逐渐降低，清除率最低值为基线清除率的0.912倍，达到清除率变化最大值一半的时间为221天。根据模型估算的斯鲁利单抗首次给药后和稳态时的半衰期中位数分别约为19.0天和24.4天。 特殊人群药代动力学 儿童和青少年 本品尚无儿童和青少年人群的临床研究数据。 肾功能不全患者 本品尚无独立的肾功能不全患者的临床试验数据。基于群体药代动力学分析，肌酐清除率对斯鲁利单抗药代动力学参数无统计学意义的影响。与肾功能正常受试者相比，肾功能轻度不全受试者和中度不全受试者没有重要的临床意义差异；重度不全受试者有1例，无法准确评估。 肝功能不全患者 本品尚无独立的肝功能不全患者的临床试验数据。基于群体药代动力学分析，AST、ALT、TBIL对斯鲁利单抗药代动力学参数无统计学意义的影响。与肝功能正常受试者相比，肝功能轻度不全受试者没有重要的临床意义差异，肝功能中度不全受试者因样本量较小无法准确评估；尚未在重度肝功能不全患者中进行研究。 遗传药理学 暂未进行遗传药理学研究。   【临床试验】 非小细胞肺癌 局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 HLX10-004-NSCLC303是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，旨在评估斯鲁利单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的疗效和安全性。该研究的主要入选标准是局部晚期或转移性鳞状NSCLC，并且既往未对其进行全身系统性治疗，ECOG评分≤1分，且独立影像评估委员会(IRRC)根据RECIST 1.1评估至少有一个可测量病灶。1年内需要全身治疗的自身免疫性疾病患者；或既往曾接受过其他针对免疫检查点的抗体/药物(如PD-1、PD-L1、CTLA-4等)或之前3个月曾接受过根治性放射治疗的患者都不符合研究资格。 按照肿瘤PD-L1表达(TPS＜1%，1%≤TPS＜50%，TPS≥50%)、NSCLC分期(ⅢB，ⅢC或Ⅳ期)以及亚洲人群(是vs.否)对随机分组进行分层。患者按照2:1随机分配至斯鲁利单抗(4.5mg/kg)联合化疗(卡铂+白蛋白紫杉醇)组和安慰剂联合化疗(卡铂+白蛋白紫杉醇)组。所有研究药物均通过静脉输注给药。 用斯鲁利单抗或安慰剂持续治疗至由IRRC根据RECIST 1.1定义的疾病进展、发生不可接受的毒性或最长约24个月。如果出现RECIST 1.1定义的疾病进展之后，根据研究者的判断，患者临床稳定并可以获得临床获益，则允许继续斯鲁利单抗治疗，直至确认疾病进展。安慰剂组患者在疾病进展后可给予斯鲁利单抗单药治疗。 每6周进行一次肿瘤状态评估，持续至第48周，此后每12周进行一次评估。主要的有效性终点是无进展生存期(PFS，IRRC根据RECIST 1.1进行评估)，次要的有效性终点是总生存期、客观缓解率和缓解持续时间。 全球研究中，共随机入组537例患者。其中，358例患者随机分配到斯鲁利单抗组，179例患者随机分配到安慰剂组。研究人群特征为：中位年龄63.0岁(范围：35-86岁)；90.9%为男性；66.9%为亚洲人(均来自中国)；82.9%患者的ECOG体力状态为1(82.9%)。71.7%患者的肿瘤分期为Ⅳ期，37.8%患者的肿瘤PD-L1表达TPS＜1%。 HLX10-004-NSCLC303全球人群中，与随机分配到安慰剂联合卡铂和白蛋白紫杉醇的患者相比，随机分配到斯鲁利单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的患者的PFS和ORR均有显著改善(见表3和图1、图2)。截止到2021年3月30日，总生存期的信息量约为40%(120例死亡事件)，结果仍不成熟。 表3 HLX10-004-NSCLC303研究全球人群有效性结果(意向治疗人群)截止日期2021-3-30独立影像评估IRRC(RECIST 1.1)斯鲁利单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇N=358安慰剂+卡铂+白蛋白紫杉醇N=179PFS事件数(%)146(40.8%)93(52.0%)中位值(月)(95%CI)8.28(6.90,10.38)5.72(5.22,6.83)风险比*(95%CI)0.55(0.42,0.73)值＜0.001OS事件数(%)76(21.2%)44(24.6%)中位值(月)(95%CI)-(17.35,-)-(13.11,-)风险比*(95%CI)0.75(0.52,1.10)值0.138总体缓解率总体缓解率230(64.2%)80(44.7%)(95%CI)(59.0%,69.2%)(37.3%,52.3%)缓解持续时间中位缓解持续时间，月(范围)9.43(0.0,17.8)5.36(0.0,12.6)缓解持续时间≥6个月的百分比62.1%34.0% *基于分层的Cox比例风险模型 图1 HLX10-004-NSCLC303研究全球人群无进展生存期Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群) 图2 HLX10-004-NSCLC303研究全球人群总生存期Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群) 局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌 HLX10-002-NSCLC301研究包括2个阶段，第一阶段为单臂的安全性导入研究，旨在评价斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗(卡铂+培美曲塞)一线治疗晚期非鳞状NSCLC的安全性、耐受性以及初步疗效；第二阶段为三臂、随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床研究，旨在比较斯鲁利单抗联合化疗(卡铂+培美曲塞)、斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗与化疗(卡铂+培美曲塞)和安慰剂联合化疗(卡铂+培美曲塞)一线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。入组的受试者为经组织学或细胞学确诊的不能手术或放疗的ⅢB期、ⅢC期或Ⅳ期的非鳞状NSCLC患者，无EGFR敏感性突变或ALK、ROS1基因重排，并且既往未接受过针对ⅢB期、ⅢC期或Ⅳ期的系统性抗肿瘤治疗，IRRC根据RECIST 1.1评估至少具有一个可测量病灶，ECOG评分0-1分。本研究排除了存在已知活动性或可疑自身免疫病、存在活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎、既往接受过其他针对免疫检查点药物/抗体(如PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体等)治疗的患者。 第二阶段按照PD-L1表达水平(阴性[CPS＜1]vs.阳性[CPS≥1]vs.不确定)、吸烟史(是vs.否)、脑转移(是vs.否)进行随机分层。受试者按照1:1:1随机分配至斯鲁利单抗(4.5mg/kg)联合化疗(卡铂+培美曲塞)组、斯鲁利单抗(4.5mg/kg)联合贝伐珠单抗与化疗(卡铂+培美曲塞)组或安慰剂联合化疗(卡铂+培美曲塞)组。 每3周为1个治疗周期。研究药物的治疗将持续直至失去临床受益、死亡、毒性不能耐受、撤回知情同意或方案规定的其他原因(以先发生者为准)。在筛选时进行肿瘤影像学评估(作为基线)，治疗期间若受试者未发生疾病进展，则48周之内每6周进行一次肿瘤影像学评估，随后每12周进行一次；若受试者发生疾病进展，由研究者进行揭盲，并决定是否继续治疗，斯鲁利单抗联合化疗或斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗和化疗组的受试者可继续原方案治疗，安慰剂联合化疗组的受试者可使用斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗进行治疗。疾病进展后继续治疗的受试者每6周进行一次肿瘤影像学评估。 HLX10-002-NSCLC301研究第二阶段共入组636例受试者，其中214例受试者随机分配到斯鲁利单抗联合化疗组，210例随机分配到安慰剂联合化疗组，212例随机分配到斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗与化疗组。研究人群基线特征为：中位年龄61.0岁(范围：27-75岁)；73.1%为男性；73.0%受试者的ECOG评分为1分；78.0%受试者PD-L1表达阳性；66.8%受试者有吸烟史；18.7%受试者有脑转移史。安慰剂联合化疗组有72例(34.3%)受试者确认疾病进展后继续接受斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗治疗。 第二阶段主要有效性终点为IRRC根据RECIST 1.1评估的PFS。关键次要有效性终点为OS，其他次要有效性终点包括：研究者根据RECIST 1.1标准评估的PFS；IRRC和研究者分别根据RECIST 1.1标准评估的ORR；IRRC和研究者分别根据RECIST 1.1标准评估的DOR。 截至主要终点最终分析(数据截止日期为2023年6月15日)时，在意向治疗人群中，与安慰剂联合化疗(卡铂+培美曲塞)相比，斯鲁利单抗联合化疗(卡铂+培美曲塞)的PFS和OS均有显著获益。本研究的有效性结果见表4和图3。 表4 HLX10-002-NSCLC301研究有效性结果(意向治疗人群) *基于分层的Cox比例风险模型 #采用秩保持结构失效模型法(RPSFTM)对安慰剂联合化疗组进展后接受斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗治疗受试者的OS进行校正，校正后安慰剂+卡铂+培美曲塞组的总生存期中位值(月)(95%CI)为18.9(14.59,24.48)，斯鲁利单抗+卡铂+培美曲塞组对比安慰剂+卡 +培美曲塞组的风险比(95%CI)为0.68(0.511,0.913)，值为0.0097。 图3 HLX10-002-NSCLC301研究无进展生存期Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群) 广泛期小细胞肺癌 HLX10-005-SCLC301研究为评估斯鲁利单抗或安慰剂联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究。该研究的主要入选标准是组织学或细胞学确诊为ES-SCLC，并且既往未对其进行全身系统性治疗，ECOG评分≤1分，且独立影像评估委员会(IRRC)根据RECIST 1.1评估至少有一个可测量病灶。本研究排除了需要全身治疗的自身免疫性疾病患者，或既往曾接受过其他针对免疫检查点的抗体/药物(如PD-1、PD-L1、CTLA-4等)或之前3个月曾接受过根治性放射治疗的患者。 按照肿瘤PD-L1表达水平(阴性：TPS＜1%，阳性：TPS≥1%或不可评价/不可用)、脑转移(是vs.否)、年龄(≥65岁vs.＜65岁)对随机分组进行分层。患者按照2:1随机分配至斯鲁利单抗(4.5mg/kg)联合化疗(卡铂+依托泊苷)组或安慰剂联合化疗(卡铂+依托泊苷)组。所有研究药物均通过静脉输注给药。 用斯鲁利单抗或安慰剂持续治疗至出现疾病进展、死亡、毒性不能耐受、撤回同意或方案规定的其他原因(以先发生者为准)。每6周进行一次肿瘤状态评估，持续至第48周，此后每12周进行一次评估。如果出现RECIST 1.1定义的疾病进展之后，则停止初始治疗。若受试者出现疾病进展(第一次PD)且临床稳定，则随后接受二线化疗(二线化疗的选择可参见NCCN指南或ESMO指南)，研究者酌情决定除二线化疗外，继续按照方案分配的治疗给予盲态斯鲁利单抗或安慰剂，直至出现第二次疾病进展、毒性不能耐受、死亡、撤回同意或失访。因不良事件、撤回同意或因疾病进展以外的任何原因永久终止初始治疗的受试者，不符合PD后治疗资格。 HLX10-005-SCLC301全球研究共随机入组585例患者。其中，389例患者随机分配到斯鲁利单抗组，196例患者随机分配到安慰剂组。研究人群特征为：中位年龄62.0岁(范围：28-83岁)；82.2%为男性；68.5%为亚洲人。入组时有80.9%的患者的肿瘤分期为Ⅳ期，基线时有80.2%的患者的肿瘤PD-L1表达TPS＜1%。 主要的有效性终点是OS，次要的有效性终点是IRRC和研究者根据RECIST 1.1评估的PFS、研究者根据iRECIST评估的PFS、研究者根据RECIST 1.1评估的PFS2、IRRC和研究者根据RECIST 1.1评估的ORR、IRRC和研究者根据RECIST 1.1评估的DOR。 期中分析数据截止日期为2021年10月22日，HLX10-005-SCLC301全球人群中，与随机分配到安慰剂联合卡铂和依托泊苷的患者相比，随机分配到斯鲁利单抗联合卡铂和依托泊苷的患者的OS和PFS均有显著改善(见表5、图4和图5)。 表5 HLX10-005-SCLC301研究全球人群有效性结果(意向治疗人群) *基于分层的Cox比例风险模型 图4 HLX10-005-SCLC301研究全球人群总生存期Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群) 图5 HLX10-005-SCLC301研究全球人群无进展生存期Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群) 局部晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌 HLX10-007-EC301研究为一项随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床研究，比较斯鲁利单抗联合化疗(顺铂+5-FU)与安慰剂联合化疗(顺铂+5-FU)一线治疗局部晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌患者的疗效和安全性。入组的患者为经组织学确诊的不可手术切除或通过放化疗治愈的局部晚期/复发或远处转移的食管鳞状细胞癌(包括胃食管结合部)且肿瘤标本采用免疫组化法检测CPS≥1的PD-L1阳性，并且既往未接受过针对本次复发或转移肿瘤的系统性抗肿瘤治疗，IRRC根据RECIST 1.1评估至少具有一个可测量病灶，ECOG评分0-1分。本研究排除了有活动性的自身免疫性疾病、有免疫缺陷史、中枢神经系统转移、既往接受过PD-1/PD-L1抗体治疗等患者。 按照PD-L1表达水平(1≤CPS＜10vs.CPS≥10)、年龄(≥65岁vs.＜65岁)、肿瘤状态(局部晚期vs.远处转移)对随机分组进行分层。患者按照2:1随机分配至斯鲁利单抗(3.0mg/kg)联合化疗(顺铂+5-FU)组或安慰剂联合化疗(顺铂+5-FU)组。 用斯鲁利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗持续治疗，直至失去临床受益、死亡、毒性不能耐受、撤回知情同意或方案规定的其他原因(以先发生者为准)。在筛选时进行肿瘤评估(作为基线)，前48周每6周进行一次肿瘤评估，随后每12周进行一次，出现疾病进展但经研究者评价确定仍可获益的受试者可继续接受原治疗方案治疗。后续影像学检查确认为证实的疾病进展(iCPD)(iRECIST标准)，则受试者出组进入随访期。 HLX10-007-EC301研究共入组551例受试者。其中，368例患者随机分配到斯鲁利单抗组，183例患者随机分配到安慰剂组。研究人群基线特征为：中位年龄64岁(范围：34-75岁)；470例(85.3%)为男性；入组时，73.5%的患者ECOG PS评分为1分，其余为0分。受试者肿瘤临床分期以ⅣB期为主，为476例(86.4%)。 主要有效性终点为OS和IRRC根据RECIST 1.1评估的PFS。次要有效性终点包括由IRRC根据iRECIST标准评估的PFS；由研究者分别根据RECIST 1.1、iRECIST标准评估评估的PFS；由IRRC和研究者分别根据RECIST 1.1、iRECIST标准评估的ORR；由IRRC和研究者分别根据RECIST 1.1、iRECIST标准评估的DOR。 期中分析数据截止日期为2022年4月15日，在意向治疗人群中，与安慰剂联合顺铂和5-FU的患者相比，斯鲁利单抗联合顺铂和5-FU的患者的OS和PFS结果见表6、图6、图7。 表6 HLX10-007-EC301研究有效性结果(意向治疗人群)终点指标斯利鲁单抗+顺铂+氟尿嘧啶(N=368)安慰剂+顺铂+氟尿嘧啶(N=183)总生存期(OS)事件数(%)163(44.3%)104(56.8%)中位值(月)(95%CI)15.3(13.96，18.63)11.8(9.69，14.03)风险比*(95%CI)0.68(0.529，0.871)值0.0020无进展生存期(PFS，IRRC根据RECIST 1.1评估)事件数(%)219(59.5%)129(70.5%)中位值(月)(95%CI)5.8(5.68，6.93)5.3(4.30，5.55)风险比*(95%CI)0.60(0.476，0.747)值＜0.0001客观缓解率(ORR，IRRC根据RECIST 1.1评估)ORR，n(%)242(65.8%)92(50.3%)(95%CI)(60.7%，70.6%)(42.8%，57.7%)缓解持续时间(DOR，IRRC根据RECIST 1.1评估)中位值(月)(95%CI)5.8(5.32，7.29)4.2(3.88，5.09)风险比*(95%CI)0.54(0.401，0.740)值＜0.0001 *基于分层的Cox比例风险模型 图6 HLX10-007-EC301研究总生存期Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群) 图7 HLX10-007-EC301研究无进展生存期Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群) 【药理毒理】 药理作用 T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。斯鲁利单抗是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体(IgG4)，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。 毒理研究 遗传毒性：尚未开展斯鲁利单抗遗传毒性研究。 生殖毒性：尚未开展斯鲁利单抗生育力试验。食蟹猴13周和31周重复给药毒性试验中，斯鲁利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但研究中雄性动物尚未性成熟。 通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予斯鲁利单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于斯鲁利单抗的作用机制，胎仔暴露于斯鲁利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。 致癌性：尚未开展斯鲁利单抗致癌性研究。 其他毒性：文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。 【贮藏】 2-8℃避光保存和运输。请勿冷冻。 【包装】 中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射制剂用氯化丁基橡胶塞，抗生素瓶用铝塑组合盖。每瓶10mL，1瓶/盒。 【有效期】 36个月 【执行标准】 药品注册标准：YBS00802024 【批准文号】 国药准字S20220013 【上市许可持有人】 名称：上海复宏汉霖生物制药有限公司 注册地址：上海市徐汇区宜山路1289号1幢（D楼）全幢 邮政编码：200233 联系方式：021-33395800（总机） 传真：021-34611802 网址：www.henlius.com 免费咨询电话：400-086-6800（周一至周日，全天 24小时） 【生产企业】 企业名称：上海复宏汉霖生物制药有限公司 生产地址：上海市徐汇区宜山路1289号1幢（ D楼）全幢 邮政编码：200233 联系方式：021-33395800（总机） 传真：021-34611802 网址：www.henlius.com —END—